базальный плазмоцитоз кишечника что это такое
Множественная миелома (плазмоцитома, миеломная болезнь)
Что провоцирует / Причины Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Причины развития миеломной болезни остаются неизвестной.
Патогенез (что происходит?) во время Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Миелома относится к опухолям с низкой пролиферативной активностью злокачественных клеток. Вероятно, предшественники миеломных клеток происходят из герминальных центров лимфатических узлов, мигрируя через кровь в костный мозг. Опухолевая пролиферация при миеломной болезни является следствием клональной экспансии постгерминальных В-клеток, которые, в отличие от нормальных, имеют инвариабельный тип гипермутации генов иммуноглобулинов и которым, благодаря способности связываться с антигенами (аффинитету), удалось избежать природного отбора в герминальных центрах и запрограммированной клеточной смерти.
Симптомы Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Наиболее частыми проявлениями множественной миеломы являются: боль в костях (особенно позвоночника, ребер, таза, плечевых и бедренных) и их патологические переломы, в частности компрессионные переломы позвоночника (вследствие чего рост больных иногда уменьшается), признаки гиперкальциемии, поражения почек, нормохромная анемия, бактериальные инфекции (преимущественно грамположительные, в частности пневмококковая). Реже встречаются геморрагические проявления, гипервискозный синдром, амилоидоз.
Костная боль при миеломе обусловлена повышенной резорбцией костей вследствие инфильтрации миеломными клетками и активации остеокластов. Наблюдается системный остеопороз с остеолитическими очагами без краевого нового костеобразования, характерного для метастазов. Наиболее часто деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, а также в проксимальных отделах длинных трубчатых костей. Компрессии чаще всего подвергаются торакальный и люмбальный отделы позвоночника, случаются деформации по типу «рыбьего рта».
Не исключается развитие компрессии спинного мозга в результате проникновения опухолевых масс через межпозвонковые отверстия из параспинальных участков или путем прорастания непосредственно из пораженного позвонка. Клинические проявления компрессии: радикулярная боль, усиливающаяся при кашле и чихании, моторные и сенсорные нарушения функций мочевого пузыря и кишок, параплегия.
Гиперкальциемия непосредственно связана с продукцией миеломными клетками остеокластактивирующего фактора и повышенной костной резорбцией. Важным является уровень не общего, а ионизированного кальция: длительная бессимптомная гиперкальциемия может быть вызвана связыванием кальция парапротеином, когда уровень ионизированного кальция остается нормальным. Симптомы гиперкальциемии: полиурия, запоры, тошнота и рвота, летаргия, мозговые нарушения, дегидратация, кома.
Анемия при множественной миеломе преимущественно нормохромная и обусловлена главным образом нарушениями цитокиновой регуляции гемопоэза и поражением костного мозга с вытеснением ростков нормального гемопоэза миеломными клетками. Другим существенным компонентом анемического синдрома при миеломной болезни является недостаточная продукция эритропоэтина (у большей половины больных), в частности в случаях почечной недостаточности.
Наиболее характерный признак в общем анализе крови при миеломной болезни – резкое повышение СОЭ, как правило, до 60. 80 мм/ч, что является следствием выраженной парапротеинемии. При значительном повышении СОЭ во всех случаях необходимо исследовать протеинограмму белков крови. В случаях миеломы Бенс-Джонса, которая сопровождается выделением легких цепей парапротеина с мочой и может протекать без парапротеинемии, и редкой несекретирующей миеломе повышение СОЭ не характерно.
Частые бактериальные инфекции при множественной миеломе являются проявлением иммунодефицита, в основе которого прежде всего лежит синдром недостаточности продукции антител и опсонизации бактерий, что коррелирует с низким содержанием в крови нормальных иммуноглобулинов. Наиболее часто наблюдаются инфекции мочевыделительной системы, связанные с многофакторным поражением почек при этом заболевании, а также пневмококковая пневмония и другие инфекции, вызванные преимущественно инкапсулированными формами бактерий. Инфекционные осложнения занимают одно из ведущих мест среди непосредственных причин смерти больных миеломой.
Геморрагические проявления при миеломной болезни могут быть связаны с приобретенным дефицитом факторов свертывания, в частности фактора VIII, вследствие антительной активности парапротеина и с нарушением функции тромбоцитов, которые обволакиваются парапротеином. Гипервискозный синдром, появляющийся в результате возрастания вязкости плазмы, кроме геморрагических проявлений (синяки и пурпура на коже, кровотечения из слизистых оболочек носа, десен, матки и др.), сопровождается неврологическими расстройствами, офтальмологическими симптомами, признаками гиперволемии.
