придумал алкоголь придумал похмелье
Стоит ли лечиться пивком после пьянки? Нарколог про похмелье и мифы о нем
Если гуглить «похмелье», поисковик отправит вас в дивные дали к историям про оживляющую сауну, чудодейственный рассол и животворящее пивко. Интернет — клевый. В нем много всего прикольного по любой теме, правда, проверять все равно стоит. Чем мы, собственно, и занялись, отправившись к психиатру-наркологу Анне Тесловой. Доктор с научной точки зрения объяснила, как жить, если вчера было ну очень хорошо, а сегодня ну очень плохо.
Это точно похмелье?
Традиционно в нашем обществе путаются два понятия: похмелье и алкогольный абстинентный синдром (или синдром отмены алкоголя, что звучит понятнее).
Похмелье — это когда человек пьет в больших количествах, организм перестает справляться с переработкой алкоголя, и начинается отравление токсическими веществами. Сравнимо с банальным отравлением несвежей пищей.
Синдром отмены — это посложнее, это уже психическое расстройство. Человек в течение длительного времени пьет, затем прекращает, и организм выдает реакцию. Больше свойственно запойным историям. Похмелье — штука скорее разовая.
Почему тошнит?
Во-первых, потому что во время потребления алкоголя идет повреждение слизистой стенки желудка. Во-вторых, образованные в процессе метаболизации алкоголя вещества действуют как тошнотворные. В-третьих, алкоголь влияет на артериальное давление (может как снижать, так и повышать его), а измененное давление, как правило, вместе с головной болью может вызывать тошноту и, как следствие, рвоту. Вот и получается так себе история. Хотя, по сути, организм пытается очиститься.
Почему болит голова?
Вспоминаем продукты отравления, которые влияют не только на рвоту. Плюс происходит процесс, который принято называть обезвоживанием. Но вообще, механизм тут более сложный. Называется гиповолемия. Это перераспределение жидкости. Человек становится отечный, в тканях вода есть, а в сосудах ее мало. Мозг недополучает кислород — голова болит. Ну, и пресловутое изменение артериального давления.
Перераспределение жидкости влияет и на легендарный «сушняк». Неприятные ощущения во рту с утра — результат действия всех химических веществ, которые появились в организме после веселого вечера.
Плюс надо понимать, что именно пил человек. Более чистые спиртные напитки содержат меньше примесей. Их действие условно мягче. Хотя момент скользкий. Доктор отмечает, что не существует какого-то классификатора алкоголя по степени последствий. Понятно, что контрафактная водка может содержать кучу примесей, которые не принесут организму никакой пользы. Но и дорогое марочное вино — это дубильные вещества и танин. Они вызывают головную боль и сушняк. Правда, дорогого вина в большинстве случаев много вы не выпьете.
Что влияет на похмелье?
Состав алкоголя, его количество, наличие либо отсутствие закуски. Физиологические способности конкретного организма. В общем, делать прогнозы или выводить какие-то средние значения точно не получится.
Привычное сравнение большого и маленького в плане габаритов человека здесь тоже не работает. Логично, что в одинаковой позиции маленький напьется быстрее. Но надо понимать, как оба пьют, что оба пьют, как долго оба не пили до застолья. Есть понятие толерантности организма к алкоголю. Если человек пьет постоянно, то тренирует на это свое тело, которое все больше и больше учится перерабатывать алкоголь. Это и есть рост толерантности, а также один из признаков зависимости.
Исходя из этого — еще один вопрос: бывают ли люди, не испытывающие похмелья? Надо понимать, что способности у организмов разные, но принцип действия более-менее одинаковый. Так что похмелье свойственно всем.
Другое дело, что может настать момент, когда похмелье просто пропадает. Это история про злоупотребление. Расходуются ферменты, системы организма привыкают. Вот тут происходит замена похмелья на синдром отмены.
Откуда плохое настроение?
Алкоголь, как и все психоактивные вещества, влияет на выработку нейромедиаторов. А они отвечают за настроение, сон, мотивацию, общительность. Алкоголь способствует массовому выделению нейромедиаторов в головном мозге. Потому большинство людей и раскрепощаются, когда выпивают.
