альцгеймер кто это такой
История открытия болезни Альцгеймера
Кто такой Алоис Альцгеймер?
Алоис Альцгеймер (14.06.1864г. – 19.12.1915г.) был известным немецким психиатром и неврологом. Жил и работал во Франкфурте. Альцгеймер стал доктором медицины после окончания университета в Вюрцбурге в возрасте 23 лет. Он начал свою карьеру как профессор психологии в Бреслау, затем жил и работал во Франкфурте.
В возрасте 31 года Альцгеймер стал руководителем исследовательского института, в котором проработал всю оставшуюся жизнь. Увековечило его имя изучение сенильной деменции — когнитивных проблем (расстройств памяти, речи, мышления, внимания), возникающих в пожилом возрасте, известной сегодня как «болезнь Альцгеймера».
История открытия болезни Альцгеймера
Как же произошла та встреча, благодаря которой современные ученые из множества лабораторий по всему миру ломают головы, чтобы разгадать загадку болезни, названной именем Алоиса Альцгеймера?.
В ноябре 1901 года служащий железной дороги из города Франкфурта по имени Карл обратился за помощью в психиатрическую лечебницу. Карл не понимал, что происходит с его женой Августой, с которой прожил в счастливом браке 28 лет. Странности начались весной этого года — Августа не давала покоя мужу своими приступами ревности. Она обвиняла его в отношениях с соседкой, хотя, как уверял врача Карл, для этих упреков не было ни малейших оснований. Постепенно ревнивость сменилась общей недоверчивостью и подозрительностью. Начались жалобы на то, что все знакомые злословят за ее спиной, а один из старых друзей, якобы, только и ждет момента, чтобы причинить вред. В тайне от мужа она стала прятать вещи. А вскоре соседи сообщили ему, что Августа уже несколько раз звонила им в дверь и не могла вразумительно объяснить цель своего визита.
В следующие несколько месяцев всё более заметными становились проблемы с памятью. Августа – прежде прекрасная хозяйка – перестала справляться с работой по дому. Муж начал замечать, что она проводит время, бесцельно переходя из комнаты в комнату и оставляя незавершенными дела, за которые принималась. Всё хуже готовила, даже свои «фирменные блюда». Но в остальном это была вполне здоровая, еще не старая женщина – ей шел 52-ой год – без вредных привычек. Решение обратиться к врачу было принято уже спустя несколько месяцев после появления странностей в поведении. Карл убедил жену отправиться в психиатрическую больницу. Сохранилась запись, сделанная врачом после визита Карла и Августы. Там упоминаются ослабление памяти, мания преследования, бессонница и патологическое беспокойство, препятствующее пациентке выполнять физическую и умственную работу.
На следующий день главный врач предложил осмотреть Августу доктору Алоису Альцгеймеру – известному врачу, возглавлявшему в то время исследовательский институт во Франкфурте. Альцгеймер сразу заинтересовался представленным ему случаем. Прежде ему доводилось наблюдать признаки существенного ослабления интеллекта, но происходили они у гораздо более пожилых людей, что позволяло связывать деградацию с ухудшением кровоснабжения у людей преклонного возраста и последующей атрофией мозга. Случай Августы явно выбивался из общей картины. Впрочем, один подобный случай уже встречался в практике доктора Альцгеймера. Тогда посмертное вскрытие показало, что мозг пациента уменьшился в объеме несмотря на отсутствие проблем с сосудами.
Последовали несколько месяцев почти ежедневного общения, в ходе которого Альцгеймер тщательно фиксировал признаки усугубляющейся деградации личности, снижение ее когнитивных способностей. Он даже попросил сфотографировать пациентку, и это фото женщины с отстраненным выражением лица вошло в историю медицины. Лечение Августы носило симптоматический характер – ей прописали успокоительные средства и тёплые ванны. Большую часть времени Августа бесцельно ходила по отделению. Иногда часами могла кричать без видимой причины. Нарастала её враждебность к окружающим – всё чаще её приходилось изолировать из-за проявляемой агрессии в отношении других пациентов. В феврале 1902 года состояние больной ухудшилось настолько, что дальнейшее общение стало невозможным.
Августа прожила еще 4 года и скончалась в апреле 1906-го. Официально причиной смерти стало заражение крови на фоне развивающихся пролежней.