Диагностика Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Моноклональная гаммапатия неопределенного генеза (MGUS):
Еще более важным является понятие моноклональной гаммапатии неизвестного значения (MGUS), объединяющей бессимптомные моноклональные гаммапатии, с плазмоцитозом костного мозга 20 % плазмоцитов в костном мозге. В отличие от вторичных «лейкемизированных» форм, первичные плазмоклеточные лейкемии возникают у лиц более молодого возраста и характеризуются более частым наличием гепатоспленомегалии и лимфаденопатии, литических поражений костей, большим количеством тромбоцитов, более низкими уровнем парапротеина в сыворотке и, наконец, более длительной выживаемостью, чем при активной множественной миеломе
Стадии
Общепризнанной является система стадирования множественной миеломы по B.Durie и S.Salmon (1975), основанная на корреляции массы опухолевых клеток с клиническими и лабораторными показателями и, соответственно, прогнозом заболевания. Благодаря внедрению в широкую клиническую практику методов ядерно-магнитного резонанса и позитронэмиссионной томографии, в настоящее время делаются попытки модифицировать классическую систему стадирования под названием Durie-Salmon PLUS.
Прогностические факторы
Признанными прогностическими факторами течения миеломной болезни, которые могут влиять на выбор лечения, кроме факторов системы стадирования (уровень гемоглобина, кальция, креатинина, степень поражения скелета), возраста и общего состояния больного (по шкале ECOG) является пролиферативный индекс (plasma cell labeling index), определяющий процент плазмоцитов в S-фазе клеточного цикла, содержание С-реактивного белка, коррелирующее с уровнем ИЛ-6 в крови и его растворенных рецепоторов (sИЛ-6), аномалии 11-й и 13-й хромосом, концентрация ЛДГ и β2-микроглобулина в сыворотке, уровень альбумина и количество тромбоцитов в периферической крови, наличие экстрамедуллярных плазмоцитом, секреция белка Бенс-Джонса и λ-тип легких цепей, изменения в экспрессии определенных поверхностных антигенов на поверхности миеломных клеток и гиперэкспрессия ангиогенных цитокинов (VEGF, HGF, bFGF).
Негативные прогностическме факторы при множественной миеломе:
International Myeloma Working Group, кроме стадирования по содержанию β2- микроглобулина и альбумина в сыворотке, к наиболее значимым негативным факторам выживаемости, согласно мультивариантному анализу, относят повышение уровня креатинина и ЛДГ, тромбоцитопению, возраст более 65 лет и плохое общее состояние согласно ECOG.
Таким образом, план обследования при миеломной болезни может включать не только диагностические и стадийные процедуры, но и исследования, направленные на установление прогностической группы риска, которая может влиять на выбор лечения.
План обследования при миеломной болезни
План обследования больных с подозрением на миеломную болезнь:
План дополнительного обследования больных с установленным диагнозом миеломной болезни:
Лечение Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Миеломная болезнь в стадии IА, «тлеющая» или «вялотекущая» миелома, чаще всего не требуют немедленной терапии. Показаниями к началу лечения является появление симптомов заболевания, связанных с увеличением содержания парапротеина, гипервискозным и геморрагическим синдромом, прогрессией остеолитических поражений (костная боль, компрессия позвоночника и спинного мозга, переломы костей), гиперкальциемией, нарушением функции почек, амилоидозом, развитием выраженного анемического синдрома, появлением инфекционных осложнений.
При множественной миеломе лучевая терапия является паллиативным методом лечения локальных костных поражений, особенно с выраженным болевым синдромом. Доза облучения не превышает, как правило, 20. 24 Гр (5. 7 сеансов в течение одной–полутора недель). Большие суммарные дозы (35…50 Гр) могут быть оправданными лишь для лечения солитарной плазмоцитомы (костной или мягких тканей). Специальными показаниями для лучевой терапии служат поражения костей лицевого черепа и его основы.
Основным методом лечения больных множественнойй миеломой, у которых не планируется проведение высокодозной терапии, является цитостатическая терапия циклонеспецифическими средствами, особенно алкилирующими агентами (мелфаланом, циклофосфамидом) в сочетании с кортикостероидными гормонами. Следует помнить, что отдаленным последствием побочного действия алкилирующих препаратов может быть возникновение вторичной острой миелолейкемии или миелодиспластического синдрома, а также накопление токсического действия на костный мозг с нарушением продукции стволовых клеток, что в дальнейшем может стать преградой на пути к проведению аутологической трансплантации.
С другой стороны, в большинстве рандомизированных исследований не выявлено преимуществ перед комбинацией алкерана с преднизолоном (MP) в выживаемости больных с миеломной болезнью при использовании схем комбинированной химиотерапии, что и подтвердили недавно опубликованные результаты мета-анализа 27 трайлов с включением 6633 больных. Чаще всего используют следующие схемы полихимиотерапии: протокол М2, альтернирующие – AB/CM, VMCP/VBAP. В любом случае при применении традиционного лечения (алкерана с преднизолоном или традиционной полихимиотерапии) частота достижения полной ремиссии с исчезновением парапротеина в крови или моче не превышает 5 %.