Воздействие алкоголя дает организму понять: «О, мне не надо самому выделять нейромедиаторы». И процесс их производства в достаточном количестве останавливается. В итоге застолье заканчивается, организм уже не выделяет нейромедиаторы. Вот и спрашивается: а чему радоваться-то? Приятные вещи вроде вкусного завтрака, красивого вида уже не вызывают выделения нейромедиаторов в достаточном количестве — как следствие, мы не ощущаем радости.
Так что основные признаки зависимости — это повышение толерантности, потребление алкоголя, несмотря на очевидные вредные последствия, сильное, порой непреодолимое желание к приему алкоголя и, как следствие, нарушение настроения и сна, тревожность.
Как вернуть настроение?
Банально: снизить количество потребляемого алкоголя и уменьшить частоту его потребления. Специалисты советуют понаблюдать за собой. Если настроение не возвращается в течение некоторого времени после пьянки (недели две), возможно, это маячок. Надо изучить себя на предмет каких-то расстройств. Речь здесь необязательно про алкоголизм. Иногда непонятно, что является причиной, а что — следствием. Как вариант, излишнее употребление может простимулировать депрессия.
Опохмел работает?
Работает в моменте из-за описанных выше причин. Алкоголь стимулирует выработку нейромедиаторов, симптомы похмелья либо уменьшаются, либо исчезают. Это временное. Это не лечение. Это замкнутый круг, который усугубляет состояние.
К слову, чувство вины, которое зачастую испытывает похмельный человек, замешано на том же тесте. Нейромедиаторы снижены. Ну, и не надо исключать, что на фоне злоупотребления человек действительно способен делать стыдные вещи. Так что чувство неприятное, но логичное.
А можно моментально справиться с похмельем?
Если запланировать алкоголь, то можно минимизировать последствия. Условно, если на работу в девять, а ты выпивал до четырех, то на утреннем совещании быть свежим вряд ли получится. Примерно в этом моменте тебя накроет похмелье. Не пить на каждый тост, пропускать. Мешать алкоголь с водой, запивать. Еда — более легкая, не в больших количествах. Иначе организм запутается, кого перебарывать в первую очередь — кучу еды или алкоголь.
Сигареты усугубляют похмелье?
Усугубляют. Идет гипоксия: вдыхая табачный дым, человек лишает себя части кислорода. Плюс отравляется веществами, которые содержатся в сигаретах. Еще надо учитывать, что, выпивая, люди, как правило, курят больше.
Чем лучше бороться с похмельем?
Из стандартных средств — обильное питье и активированный уголь. Но никто не говорит о быстром решении проблемы. Есть истории про аспирин и цитрамон или другие лекарства. Многие средства включаются в метаболизм. Печень начинает думать: кого бы переработать — алкоголь или таблетки? Но доктор говорит, что лучше уточнить, что не так-то, и в соответствии с состоянием принимать лекарства. Если совсем плохо, то стоит обратиться к врачам.
Но! Важно: все зависит от организма. Кто-то действительно «снимается» банальным углем с водой. «Смекта», прочие сорбенты — они дают результат почти всегда.
Дальше про фольклорные вещи. Рассол может восполнить дисбаланс микроэлементов. Пить трехлитровую банку не стоит. Не панацея. Минералка действует лучше и тоже содержит микроэлементы. Алкоголь стимулирует мочеотделение. Микроэлементы вымываются.
Пиво — нет. Безалкогольное пиво — скорее тоже нет, потому как не всегда оно произведено из натуральных компонентов. Кефир — ни да, ни нет, глобальных исследований не проводилось. Тут все персонально. Супчик — скорее да. Простимулируется работа желудочно-кишечного тракта, организм получит питательные элементы.
Чай или кофе — индивидуально. Смысл действия — в кофеине, который бодрит. Душ — хороший вариант, он расслабляет и отвлекает. Говорят, еще нужно быстро сменить одежду, в которой вы были на вечеринке.
Сауна — очень спорно. Вывести все токсины из организма все равно не получится. Тренировка — очень сомнительно. Подобных исследований не проводилось.
Все похмельные средства, которые продаются в аптеках, должны быть изучены по составу. Надо учитывать, есть ли противопоказания, каков ваш опыт приема подобных средств. Капельница ставится только в ситуациях, когда нарушена возможность приема каких-то лекарств самостоятельно, есть неукротимая рвота или обезвоживание. Сама по себе капельница не спасает: важны лекарства, которые вводятся через нее.