Вскрытие, произведенное Альцгеймером, подтвердило подозрения врача о том, что причиной интеллектуальной деградации Августы было неизвестное науке заболевание, поражающее мозг. Под микроскопом в клетках мозга были обнаружены беловые образования – своеобразные клубочки. Кроме того, Альцгеймер отмечает отложения «величиной с просяное зёрнышко». (Сегодня их называют амилоидными бляшками.)
Своим открытием доктор Альцгеймер поделился с коллегами на психиатрической конференции, однако особого внимания его доклад не вызвал. Это было время, когда наука находилась под мощнейшим влиянием учения Зигмунда Фрейда, и проблемы в ментальной сфере охотнее связывали с психологическими травмами, полученными в детском возрасте, чем с гистопатологией мозга. Впрочем, несмотря на прохладный прием, представленный Альцгеймером случай всё-таки нашел отражение в учебнике по психиатрии, вышедшем в 1910 году. Его автор, Эмиль Крепелин так и назвал его – болезнь Альцгеймера.
Так родился медицинский термин, который – век спустя – всё чаще появляется на страницах не только профессиональных медицинских изданий, но и массовых изданиях и всё чаще характеризуется как чума 21 века.
Болезнь Альцгеймера у пожилых
Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, которое диагностируется в пожилом возрасте. Чаще всего диагностируется после 65 лет. Есть случаи выявления сенильной деменции альцгеймеровского типа в более раннем возрасте. Если говорить о том, что такое болезнь Альцгеймера простыми словами, то это старческое слабоумие. Возникает вследствие аномального накопления определенных белков в клетках мозга и межклеточном пространстве. Оседая в промежутках между нервными клетками, амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки блокируют связь между ними. Замедлить гибель клеток нельзя, даже если при первых проявлениях недуга обратиться к врачу!
Признаки болезни Альцгеймера у женщин и мужчин в целом схожи, но протекает она индивидуально. Ошибка многих в том, что первые сигналы организма они списывают не на проблемы со здоровьем, а на усталость, стрессы, старость. Самое первое проявление расстройства мозговой деятельности – нарушение кратковременной памяти. Терапевты и психиатры рекомендуют пройти тест на болезнь Альцгеймера всем, кто заметил у себя нарушение кратковременной памяти, даже если ваш возраст только перевалил за 45-50 лет. Проигнорировав первые сигналы организма что со здоровьем не все в порядке, вы очень рискуете. Если это первые признаки болезни Альцгеймера, то за ними последует утрата долговременной памяти и трудоспособности, нарушение речи.
Впервые заболевание было описано в 1906 году. Мы узнали о нем благодаря немецкому психиатру Алоису Альцгеймеру. Сложнейшее нейродегенеративное заболевание было названо его именем. Основные симптомы – утрата памяти (сначала кратковременной, затем долговременной), нарушение логического мышления. Со временем речь становится заторможенной, человек перестает ориентироваться в пространстве и теряет способность ухаживать за собой. Болезнь Альцгеймера у пожилых была открыта более 100 лет назад, врачи так не придумали способ лечения. Не выяснены до конца причины, которые к ней приводят. Ученые проводят исследования, работают над созданием эффективных лекарств. Болезнь тем временем распространяется.
Отличие болезни от ряда других нейродегенеративных расстройств в том, что она развивается с небольшой скоростью. Списывая проблемы на усталость, стрессы, возраст, человек осознает сложность проблемы только тогда, когда болезнь переходит в активную стадию. Со временем люди с болезнью Альцгеймера становятся беспомощными. Им требуется постоянный посторонний уход. На последней стадии человек перестает осознавать себя и окружающий мир. Он не может питаться самостоятельно. Всю пищу приходится измельчать в блендере. Врачи рекомендуют родственникам больным с последними стадиями неизлечимого недомогания определить их в пансионат для престарелых и пожилых людей. Уточните, есть ли у персонала опыт ухода за стариками с Болезнью Альцгеймера.
Из всех существующих сегодня неизлечимых заболеваний, распространяющихся с большой скоростью, болезнь Альцгеймера обошла СПИД. Средняя выживаемость после того, как был поставлен диагноз, около 7 лет. Редко кто живет еще 10-12 лет. Всплеск роста численности заболевания пришелся на 2000 год. С тех пор количество диагнозов, которые врачи устанавливают ежегодно, только растет. Исследователи объясняют это увеличением продолжительности жизни и тем, что население планеты быстро стареет.