Для лечения первичнорезистентной миеломы и рефрактерных рецидивов, а также в случае развития почечной недостаточности или при необходимости достижения быстрого эффекта, широко применяется 4-дневная комбинация VAD (винкристин + доксорубицин + дексаметазон) путем продолжительной (круглосуточной) инфузии. Эта же комбинация (3–4 курса) используется как предварительная циторедуктивная терапия перед проведением высокодозной химиотерапии (в основном мелфаланом в дозе 140–200 мг/м2) с последующей аутологической трансплантацией. Опубликован ряд сообщений о том, що не менее эффективной, чем VAD, может быть пульсовая монотерапия кортикостероидными гормонами (прежде всего дексаметазоном) в высоких дозах, особенно в случаях гемоцитопений, истощения костного мозга, явлений почечной недостаточности. Ответ на комбинацию VAD или дексаметазон в случаях резистентности и рецидивов колеблется в пределах 30–50 %.
Ученые из Арканзасского университета (2000 г.) получили сравнительно высокие показатели ответа на применение в качестве терапии спасения («salvage»-терапии) заавансированной миеломной болезни схем полихимиотерапии с включением цисплатина: DCEP, EDAP, DT-PACE (с использованием G-CSF после лечения).
Все больше появляется свидетельств успешного сочетания талидомида с дексаметазоном, мелфаланом или схемами полихимиотерапии. Так, сочетание талидомида с пульс-терапией высокими дозами дексаметазона с успехом заменяет схему VAD в качестве циторедукции перед аутологической трансплантацией; при этом не нужно прибегать к длительной 4-суточной инфузии с риском развития тромбоза в связи с применением катетера.
Доказана также эффективность триоксида мышьяка в лечении миеломной болезни, поскольку он, демонстрируя синергизм с дексаметазоном, способен индуцировать апоптоз в миеломных клетках, угнетенный под влиянием ИЛ-6 блокирует активацию связанного с ДНК белка NF-κB, препятствуя тем самым взаимодействию миеломных клеток со стромальным микроокружением, процессам опухолевой адгезии и неоангиогенеза. Триоксид мышьяка способен стимулировать поверхностные молекулы на миеломных клетках, что способствует их распознаванию иммунной системой.
Наиболее популярной системой оценки ответа на лечение при миеломной болезни в последнее время признаны критерии по Blade, тогда как в случае применения методов трансплантации используются более жесткие параметры.
Стремление к проведению высокодозной химиотерапии с аутологической трансплантацией периферических стволовых клеток является оптимальным выбором лечения у больных моложе 65–70 лет, как первичных, так и с рецидивами заболевания. Применение этого метода лечения у впервые выявленных больных множественной миеломой увеличивает медиану выживания до 5 лет и более с достижением полного ответа на лечение у более чем 20 % больных (против 5 % при традиционной химиотерапии): при рецидивах заболевания, химиочувствительных и химиорезистентных, показатели соответственно ухудшаются. Опубликованы свидетельства преимуществ результатов «тандемных» трансплантаций над ординарной при миеломной болезни, целью которых является достижение высшего процента полных ремиссий на молекулярном уровне путем эскалации дозы цитостатических препаратов без перекрестной резистентности и интенсификации химиотерапии. В случае планирования высокодозной терапии с аутотрансплантацией приоритет в качестве «дебалкизирующей» терапии следует отдавать дексаметазону, схеме VAD и схемам полихимиотерапии с содержанием цисплатина; все указанные опции можно сочетать с талидомидом или его производными.
Кроме заместительных трансфузий эритромассы для лечения анемии у больных миеломной болезнью широко используют препараты рекомбинантного эритропоэтина в дозе от 30 тыс. до 40 тыс. МЕ в неделю в течение не менее одного-полутора месяцев, что позволяет существенно уменьшить количество аллогенных заместительных гемотрансфузий с соответствующими рисками и быстрее достичь нормализации или существенного повышения уровня гемоглобина; ответ на эритропоэтин достигается у 60–80 % больных с множественной миеломой, независимо от степени поражения почек.
Прогноз при миеломной болезни
Современное лечение продлевает жизнь больных миеломной боленью в среднем до 4 лет вместо 1–2 лет без лечения. Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития острых лейкозов (около 2-5%), редко острый лейкоз развивается у нелеченых больных.
Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль.
Причинами смерти могут быть прогрессирование миеломы, почетная недостаточность, сепсис, часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.
Базальный плазмоцитоз кишечника что это такое
кафедра факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Ингушский государственный университет», Назрань, Россия
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
кафедра патологической анатомии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия, 127473
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
Проблемы диагностики гистологической ремиссии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника
Журнал: Архив патологии. 2017;79(3): 3-9
Тертычный А. С., Ахриева Х. М., Маев И. В., Зайратьянц О. В., Селиванова Л. С. Проблемы диагностики гистологической ремиссии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Архив патологии. 2017;79(3):3-9.