В интернете еще советовали клизмы. Но на это наш доктор отреагировала смехом: «Вопрос пристрастий».
Как снять перегар?
Чистить зубы, ополаскивать рот, покупать жвачку — ничего не произойдет. Алкоголь все равно продолжает расщепляться в организме. Легкие тоже участвуют в этом процессе. Так что лучшее средство в борьбе с перегаром — время. Если получится заснуть — вообще отлично.
Фольклор вредит?
Надо понимать, что по большей части в обществе у похмелья есть некое народное одобрение: мол, процесс-то нормальный. Хотя медики с этим не согласны. Любое потребление алкоголя — это вред. Потребление с похмельем — свидетельство перебора и вреда для организма.
Наш канал в Telegram. Присоединяйтесь!
Есть о чем рассказать? Пишите в наш Telegram-бот. Это анонимно и быстро
Появление синтетического алкоголя обещает состояние опьянения без побочных эффектов
В 2024 году на мировой рынок выйдет первый синтетический алкогольный напиток Alcarelle. Как обещают разработчики, Alcarelle «обеспечит потребителю все приятные эффекты, которые дает натуральный алкоголь: расслабление, общительность, веселье, но избавит от негативных: похмелья, головной боли, сухости во рту, агрессии, мрачного настроения и т. п. Однако не все ученые разделяют радость от появления подобного напитка.
Это изобретение вполне в духе времени, когда уже обычным делом стали мясо без мяса (синтетическое мясо, выращенное в пробирке), сигареты без табака (электронные сигареты и вейпы), интеллект без человеческого мозга (искусственный интеллект), не говоря уже о безалкогольных вине и пиве. Вполне вероятно, что выпить алкоголь без собственно алкоголя потребители смогут уже в 2024 году.
И он мог бы оказаться еще длиннее, если бы не технический прогресс и неуемная энергия и упорство британца Дэвида Натта, психиатра и специалиста по нейропсихофармакологии Имперского колледжа Лондона, который первым подал идею такого изобретения и сам же воплотил ее при поддержке единомышленников.
Еще будучи студентом, в 1983 году, во время лабораторных исследований Дэвид Натт обнаружил вещество, способное обращать вспять процесс опьянения — в своем роде противоядие опьянению. По словам профессора, он тогда изучал влияние алкоголя на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), отвечающие за баланс возбуждения и торможения в нервной системе. В ходе опыта он ввел лабораторным крысам в состоянии алкогольного опьянения вещество, которое блокировало работу рецепторов ГАМК,— то самое «противоядие», и животные сразу отрезвели. Однако этому открытию «искусственного отрезвления» суждено было пролежать на полке долгое время: на трезвых людях его испытывать было нельзя, так как оно могло вызвать сильные судороги, как при алкогольной ломке. Кроме того, сам Натт не видел смысла в «искусственном отрезвлении».
« Какой смысл обращать вспять процесс опьянения, если алкоголь разрушает печень и мозг пьющего?» — задался вопросом Натт.
Тогда он поставил цель найти способ выборочно воздействовать на рецепторы ГАМК — не так как это делает алкоголь, который может ударить сразу по всем рецепторам. Последующие исследования помогли Натту установить, что у человека в разных участках мозга действуют 15% ГАМК, а потом выбрать из них тот конкретный рецептор, который нужно стимулировать, чтобы вызвать состояние опьянения у человека без всяких при этом побочных эффектов опьянения.
Профессора вынудили уйти с поста главы Консультативного совета по борьбе с наркотиками, действующего при правительстве Великобритании.
Эта мера не обескуражила упрямого профессора, который тут же создал Независимый научный комитет по наркотикам и продолжил продвигать свои идеи при широкой поддержке научных кругов страны. Он также продолжил искать вещества, которые смогли бы правильно воздействовать на рецепторы ГАМК, повторяя механизм действия алкоголя, но только в том, что касается его положительных эффектов.
В 2014 году были начаты работ по созданию синтетического алкоголя, и в 2018 году команда профессора Натта запатентовала свое изобретение, которое получило название Alcarelle. Вещество, состав которого не раскрывается, якобы способно вызывать состояние опьянения без побочных эффектов и вреда для здоровья. По словам разработчиков, чтобы почувствовать приятное опьянение и расслабление, человеку достаточно принять всего несколько микрограммов. Вещество можно добавлять в любые напитки, например соки или коктейли.