Болезнь Альцгеймера: причины возникновения, симптомы, профилактика и терапия
К одним из самых распространенных форм деменции относится болезнь Альцгеймера. Приобретенное нейродегенеративное заболевание характеризуется медленной гибелью нервных клеток и проявляется как устойчивое расстройство интеллекта. Человек становится неспособным усваивать новые знания и навыки, а также постепенно теряет ранее усвоенные. Помимо нарушений памяти возникают проблемы с речью, ориентацией в пространстве. Больной теряет способность ухаживать за собой, гаснут функции организма.
При диагностике большое значение имеет анализ поведения, когнитивные реакции, результаты МРТ. Несмотря на то, что лекарство от болезни Альцгеймера до сих пор не найдено, существуют способы предупредить ее возникновение или снизить выраженность симптомов.
Причины заболевания
Полного понимания причины Альцгеймера и хода протекания болезни врачи пока не достигли. По всей видимости, все дело в накоплении в тканях мозга своеобразных белковых отложений, которые регистрируются посредством компьютерной, магнитно-резонансной и других видов томографий.
Основной фактор риска — пожилой возраст. Если в возрасте до 70 лет болезнь Альцгеймера регистрируется в трех случаях на 1000 человек, то у 80-летних это уже до 20 случаев, а у 90-летних — 70 случаев на 1000 человек. У людей моложе 60 лет заболевание встречается крайне редко. Женщины преклонного возраста болеют чаще мужчин.
Большое значение врачи придают генетической предрасположенности. Дефективный ген, ведущий к появлению форм белков с нейротоксичными свойствами, обнаружен у 50 % пациентов.
Толчком к началу заболевания, по мнению медиков, могут послужить и другие причины:
У пациентов с диагностированным Альцгеймером после вскрытия обнаруживают так называемые сенильные бляшки — внеклеточные очаги повреждения головного мозга сферической формы, которые и оказывают негативные последствия на нервную систему и мозговые функции.
Симптомы болезни Альцгеймера
Ни пациенты, ни их близкие не могут сказать точно, когда начались изменения. Человек становится забывчивым, не может вспомнить отдельные слова. Часто меняется настроение, возникает плаксивость, обидчивость. Возможны нарушения сна. Плохой ночной сон сменяется дневной сонливостью.
Первые симптомы Альцгеймера со временем дополняются другими проявлениями:
К приобретенному слабоумию добавляются дисфункции зрения. На завершающих стадиях больной человек не узнает близких, не может самостоятельно питаться, одеваться, ухаживать за собой.
Классификация заболевания
На протяжении всей болезни наблюдается картина прогрессирующих нарушений. В соответствии с симптоматикой выделяют четыре стадии Альцгеймера: предеменцию, раннюю, умеренную и тяжелую. Медленная деградация происходит на протяжении в среднем 7 лет, заканчиваясь смертью пациента.
Начальная стадия (предеменция)
Первые проявления болезни Альцгеймера, такие, как расстройство памяти, отсутствие сосредоточенности родные ошибочно воспринимают как проявления старения. Проблемы с исполнением повседневных функций пока малозаметны. Характерно, что уже в это время человек становится апатичным, что сохраняется на протяжении всего заболевания.
Ранняя стадия
Память продолжает снижаться. У больного сохраняется ясное сознание и высокая чувствительность, но теряется способность нормально воспринимать информацию. Например, человек не узнает или частично узнает знакомые лица. Или не может определить, какие предметы в его окружении имеют одинаковый цвет. Проявляется неловкость в выполнении ежедневных задач, нарушается мелкая моторика. При некоторых манипуляциях больному требуется помощь, хотя многое он еще вполне может выполнять сам.
Умеренная стадия
Состояние ухудшается, о чем говорят явные нарушения речи. Чтобы заменить забытое слово человек часто подбирает неверные слова. Последовательные движения даются сложно. На выполнение большинства повседневных задач требуются значительные усилия. Появляются психиатрические отклонения, например, идея бродяжничества. Раздражительность может резко возникать и гаснуть. Часто проявляются симптомы бреда. Человек становится плаксивым. Бывает, что сопротивляется помощи. Родные, чтобы сгладить нарастание общего стресса, нередко перемещают больного человека под присмотр в стационар.