Tertychny A S, Akhrieva Kh M, Maev I V, Zairat’yants O V, Selivanova L S. Diagnostic problems of histological remission in patients with inflammatory bowel disease. Arkhiv Patologii. 2017;79(3):3-9.
https://doi.org/10.17116/patol20177933-9
Цель исследования — анализ общепринятых гистологических критериев диагностики активности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) у больных с терапевтически индуцированной эндоскопической ремиссией. Материал и методы. Исследованы колонобиоптаты от 57 больных в возрасте от 19 до 52 лет (средний возраст 31±2,5 года): у 41 больного был язвенный колит (ЯК) и у 16 — болезнь Крона (БК) с поражением толстой кишки. У всех больных отсутствовали клинические признаки активности заболевания, при эндоскопическом исследовании диагностирована эндоскопическая ремиссия (изменения отсутствовали или были минимальными). Биоптаты брали во время проведения колоноскопии из всех отделов толстой кишки и обрабатывали по общепринятой методике. Результаты. Персистенция хронического воспаления с признаками активности (наличие нейтрофилов в инфильтрате и криптит) и структурными изменениями слизистой оболочки (отсутствие гистологической ремиссии) выявлена у 29,3% больных ЯК и 37,5% БК (всего у 31,6% больных). Сохранение хронического воспаления без признаков активности и/или структурные изменения слизистой оболочки (неполная гистологическая ремиссия) обнаружены соответственно у 80,5, 81,25 и 80,7% больных. Полная гистологическая ремиссия при отсутствии воспалительных и структурных изменений слизистой оболочки отмечена только у 19,5, 18,75 и 19,3% больных соответственно. Заключение. Результаты исследования показали, что на сегодняшний день гистологическая ремиссия является пока еще трудно достижимым результатом, несмотря на применение современных протоколов лечения ВЗК. С другой стороны, общепринятые морфологические критерии диагностики гистологической ремиссии ВЗК достаточно субъективны и нуждаются в дальнейшем обсуждении и согласовании. Остается открытым вопрос о возможности полного структурно-функционального восстановления слизистой оболочки толстой кишки.
кафедра факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Ингушский государственный университет», Назрань, Россия
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
кафедра патологической анатомии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия, 127473
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это хронические идиопатические заболевания, которые развиваются, как полагают, в результате патологического иммунного ответа на антигены кишечного микробиома при наличии наследственной предрасположенности. Они включают язвенный колит (ЯК), болезнь Крона (БК) и неклассифицируемый колит (НК) с «перекрестом» клинико-морфологических признаков ЯК и БК, который, возможно, представляет собой третью нозологическую единицу группы ВЗК [1—5].
ВЗК остаются неизлечимой группой заболеваний и задачей комплексной многоступенчатой терапии, нередко в сочетании с хирургическим вмешательством, является достижение устойчивой ремиссии. Различают спонтанную и терапевтически индуцированную клиническую, эндоскопическую и гистологическую ремиссию (последнюю иногда разделяют на полную и неполную) [1—6]. Основной целью лечения ВЗК современные международные рекомендации ставят заживление слизистой оболочки толстой кишки, подразумевая достижение эндоскопической ремиссии, так как клиническая ремиссия и нормализация лабораторных показателей не коррелируют с выраженностью воспалительного процесса, а критерии диагностики гистологической ремиссии остаются предметом дискуссий [7]. Согласно наиболее часто используемому индексу Рахмилевича (эндоскопической части схемы Мейо), под эндоскопической ремиссией понимают не только полное обратное развитие макроскопических изменений, но и их 1-ю (минимальную) стадию выраженности [2, 3, 5, 7]. Неудивительно, что сопоставление результатов эндоскопического и морфологического методов исследования при эндоскопической ремиссии нередко демонстрирует признаки гистологической активности заболевания, что свидетельствует о неполной ремиссии [4, 6, 7]. Многие исследователи указывают, что золотым стандартом эффективности лечения ВЗК должна быть гистологическая ремиссия, однако существуют обоснованные сомнения в возможности ее достижения [8]. Кроме того, несмотря на большое число различных критериев и схем, предложенных для морфологической оценки активности ВЗК, продолжается дискуссия об их объективности, а воспроизводимость морфологических заключений остается низкой [1, 4, 6]. Это служит основной причиной нередкого отказа от использования биопсийного исследования при повторных колоноскопиях у больных с ВЗК в процессе лечения [2—4, 6, 7].
Целью работы явился анализ общепринятых гистологических критериев диагностики активности ВЗК у больных с терапевтически индуцированной эндоскопической ремиссией.