В настоящее время, пока команда профессора Натта занимается привлечением инвестиций в свой проект (необходимо около £20 млн), чтобы вывести продукт на рынок, Alcarelle проходит всевозможные проверки на безопасность и качество. Сами разработчики говорят, что уже опробовали свою разработку, чтобы убедиться в эффективности.
Как только разрешение на промышленное производство Alcarelle будет получено — в том, что это произойдет в ближайшее время, его создатели не сомневаются,— на рынке появится сначала его вариант в виде самостоятельного напитка, а потом постепенно наладят его выпуск в виде добавки для любых других напитков и коктейлей. Срок начала реализации профессор Натт называет примерно 2024 год, но, возможно, и раньше. И даже если возникнут какие-то проблемы с привлечением финансирования, упрямый профессор готов воспользоваться краудфандингом — лишь бы приблизить это событие.
Почему в США бьют тревогу из-за альтернативных систем курения
Однако не все испытывают такую эйфорию от появления синтетического алкоголя: некоторые ученые хотели бы точно знать, что же «у него внутри». «ГАМК — одни из самых многочисленных нейротрансмиттеров в мозге человека, поэтому необходимо соблюдать крайнюю осторожность при вмешательстве в эту систему,— цитирует The Daily Telegraph Скотта Эдвардса из Центра исследования алкогольной и наркотической зависимости Университета Луизианы.— Усиление активности ГАМК может вызвать помутнение сознания и нарушение двигательных функций со всеми вытекающими социологическими и юридическими последствиями». По его словам, нужно знать точно состав Alcarelle.
« Один из самых опасных моментов приема любого вещества — от модных уличных наркотиков до наполнителя в электронной сигарете — заключается в незнании того, какие именно химические вещества содержатся в конечном составе»,— говорит Эдвардс.
Его точку зрения разделяет глава британской благотворительной организации Drinkaware Элен Хиндал: «Мы настороженно относимся к любому продукту, состав которого нам не сообщают и который якобы воспроизводит так называемые хорошие свойства алкоголя. Поэтому мы не можем с уверенностью сказать потребителям, какие последствия для их здоровья может иметь употребление данных продуктов, как в ближайшей, так и в долгосрочной перспективе».
Кто придумал употреблять алкоголь? Испорченное общество или «традиция» длиною в миллионы лет
Кто придумал употреблять алкоголь? Испорченное общество или «традиция» длиною в миллионы лет
Сможет ли этот медленный лори съесть перебродивший плод?
коллаж автора статьи
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Предложив милейшему медленному лори сходить в бар, вы с удивлением узнаете, что. Нет, это не начало какой-то выдуманной истории, просто это чудесное создание не прочь налечь на что-нибудь покрепче. Неужели у лори был неудачный день на дереве, или же это вполне обоснованный выбор? Сейчас мы и разберемся.
Конкурс «био/мол/текст»-2019
Эта работа опубликована в номинации «Сколтех» конкурса «био/мол/текст»-2019.
Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.
Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции. Так, и тяга к такому противоречивому напитку, как алкоголь, имеет под собой вполне адекватную почву. Может быть, в какой-то момент стало выгодно потреблять такой хороший источник «быстрой» энергии, как этанол? Или же у наших предков просто не было выбора — умей метаболизировать ядовитый спирт или переставай кушать сладкие фрукты. Но когда же именно возникла способность усваивать этанол и можем ли мы извлечь из этой информации какую-либо практическую пользу? На эти вопросы можно ответить, изучив молекулярную эволюцию ферментов, участвующих в метаболизме спиртов.
Молекулярная эволюция — процесс изменения биомолекул (ДНК, РНК, белков) в череде поколений живых организмов. Изучение молекулярной эволюции тесно связано с такими дисциплинами, как палеонтология, генетика, молекулярная биология, математика и информатика. На основании данных о молекулярной эволюции можно построить филогенетическое дерево, наглядно показывающее степень родства между разными организмами, моменты появления и изменения определенных признаков и т.д. (подробнее об этом можно узнать в статье «Как прочитать эволюцию по генам?» [20]).