Тяжелая стадия
На этом этапе больной не может жить без посторонней помощи. Он способен произносить отдельные слова и фразы, понимает чужую речь и может проявлять эмоции. Состояние характеризуется как апатичное, истощенное. В конце даже малые действия невозможны без чужого участия.
По форме болезнь Альцгеймера делится на пресенильную и сенильную. Первой называют заболевание, обнаруженное раньше 65 лет. Сенильная форма относится к пациентам старше этого возраста. Пресенильная деменция характеризуется быстрым прогрессированием, семейным анамнезом, скорым нарушением функций речи. Темп прогресса зависит от уровня жизни, вида деятельности, наследственности, наличия хронических заболеваний.
Сенильная деменция на первых порах развивается медленно. Первые стадии длятся 2-4 года. Характерны временные улучшения состояния. Пожилой пациент прекрасно помнит прошлое, но не воспринимает новых знаний. С прогрессированием возникают лжевоспоминания, а люди из нынешнего окружения ассоциируются с людьми из молодости. Полного распада речи не возникает. Напротив, больной человек до конца может разговаривать живо, сохранять богатый словарный запас.
Профилактические мероприятия
Превентивные, то есть профилактические меры, способны замедлить развитие болезни, но могут ли ее предотвратить, ученые не имеют единого мнения.
В качестве профилактики болезни Альцгеймера людям старшего возраста рекомендуется:
Очень полезны умеренные занятия физкультурой, особенно на свежем воздухе. Кровь в это время насыщается кислородом, мозговые структуры начинают лучше функционировать, что снижает риск сосудистых нарушений.
При обнаружении сердечно-сосудистых и легочных заболеваний важно вовремя их лечить. Нормальная работа органов предупреждает развитие деменции альцгеймеровского типа.
Лечение и уход за больным
Терапия болезни Альцгеймера включает комплекс мер, среди которых медикаментозное лечение, психосоциальная коррекция, уход за пациентом.
Лекарственных средств, способных вылечить заболевание, не существует. Для лечения когнитивных нарушений врачи назначают химические препараты из группы ингибиторов, способных задержать течение физиологических процессов в организме, а также антагонисты NMDA-рецепторов, призванные уменьшать проявления негативных симптомов.
Поведенческая коррекция предполагает применение арт-терапии, музыкальной терапии, общение с животными и стимуляцию любых видов активности у больного. Цель — повышение качества жизни пациента.
Уход на первых порах не требуется. Речь идет только о помощи в выполнении некоторых функций, возможных подсказках. С этим с успехом справляются родственники. Но на последних стадиях болезни Альцгеймера пациенту требуется полный уход. Если у родных нет возможности постоянно находиться при больном, для этих целей нанимают сиделку. Многие выбирают помощь специализированных заведений.
Хорошим примером служит частный пансионат «Идиллия» в Екатеринбурге. Стоимость пребывания сопоставима с размером пенсии многих пациентов. В заведении работают врачи и медперсонал, хорошо знакомые со спецификой заболеваний, подобных болезни Альцгеймера. За пожилыми людьми осуществляют круглосуточный уход. Проводятся восстановительные и культурные мероприятия.
Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен
Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Возможно, всякий мир чем-то сродни слепцу, попавшему в гигантскую паутину. Чем дальше мир двигается, тем больше запутывается в эластичных, клейких ниточках пространства-времени. Эти ниточки влияют на происходящие события, иногда они растягиваются, иногда рвутся или переплетаются, создавая новые формы и образы. А может, мы всё переусложняем. Известный философ Дидактилос выразил альтернативную гипотезу следующей ёмкой фразой: «Да какого чёрта, события просто случаются!»
Болезнь Альцгеймера, загадочная и опасная. Мы не знаем ее причин и лишь предлагаем гипотезы. Переусложняем ли мы всё или слишком упрощаем для удобства работы? Почему бета-амилоидная гипотеза должна уйти, узнаем в этом обзоре.
Обратите внимание!
Эта работа опубликована в номинации «лучшая обзорная статья» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Перед тем, как человек умрет, вся жизнь
действительно проносится у него перед глазами.