Материал и методы
Исследованы колонобиоптаты от 57 больных в возрасте от 19 до 52 лет (средний возраст 31±2,5 года), из них у 41 больного был ЯК и у 16 — БК с поражением толстой кишки. Больных с внекишечными поражениями и диагнозом НК из исследования исключили. В соответствии с Монреальской классификацией [2, 3, 5] у больных ЯК диагностировали проктосигмоидит (36 наблюдений) и панколит (5 наблюдений). У пациентов с БК выделены следующие клинико-морфологические формы (варианты течения): В1 (воспалительная, без формирования стриктур и пенетраций), L2 (колит) — 9 наблюдений и В1, L3 (илеоколит) — 7 наблюдений. Длительность заболеваний составила при ЯК от 1,5 до 5 лет, при БК от 2 до 6 лет. По принятому стандарту наблюдения за больными с подозрением на ВЗК диагностику и дифференциальную диагностику ЯК и БК проводили в течение 1 года с момента обращения [1—3]. У всех больных, прошедших курс терапии по общепринятому протоколу лечения (в течение 1 года при ЯК и 1,5 года при БК) и обследованных в соответствии с международными рекомендациями [1—3, 5], на момент обследования отсутствовали клинические и лабораторные признаки активности заболевания. При колоноскопии диагностирована эндоскопическая ремиссия, т. е. изменения отсутствовали или были выражены минимально (0 и 1-я стадии по схеме Мейо (индексу Рахмилевича) для оценки состояния слизистой оболочки толстой кишки при эндоскопическом исследовании больных с ВЗК, табл. 1) [1].
Таблица 1. Эндоскопическая часть схемы Мейо для оценки активности язвенного колита (индекс Рахмилевича, индекс Мейо) [1]
Биоптаты брали при колоноскопии из всех отделов толстой кишки, их минимальное число при ЯК составило 4 (по 2 биоптата из прямой и сигмовидной кишки при проктосигмоидите), максимальное — 12 (при панколите). При Б.К. минимальное число биоптатов также было равно 4, а максимальное — 16 в зависимости от распространенности поражения толстой кишки. При Б.К. биоптаты брали из участков толстой кишки, которые ранее были наиболее поражены, исходя из результатов предыдущих эндоскопических и гистологических исследований, проведенных у этих больных. Среднее число биоптатов составило 5 при ЯК и 9,3 при Б.К. Биоптаты, маркированные по их локализации, ориентировали с целью исключения тангенциальных срезов и обрабатывали по общепринятой методике. Полученные из парафиновых блоков гистологические срезы толщиной 3—5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Для оценки активности ВЗК использовали общепринятые критерии, включенные в схему K. Geboes и соавт. [9] (табл. 2), аналогичные схемам S. Riley и соавт. [10] и др. [11], причем учитывали их наличие и степень выраженности в биоптате с наиболее тяжелыми изменениями, даже если в других биоптатах поражение не определялось.
Таблица 2. Оценка активности воспалительных заболеваний кишечника при исследовании колонобиоптатов по K. Geboes и соавт. [9] Дефекты слизистой оболочки Язвенный дефект с формированием грануляционной ткани 3
Результаты
Во всех наблюдениях ЯК и БК дефекты (эрозии и язвы) слизистой оболочки толстой кишки отсутствовали (все больные были в стадии эндоскопической ремиссии), однако в 12 (29,3%) случаях при ЯК и 3 (18,7%) при БК в отдельных биоптатах выявлялись участки отслойки и небольшие очаги повреждения покровного эпителия, которые трактовались как артефициальные.
В большинстве наблюдений ЯК (32 больных, или 78%) и БК (11 больных, или 68,7%) отмечались крупные лимфоидные фолликулы нередко с активными герминативными центрами, локализованные ближе к базальным отделам собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки, а также фолликулоподобные очаговые скопления лимфоцитов в ее различных слоях. В схемах K. Geboes и соавт. и других авторов [9—13] состояние лимфоидной ткани не учитывается (см. табл. 2). Гиперплазия лимфоидной ткани обнаруживалась независимо от других изменений слизистой оболочки.
У 8 (19,5%) больных ЯК и у 3 (18,75%) при БК (всего 11 больных, или 19,3%) как структурные нарушения крипт, так и воспалительные изменения во всех изученных колонобиоптатах не определялись (см. рисунок, а, табл. 3, 4, 5), что соответствовало 0 баллам по схеме K. Geboes и соавт. [9] (см. табл. 2).
Таблица 3. Частота и взаимосвязь нарушений структуры крипт, воспалительной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки и наличия в инфильтрате нейтрофилов с криптитом при язвенном колите Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: * — абс. число и процент от числа больных без и с нарушениями структуры крипт.