Коротко о метаболизме этанола
Для начала необходимо понять, происхождение каких ферментов нам предстоит рассмотреть. Для этого коротко опишем метаболизм этанола в норме.
Рисунок 1. Схема метаболизма этанола при помощи цитохрома P450 II E1, каталазы и АДГ. На данный момент у человека идентифицировано целых 5 классов АДГ и три изоформы АДГ первого класса. Номенклатура основывается на гомологии аминокислотных последовательностей, каталитических свойствах ферментов и содержании мРНК, кодирующей АДГ, в различных органах и тканях. Субстратная специфичность АДГ различных классов имеет существенные различия: не каждый фермент может метаболизировать этанол, а наибольшей активностью обладают АДГ1 и АДГ4 (см. табл. 1).
Следующий и основной этап — окисление этанола в печени. За это ответственна АДГ1 со всеми ее изоформами (альфа, бета и гамма), способными образовывать гомо- и гетеродимеры, в форме которых они и проявляют свою активность.
Существуют также и другие окисляющие этанол ферменты: изофермент Р450 II E1, играющий значительную роль только при хроническом алкоголизме, и каталаза, расщепляющая только около 2% алкоголя.
Сама реакция в упрощенном виде выглядит следующим образом — рисунок 1.
| Класс АДГ | Преимущественная локализация | Окисление этанола | Окисление других веществ | Участие в метаболизме других соединений |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Печень | Да | Длинноцепочечные алифатические и ароматическиеспирты, диолы, гераниол, фарнезол, метанол (медленно), омега-оксижирные кислоты | Катаболизм норадреналина серотонина, синтез ретиноидов, влияние на интенсивность синтеза холестерина |
| 2 | Печень | Да, но только при высоких концентрациях | Длинноцепочечные алифатические и ароматические спирты, бензохиноны | Катаболизм норадреналина серотонина, синтез ретиноидов |
| 3 | В большинстве органов | Нет | Длинноцепочечные алифатические и ароматические спирты, формальдегид | Участие в переносе однонуклеотидных фрагментов |
| 4 | Слизистая желудка | Да | Длинноцепочечные спирты | Наибольшее среди остальных АДГ участие в синтезе ретиноидов |
Таким образом, чтобы отследить момент, когда же все-таки наши предки приобрели возможность усваивать этанол, можно посмотреть на филогению видов, в которых присутствовали ферменты АДГ и АЛДГ.
Родословная ферментов
Предковой формой всех АДГ является АДГ3, почти не проявляющая активности относительно этанола. Она есть у позвоночных, беспозвоночных, растений и даже прокариот. АДГ3 дает начало всем остальным АДГ (рис. 2) [4].
Рисунок 2. Филогенетическое дерево АДГ млекопитающих, полученное с помощью алгоритма присоединения соседей. Как видно на рисунке, АДГ1 имеет субкластеры (АДГ1A, АДГ1B, АДГ1C), соответствующие различным субъединицам. Ветвь АДГ4 расположена близко к АДГ1 — предполагается, что она возникла вследствие дупликации гена фермента АДГ1.
Теперь посмотрим, для кого же родным субстратом является этанол, и начнем с первого этапа метаболизма — с АДГ4. Используя гены 28 млекопитающих, включая 17 приматов, исследователи составили филогенетическое дерево протяженностью около 60 миллионов лет, где разветвления показывали момент изменения последовательности аминокислот в АДГ4 [5].
Последовательности для такого палеогенетического исследования можно брать из публичных баз данных, например, NCBI (National Center for Biotechnology Information) или Ensembl. Также они могут быть получены с помощью ПЦР (полимеразной цепной реакции) с обратной транскрипцией на основе мРНК или геномной ДНК, выделенной из хорошо сохранившейся ткани. Все это использовали авторы рассматриваемой статьи [5] (подробнее о ПЦР советую почитать «12 методов в картинках: полимеразная цепная реакция» [21]). Далее, чтобы «получить на руки» предковые ферменты и изучить их свойства, нужные гены клонировали в вектор, затем проводили трансформацию, то есть захват полученной плазмиды бактериальной клеткой, в которой затем экспрессировали нужные ферменты (подробнее об этом можно узнать в статье «Молекулярное клонирование, или Как засунуть в клетку чужеродный генетический материал» [22]).