Собственно, этот процесс и называется жизнью.
Терри Пратчетт. Последний континент
(Introitus)
Этот рассказ — о памяти. И кое-что можно сразу припомнить.
«»Но могут ли существовать черепаха в десять тысяч миль длиной и слоны высотой более чем в две тысячи миль?» — удивляются люди. Это их удивление еще раз доказывает, что человеческий мозг плохо приспособлен для мыслительных процессов — скорее всего, изначально он был предназначен для охлаждения проходящей через него крови. Первым делом человеческий мозг изумляют размеры. Тогда как в размерах нет ничего удивительного. Куда больше поражают сами черепахи, да и слоны — крайне замечательные звери. А тот факт, что где-то во вселенной живет очень большая черепаха, куда менее примечателен, чем факт существования самой обычной черепашки» [1].
А наш разговор, конечно, пойдет о мозге, уютно покоящемся в черепной коробке. В этой озаренной электрическими импульсами комнате хранятся «жизнеизмерители». Клетка за клеткой, они сплетаются в запутанные сети, формируют строгие колонки и рисуют сложнейшие карты. Эти клетки — нейроны, — по сути, повторяют жизненный путь всего человека: они рождаются, несколько раз делятся еще во время эмбрионального развития (хотя из любого правила есть исключения), а дальше «остаются в нас до исполненья [мечты] или до смерти — это всё равно», жертвуя возможностью давать потомков ради создания прочной и надежной сети связей. И пускай наш мозг надежно защищен стеной гематоэнцефалического барьера, укрыт прочными костями черепа и избалован относительно бережным отношением к себе «организма-носителя», чего зачастую не хватает другим органам, нейроны неизбежно накапливают повреждения (в частности, в структуре митохондрий) и погибают достойной смертью на своем посту.
Старение человека всегда сопровождается медленной гибелью нейронов. Но зачастую они могут гибнуть и быстрее — целыми звездными скоплениями уходя в черную пустыню, под покров бескрайней ночи, оставляя разрывы и мертвые участки в некогда отлично работавшей нейронной сети. Подобный процесс ведет к тяжелым повреждениям памяти и нарушениям поведения. Такие ситуации называют нейродегенеративными заболеваниями — от словосочетания «дегенерация нейронов». И если речь в статье заходит о гибели нейронов, почти наверняка хотя бы раз в ней упомянут болезнь Альцгеймера.
(Kyrie)
Болезнь Альцгеймера (БА) — тяжелое нейродегенеративное заболевание, проявляющееся в позднем возрасте. Подобной фразой начинается большинство статей об этой болезни. Впервые описана она была в 1907 году немецким врачом Алоисом Альцгеймером [2] (а в 1995-м даже была заботливо опубликована статья с переводом оригинального сообщения на английский язык [3]). При этом первопричина заболевания до сих пор не ясна. По сути, подходы к терапии болезни основывались на обнаруженных молекулярных патологиях. Сначала оказалось, что при БА нарушена работа холинергической системы мозга. Была выдвинута холинергическая гипотеза развития БА, но методы лечения, основанные на компенсации недостатка ацетилхолина, победить болезнь не позволили. Потом внимание обратили на токсические свойства белка бета-амилоида (Aβ), скопления которого у больных обнаружил еще Альцгеймер. Была выдвинута амилоидная гипотеза (рис. 1) [4], наиболее известная и распространенная по сей день. И что любопытно, методы терапии — в том числе основанные на очистке мозга от амилоида — значимых результатов тоже не дали, однако в этот раз мировое сообщество решило не отказываться от гипотезы, а идти по пути ее усложнения. Сначала «главным врагом» были объявлены не крупные бета-амилоидные фибриллы и бляшки, а небольшие растворимые олигомерные его скопления [5], а сейчас вообще обсуждается уже не токсическая, а скорее сигнальная роль амилоида в патогенезе [6].
Рисунок 1. Общая схема развития заболевания согласно бета-амилоидной гипотезе. Белок — предшественник амилоида (АПП) разрезается по «амилоидогенному» пути с образованием молекул Aβ длиной 42 аминокислоты. Этот процесс может усиливаться при наличии мутаций, связанных с этим разрезанием или увеличением числа молекул АПП. Скопления амилоида в виде бляшек либо растворимых некрупных скоплений приводят к состоянию окислительного стресса, образованию фибрилл тау-белка и гибели нейронов. Обратите внимание на знаки вопроса. Рисунок из [33].