Таблица 4. Частота и взаимосвязь нарушений структуры крипт, воспалительной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки и наличия в инфильтрате нейтрофилов с криптитом при болезни Крона
Таблица 5. Частота и взаимосвязь нарушений структуры крипт, воспалительной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки и наличия в инфильтрате нейтрофилов с криптитом при язвенном колите и болезни Крона
Язвенный колит (а, г, д) и болезнь Крона (б, в, е) в стадии клинико-эндоскопической ремиссии. а — структурные нарушения крипт и воспалительные изменения отсутствуют; б — плотность, состав и характер расположения клеточного инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки не изменены, одиночная деформированная «почкующаяся» крипта; в — деформация базальных отделов крипт и очаговый лимфоплазмоцитарный инфильтрат в базальных отделах собственной пластинки слизистой оболочки (очаговый базальный плазмоцитоз); г — признаки слабой гистологической активности в виде очаговой инфильтрации нейтрофильными лейкоцитами эпителия крипт (очаговый криптит); д — признаки слабой гистологической активности в виде единичных нейтрофильных лейкоцитов в составе клеточного инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки и покровном эпителии; е — сохранение повышенной плотности клеточного инфильтрата в базальных отделах собственной пластинки слизистой оболочки с примесью эозинофильных лейкоцитов в инфильтрате. Окраска гематоксилином и эозином; а, б — ×120, в, е — ×250, г, д — ×400.
В 28 наблюдениях при ЯК и 9 при БК (всего 37 больных, или 64,9%) сохранялись структурные нарушения крипт (укорочение, деформация, «почкование», уменьшение числа и/или неравномерное распределение бокаловидных клеток), характерные для этих заболеваний (см. табл. 3, 4, 5, рисунок, б). Обращает на себя внимание, что некоторые структурные нарушения (утрата желез, уменьшение числа бокаловидных клеток), которые по схеме K. Geboes и соавт. [9] (см. табл. 2) могут трактоваться как аналог других проявлений активности ВЗК, отмечались в 16 (39%) наблюдениях ЯК без сочетания с воспалительным инфильтратом собственной пластинки. При Б.К. такие наблюдения не встретились и структурные нарушения крипт наблюдались всегда вместе с воспалительным инфильтратом (см. табл. 3, 4, 5).
У 17 (41,5%) больных при ЯК и у 13 (81,25%) при БК (всего 30 больных, или 52,6%) отмечались хроническая слабо или умеренно выраженная (1—2 балла по схеме K. Geboes и соавт. [9], см. табл. 2) воспалительная лимфоплазмоклеточная инфильтрация и базальный плазмоцитоз (очаговый или диффузный) собственной пластинки слизистой оболочки (см. рисунок, в). Причем она выявлялась в 12 (42,9%) наблюдениях при ЯК и в 9 (100%) при БК в сочетании со структурными нарушениями крипт, а в 5 (38,5%) случаях при ЯК и 4 (57,1%) при БК изолированно (всего у 9 больных, или 45%, см. табл. 3, 4, 5).
У 12 (42,9%) больных при ЯК и у 6 (66,7%) при БК (всего 18 больных, или 48,6%) в составе инфильтрата обнаруживались нейтрофильные лейкоциты, местами проникающие в покровный эпителий и эпителий отдельных крипт с фокусами повреждения эпителиоцитов (очаговый криптит, 1—2 балла по схеме K. Geboes и соавт. [9], см. табл. 2), хотя крипт-абсцессы не формировались (см. рисунок, г, д, табл. 3, 4, 5). Обнаружение единичных нейтрофилов в составе инфильтрата или интраэпителиально в покровном эпителии не учитывалось. В оставшихся наблюдениях с воспалительной инфильтрацией, но без примеси к инфильтрату нейтрофилов было характерно повышенное содержание в нем эозинофильных лейкоцитов (см. рисунок, е).
Таким образом, несмотря на отсутствие клинико-лабораторных и эндоскопических проявлений активности колита, гистологические признаки активности заболевания с учетом наличия нейтрофилов в воспалительном инфильтрате и криптита сохранялись у 29,3% больных ЯК и у 37,5% пациентов БК (всего у 31,6%). Если принимать во внимание лимфоплазмоклеточный инфильтрат и базальный плазмоцитоз, которые в 12,2% случаев при ЯК и 25% при БК (всего 15,8%) даже не сопровождались структурными нарушениями крипт, то гистологическая ремиссия, согласно общепринятым критериям [9—11], не достигнута у 80,5% больных ЯК и у 81,25% пациентов с БК (всего 80,7%). При этом персистирующие структурные изменения крипт не сопровождались воспалительной инфильтрацией в 57,1% наблюдений ЯК (но не БК). Следует подчеркнуть, что многие выявленные изменения носили очаговый характер при обоих заболеваниях и иногда выявлялись лишь в одном из всех биоптатов, особенно при БК.