(Tract)
«Очень важно знать, откуда мы пришли, потому что если не знаешь, откуда ты, то не знаешь, где ты, а если не знаешь, где ты, то не знаешь и куда идёшь. А если ты не знаешь, куда идёшь, то, скорее всего, идёшь не туда» [7]. Поэтому давайте поподробнее рассмотрим все молекулярные симптомы, связанные с болезнью Альцгеймера, — с тем чтобы постараться определить возможную отправную точку в патогенезе болезни. Симптомы эти весьма разнообразны: помимо упомянутых скоплений Aβ и нарушений в работе холинергической системы, чаще всего упоминаются внутриклеточные фибриллы тау-белка и состояние окислительного стресса, в котором находятся нейроны при БА; реже, хотя и несправедливо, заходит речь о нарушениях в метаболизме ионов металлов (железа, цинка и меди), повреждении структуры митохондрий, накоплении липофусцина в клеточных везикулах и патологическом возвращении отдельных нейронов в клеточный цикл.
(Sequence)
Всё где-то начинается, хотя большинство ученых-физиков с этим не согласны. Вопрос о начале всегда бередил людские умы. «Вот, к примеру, — задаемся вопросом мы, — как водитель трактора, расчищающего снег, попадает на работу?» Или: «Откуда составители всевозможных словарей знают, что данное слово пишется именно так, а не иначе?» Нас преследует непреодолимое желание найти точку в переплетающихся, крайне запутанных нитях пространства-времени, в которую можно ткнуть метафорическим пальцем и воскликнуть: ага, именно здесь-то всё и началось [8]! Восклицание авторов бета-амилоидной гипотезы 1992 года было услышано, и следующие 20 лет ученые со всего мира тщательно изучали свойства Aβ. В ходе исследований обнаружилось, например, что примерно у 5% больных заболевание вызвано мутацией в одном из нескольких генов (APP, PS1 и PS2), тесно связанных с продукцией амилоида (это, кстати, не слишком характерно для исследований заболеваний человека: чаще вначале описывают моногенную форму болезни, которая и указывает на главный патологический фактор у всех больных). Весомое подтверждение гипотезы. Вдобавок, введение амилоида Aβ мышам и вправду вызывало у них когнитивные нарушения и проблемы со здоровьем, похожие на человеческую болезнь Альцгеймера. Более того, чрезмерная (овер-) экспрессия белка — предшественника амилоида (АПП) и у мышей, и даже у плодовых мушек дрозофил приводила к нейродегенерации (по понятным причинам — чем больше АПП, тем чаще он будет разрезаться с образованием бета-амилоида).
В норме трансмембранный белок АПП разрезается α-секретазой (обычно — ADAM10, цинк-содержащей металлопротеазой из семейства ADAM) с образованием растворимого фрагмента — sAPPα, обладающего нейротрофическими и нейропротекторными свойствами. С α-секретазой за субстрат (АПП) конкурирует β-секретаза (BACE1), образующая другую растворимую форму — sAPPβ, а совместно с γ-секретазным комплексом — и бета-амилоид (Aβ) [9]. К тому же недавно была описана еще одна протеаза — меприн-β, которая также разрезает АПП с образованием различных форм бета-амилоида [10]. Таким образом, образование Aβ — это процесс, протекающий в той или иной степени даже в норме (хотя в обычных условиях α-секретаза работает значительно эффективнее). А при изменении условий (например, при снижении pH внутри нейрона и появлении там больших концентраций свободных ионов цинка) равновесие резко сдвигается в сторону усиления активности β-секретазы и увеличения продукции Aβ [11].
Рисунок 2. Общая схема процессинга молекулы АПП. При разрезании этого белка α-секретазой образуется нейропротекторный секреторный компонент α, sAPPα (считается, что это происходит на поверхности клетки). В результате работы β-секретазы образуется секреторный компонент β, sAPPβ (регулирующий экспрессию некоторых генов, проапоптотический), а после разрезания оставшегося от него мембранного фрагмента АПП γ-секретазой высвобождается бета-амилоид, Aβ (считается, что это происходит в основном в эндоплазматической сети и аппарате Гольджи). CTF — C-концевой фрагмент. Рисунок из [34].
Еще Aβ оказался токсичным для нейронов, амилоидные скопления гораздо чаще встречались у больных БА, а изоформа АпоЕ4 знаменитого белка АпоЕ (носительство аллели APOЕ4 говорит о повышенном риске заболеть БА) с транспортом амилоида из мозга справляется заметно хуже, чем ее «нормальная» сестрица — АпоЕ3 [12].
Казалось бы, всё здесь понятно. Однако всё больше авторов с подобным подходом не согласны. Разберемся, с чем это связано. Благо, как было верно подмечено в статье Карла Эррапа (Karl Herrup, [13], за ссылками на бόльшую часть фактов из ближайших трех абзацев можно обратиться к ней), бета-амилоидная гипотеза, как любая хорошая гипотеза, выдвигает четкие и проверяемые тезисы. Вкратце, гипотеза постулирует, что:
И введение амилоида мышам болезнь действительно вызывает; более того, если этот амилоид потом убрать, болезнь полностью отступает (что логично). Проблема заключается в том, что у здоровых пожилых людей скопления амилоида зачастую есть (Хор: «Бляшки предшествуют развитию симптомов»). А еще — в том, что если от амилоида избавиться (а методов осуществления этого накопилось уже достаточно, включая любопытный метод иммунизации с получением антител к Aβ [14]), то ни улучшения состояния больных, ни полной остановки болезни не происходит (тем самым бета-амилоидную гипотезу формально уже можно считать опровергнутой).
Но посмотрим еще. Второй вопрос к гипотезе — плохая корреляция между местонахождением бляшек и зонами гибели нейронов. Бляшки, пока их не так много, находятся в основном в участках коры головного мозга, тогда как повреждения при болезни Альцгеймера развиваются прежде всего в гиппокампе (Хор: «При наследственной форме, которая точно связана с амилоидом, всё то же самое»). В качестве ответа на этот вопрос оригинальная амилоидная гипотеза в 2008-м была уточнена: авторы объявили главным злом небольшие олигомерные скопления амилоида, которые плавают по мозгу и творят хаос, а потом слипаются в бляшки. Уточним: получается, что названное причиной болезни событие начинается за добрые 20 лет до проявления симптомов, успевает достичь своего пика и выйти на плато (значительных изменений числа бляшек и концентрации амилоида в мозге на поздних стадиях болезни не наблюдается), а болезнь только начинает развиваться. Причем, как уже говорилось, не у всех (Хор: «Тогда это не прямая нейротоксичность амилоида, а его влияние на сигнальные механизмы»). (Это замечание не является четким аргументом против бета-амилоидной гипотезы — можно представить себе, что начавшиеся много лет назад процессы приводят к заметным проявлениям только десятилетия спустя, — но пока нет абсолютной уверенности в «первородности» Aβ, логичнее обратиться к более коррелирующим со стадиями болезни симптомам.) Так дело и движется — вместо решительного отказа от гипотезы она постепенно всё усложняется и модифицируется, а первопричиной по-прежнему остается бета-амилоид.
(Offertorium)
К чему это всё? А к тому, что от самых красивых гипотез нужно уметь отказываться, если они не работают. Это утверждение, раньше робко читаемое между строк или упоминаемое с постоянными оговорками («Мы ни в коем случае не отрицаем амилоидную гипотезу, но вот в этом случае, возможно, она объясняет не всё»), дошло до заголовков в Nature Neuroscience («The case for rejecting the amyloid cascade hypothesis» [13]) и других журналах: «Compounding artefacts with uncertainty, and an amyloid cascade hypothesis that is ‘too big to fail’» [18], «Moving away from amyloid beta to move on in Alzheimer research» [19]. Пока большинство исследований остаются направленными на поиск способа борьбы с амилоидом (который, возможно, вообще играет антиоксидантную или иную защитную роль и не так плох, как кажется), а в клинические испытания входят всё новые препараты, которые не трогают первопричину и (как, к сожалению, пока выходит) не сильно облегчают симптомы, мы практически стоим на месте.