Пересмотр доступных для исследования ранее проведенных обследованным больным биопсий показал выраженную положительную динамику во всех наблюдениях. К сожалению, первичные биоптаты у части больных, в том числе у 11 пациентов с полным восстановлением структуры и отсутствием воспалительного инфильтрата слизистой оболочки, оказались в числе недоступных для исследования, так как были выполнены ранее в других медицинских организациях и утрачены.
Следовательно, результаты исследования позволяют выделить три возможных варианта морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки у больных с ВЗК в стадию клинико-лабораторной и эндоскопической ремиссии:
1) персистенция хронического воспаления с признаками активности (наличие нейтрофилов в инфильтрате и криптит) и структурными изменениями слизистой оболочки — отсутствие гистологической ремиссии (29,3% больных ЯК и 37,5% БК, всего 31,6% больных);
2) персистенция хронического воспаления без признаков активности и/или структурные изменения слизистой оболочки — неполная гистологическая ремиссия (соответственно 80,5, 81,25 и 80,7%);
3) полная гистологическая ремиссия при отсутствии воспалительных и структурных изменений слизистой оболочки (соответственно 19,5 и 18,75%).
Обсуждение
Результаты исследования согласуются с данными других авторов, которые наблюдали различные гистологические признаки активности ВЗК у 21—40% больных с эндоскопической ремиссией [7]. Несоответствие клинико-лабораторных проявлений заболевания, эндоскопической картины и морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки при ВЗК общеизвестно и впервые продемонстрировано S. Truelove и W. Richards еще в 1956 г. [12]. Закономерно, что клиническое улучшение (клиническая и лабораторная ремиссия) обычно опережает по времени заживление слизистой оболочки толстой кишки [2, 3, 7, 12].
Однако проблема несоответствия эндоскопических и гистологических заключений о терапевтически индуцированной ремиссии у больных с ВЗК обусловлена не только большей достоверностью морфологического исследования, что не вызывает сомнений, но и во многом нерешенными следующими принципиальными вопросами.
Во-первых, не доказана возможность полного восстановления структуры крипт слизистой оболочки толстой кишки при современных методах лечения ВЗК, и многие авторы полагают, что этот признак не следует учитывать при диагностике гистологической ремиссии и вообще сомневаются в ее достижимости [8]. Не ясно как оценивать гиперпластические изменения лимфоидной ткани, которые, как и структурные изменения крипт слизистой оболочки, возможно, персистируют у больных с ВЗК и в стадии ремиссии [8].
Для ответа на эти вопросы должны быть повторно изучены колонобиоптаты, взятые из одних и тех же локализаций до и после успешной терапии репрезентативного числа клинико-морфологически документированных наблюдений ВЗК. В проведенном исследовании встретились колонобиоптаты у больных с ВЗК с полным восстановлением нормальной структуры слизистой оболочки и сохранением в разной степени гиперплазии лимфоидной ткани, однако, к сожалению, информация о результатах предшествующих биопсийных исследований отсутствовала.
Во-вторых, большинство критериев морфологической диагностики стадии гистологической ремиссии и употребляемых при этом терминов (полная и неполная ремиссия, активное и неактивное воспаление и т. д.) остается предметом дискуссии. Основы гистологических критериев диагностики степени тяжести и активности ВЗК были заложены еще сэром Морсоном в 1975 г. [цит. по 1], когда возможности как эндоскопического, так и морфологического метода исследования были ограничены [4, 6]. Однако до настоящего времени эти критерии используются для диагностики гистологической ремиссии заболеваний и включают оценку как структурных нарушений, так и воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки.
На практике результат исследования значительно зависит от количества, места и аккуратности взятия биопсии, соблюдения требований к фиксации, ориентировке, обработке и даже окраске колонобиоптатов, в связи с чем может оказаться крайне субъективным. Важно отметить, что имеются существенные ограничения оценки гистологической активности при БК вследствие дискретности поражений, характерной для этой формы ВЗК [13]. Требования к морфологическому исследованию колонобиоптатов при ВЗК оговорены в специальных рекомендациях и протоколах [4, 6], но, к сожалению, не всегда соблюдаются.
Кроме того, часто наблюдаются отслойка и повреждение покровного эпителия, и бывает трудно решить, является ли это проявлением эрозии или артефактом. Оценка состояния покровного эпителия всегда затруднена также из-за его возможных изменений, связанных с подготовкой больных к эндоскопическому исследованию. Поэтому многие авторы считают, что повреждение покровного эпителия и обнаружение в нем единичных нейтрофилов не могут быть достоверным признаком активности колита и должны трактоваться с осторожностью в совокупности с другими обнаруженными признаками. Такой же подход принят при оценке наличия и тяжести расстройств кровообращения — полнокровия, кровоизлияний, отека, а также лейкостазов и даже единичных нейтрофилов в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки [4, 6].
К настоящему времени предложено более 30 схем морфологической оценки активности и тяжести колита при ВЗК, но ни одна из них, за исключением схем K. Geboes и соавт. [9] и S. Riley и соавт. в различных модификациях [10], а также визуально-аналоговой шкалы (оценки активности воспаления по миллиметровой шкале от 0 до 100 мм) [14], не получила широкого распространения. Масштабное многоцентровое исследование, проводимое с 2014 г. международной группой специалистов под руководством M. Mosci, B. Feagan и соавт. [14], подтвердило недостаточную воспроизводимость и надежность результатов использования существующих индексов при Я.К. Глубокий математический анализ валидности различных признаков позволил авторам предложить новую шкалу, названную «гистопатологический индекс Robart» — RHI (табл. 6), которая, возможно, окажется более объективной [14].
Таблица 6. Оценка активности язвенного колита по гистопатологическому индексу Robart (RHI) [14]
Пока эти вопросы остаются открытыми, некоторые авторы предлагают использовать термин «улучшение гистологической картины слизистой оболочки» [8], что представляется слишком упрощенным подходом, или вообще отказаться от морфологического исследования, ограничившись эндоскопическим [7].
Целесообразно, по-видимому, ориентироваться прежде всего на классические признаки активности воспалительного процесса (количество и локализацию нейтрофилов), представленные в первой части схемы K. Geboes и соавт. [9] и в пп. 2—4 гистопатологического индекса Robart (RHI) [14]. Они хорошо зарекомендовали себя при изучении биоптатов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в частности при хронических гастритах. Поэтому надежным гистологическим критерием и показателем активности колита можно считать обнаружение нейтрофилов (не единичных) в эпителии крипт (криптит), за исключением тех, которые прилежат к лимфоидным фолликулам. Распространенность криптита следует расценивать как минимальную при поражении отдельных крипт (фокальный криптит) и слабовыраженную при вовлечении в патологический процесс менее половины крипт в биоптате. Появление крипт-абсцессов свидетельствует о начале формирования эрозий и может трактоваться как умеренная активность воспаления, а обнаружение эрозий и язв рассматриваться как проявление его выраженной активности. Обнаружение воспалительного инфильтрата с примесью нейтрофилов и грануляционной ткани в собственной пластинке слизистой оболочки (общепринятые косвенные признаки наличия эрозий и язв) должно рассматриваться как проявление выраженной активности колита. Однако эти изменения могут встретиться в биоптате из воспалительного полипа, что требует обязательного сопоставления с эндоскопической картиной и точного указания места взятия биоптатов [4, 6].
Диагностировать неполную гистологическую ремиссию, возможно, следует при сохранении повышенной плотности лимфоплазмоклеточного инфильтрата с базальным плазмоцитозом и нередко с примесью эозинофильных лейкоцитов, так как базальный плазмоцитоз свидетельствует о высокой вероятности обострения ЯК [13]. Это соответствует второму критерию (воспаление) схемы K. Geboes и соавт. [9] и первому — в гистопатологическом индексе Robart (RHI) [14]. Эозинофильные лейкоциты участвуют в процессах репарации слизистой оболочки у больных с ВЗК, поэтому их количество часто даже увеличивается у больных в стадии эндоскопической ремиссии [15].
Полная гистологическая ремиссия может быть, вероятно, представлена двумя вариантами: воспалительные изменения отсутствуют при сохранении структурных нарушений крипт и воспалительные и структурные изменения не определяются. В первом случае наряду со структурными изменениями крипт обычно наблюдается слабовыраженный мононуклеарный инфильтрат собственной пластинки слизистой оболочки без базального плазмоцитоза и примеси нейтрофилов, а полное восстановление ее структурно-функционального состояния маловероятно [8].
Заключение
Результаты исследования подтвердили известный факт о том, что терапевтически индуцированная ремиссия у больных с ВЗК, диагностируемая клинически и эндоскопически, не всегда соответствует гистологической. Хотя гистологическая ремиссия должна была стать золотым стандартом эффективности терапии больных с ВЗК, но с позиции современных критериев ее диагностики это пока труднодостижимый результат, несмотря на применение современных протоколов лечения ВЗК. Возможность полного восстановления структуры слизистой оболочки толстой кишки остается недоказанной, и, как показало исследование, достаточно противоречивы другие критерии морфологической диагностики гистологической ремиссии, которые вполне справедливо являются предметом дискуссии. Целесообразна разработка уточнений к схемам гистологической оценки активности заболевания у больных с ВЗК, возможно различных для ЯК и БК, что позволит сделать более объективным и востребованным в клинике морфологическое исследование колонобиопсий при повторных колоноскопиях.
Концепция и дизайн исследования: А.С.Т., Х.М.А., И.В.М., О.В.З.
Сбор и обработка материала: Л.С.С., А.С.Т.
Написание текста: А.С.Т., Х.М.А.
Редактирование: И.В.М., О.В.З.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.