Рисунок 3. Иллюстрация художника Марка Симонетти (Marc Simonetti) к книге Т. Пратчетта «Мелкие боги». Люди начинают с веры в Бога и заканчивают верой в систему. И даже самые всемогущие существа, Великие Боги, могут исчезнуть и сгинуть в забытье, когда в них никто больше не верит. Как и гипотезы.
(Agnus Dei)
Вспомним про скопления тау-белка внутри нейронов — второй самый заметный патологический признак. Если насчет физиологической функции бета-амилоида ведутся споры, то с тау-белком таких вопросов нет — он очень хороший и полезный [20]. Например, он стабилизирует микротрубочки, что особенно важно для нейронов с их длинными отростками [21]. Регулируются функции тау-белка любимым клеткой способом — фосфорилированием тех или иных участков его молекулы, которых у тау-белка около пятидесяти. Активно фосфорилируется он, например, при подготовке клетки к делению — что стόит запомнить. И при болезни Альцгеймера его молекулы также гиперфосфорилируются, отходят от клеточного скелета и слипаются друг с другом, приводя к разборке микротрубочек и нарушениям процессов клеточного транспорта. Появление скоплений тау-белка по времени и своему положению в мозге очень хорошо коррелирует с развитием болезни Альцгеймера [22]. Конечно же, была предложена тау-гипотеза развития болезни [23]. Но будем справедливы, к ней тоже есть вопросы. Например, существует целый спектр таупатий — болезней, связанных с гиперфосфорилированием тау-белка, — и для всех из них, кроме болезни Альцгеймера, не характерно появление амилоидных скоплений и других патологий. Кроме того, имеются многочисленные данные о том, что бета-амилоид тем или иным способом стимулирует фосфорилирование тау-белка [24, 25]. Данный факт, во-первых, подвергает сомнению первичную роль тау-белка в патогенезе, а во-вторых, указывает на важность амилоида для этого процесса.
Кстати, в нейронах, содержащих фибриллы тау-белка, наблюдается еще одна любопытная вещь — эти клетки содержат целый набор маркеров, характерных для готовящихся к делению клеток (напомню, что способность к делению — мягко говоря, не сильная сторона нейронов) [26]. Более того, в таких клетках даже происходит удвоение (репликация) ДНК, хотя потом, конечно, они всё же застревают перед самым митозом. Вполне вероятно, что амилоид стимулирует возвращение нейронов в клеточный цикл [27] — и этому может быть физиологическое объяснение. Но об этом в другой раз.
(Communio)
Что же мы получаем в итоге? Что бета-амилоид, конечно, один из ключевых участников развития болезни Альцгеймера — но участник (возможно невольный, убивающий в попытке защитить), вовлеченный в процесс на более поздних стадиях. Что же могло быть в начале? Например, повреждение структуры митохондрий и накопление мутаций в их ДНК [28, 29], что происходит и при «нормальном» старении (а болезнь Альцгеймера, напомню, четко ассоциирована с возрастом, в большинстве случаев она проявляется после 65 лет). Подобное нарушение ведет к усиленной продукции токсичных для клетки радикалов и возникновению условий окислительного стресса. При этом, несмотря на то, что мутации в мтДНК появляются случайно, практически все они ведут к нарушениям в работе электрон-транспортной цепи митохондрий. Результат этого всегда одинаков: усиление продукции токсичных радикалов и снижение — АТФ. Это неплохо объясняет однообразие набора патологий у многочисленных больных. Митохондриальная гипотеза болезни Альцгеймера подробно разобрана в статьях Рассела Свердлова [30]. Образование амилоида в этом случае можно было бы объяснить чрезмерной активацией защитных механизмов — и хороший, полезный антиоксидант-амилоид, по аналогии с витамином Е, в избыточных концентрациях становится мощным окислителем. Однако в любом случае всегда нужно помнить, что нельзя останавливаться на одной гипотезе. Бета-амилоидная гипотеза дала стимул многим крайне важным для науки и для нашего понимания болезни Альцгеймера исследованиям*. Теперь, пожалуй, настало время идти дальше.
* — И понимания других загадочных недугов тоже. Детальное изучение «родственных связей» неинфекционных амилоидов и их инфекционных коллег — прионов — проведено автором статьи «Прионные и неприонные амилоиды: определяет ли конформация разницу в инфекционности?» [31]. — Ред.