Оказалось, что, несмотря на довольно раннее появление АДГ4 у приматов, активность относительно этанола она приобрела только спустя пару миллионов лет (рис. 3).
Рисунок 3. Филогения последовательностей АДГ4. Вдоль ветвей показаны изменения в последовательности аминокислот, узлы представлены предковыми формами АДГ4. На оси абсцисс отмечено приблизительное время в миллионах лет. Неопределенности в узлах заключены в серые рамки: например, последовательность в узле 44 содержала одну неоднозначность в сайте 117 (апостериорные вероятности для этого сайта составляли 86% для валина и 14% для изолейцина). Все неоднозначные версии наследственных белков были воссозданы, и оказалось, что они имеют сходные кинетические свойства. Синий и красный текст под ветвями — это гомоплазии, общие для линий мадагаскарской руконожки (лат. Daubentonia madagascariensis) и гоминин. Ветви дерева красного цвета указывают на активность ферментов относительно этанола. Ветвь, ведущая к шимпанзе, имеет розовый цвет, говорящий о том, что полиморфизм R38H (замена аргинина на гистидин в 38 положении) является частым среди обыкновенных шимпанзе, и влияние этого полиморфизма неизвестно.
Большая часть наших предков уж точно была трезвенниками. Однако после отделения линии орангутана (лат. Pongo pygmaeus) от линии, ведущей к человеку, ситуация резко изменилась: одна замена аланина на валин в 294 позиции — и АДГ4 становится в целых 40 раз более активным относительно этанола. Кстати, если внимательно посмотреть на картинку выше, то можно заметить, что точно такая же замена есть и у мадагаскарской руконожки ай-ай (лат. Daubentonia madagascariensis). Остальных же животных приглашать в бар строго не рекомендуется.
Считается, что закрепление подобной мутации было связано с миоценовым похолоданием, вследствие которого значительно сократились площади тропических лесов и увеличились площади саванн. Это привело к массовому вымиранию подавляющего большинства гоминоидов, однако часть из них перешла к наземному образу жизни, и в их рационе появились забродившие фрукты (рис. 4) [6].
Рисунок 4. Приблизительное время расхождения приматов и увеличение количества фруктов, употребляемых в пищу. My (Million years) — миллионы лет; NWMs (New World Monkeys) — обезьяны Нового Света; OWMs (Old World Monkeys) — обезьяны Старого Света.
Мы разобрались с первым этапом усвоения алкоголя при помощи АДГ4, однако он вносит меньший вклад в метаболизм этанола сравнительно с его биотрансформацией в печени с участием АДГ1.
АДГ1 представлена в организме человека в виде трех субъединиц — альфа, бета и гамма, формирующих гомо- и гетеродимеры, однако так было не всегда. Предполагается, что эти формы возникли вследствие генной дупликации 44–70 миллионов лет назад. Более того, существует гипотеза, что количество генов в кластере АДГ1 зависит от количества употребляемых приматами фруктов (рис. 5) [7].
Рисунок 5. Филогенетическое дерево происхождения субъединиц АДГ1, построенное с помощью метода максимального правдоподобия. Hu (Human, лат. Homo sapiens) — человек; Bo (Bonobo, лат. Pan paniscus) — бонобо; Ch (Chimpanzee, лат. Pan troglodytes) — шимпанзе; Go (Gorilla, лат. Gorilla gorilla) — горилла; Or (Orangutan, лат. Pongo pygmaeus) — орангутанг; Ba (Baboon, лат. Papio hamadryas) — бабуин; ROOT — корень.
Несмотря на то, что в этом вопросе еще нет абсолютной определенности, с некоторой долей уверенности можно говорить, что как минимум 10 миллионов лет назад приматы научились метаболизировать этанол, превращая его в ацетальдегид. Что же касается самого ацетальдегида — его биотрансформация в уксусную кислоту была доступна уже очень давно (рис. 6) [8].
Рисунок 6. Филогенетическое дерево, построенное с помощью метода присоединения соседей (для построения использовали гены АЛДГ двенадцати людей). Время дивергенции оценивали с помощью алгоритма линеаризации, основанного на аминокислотных последовательностях АЛДГ нескольких видов млекопитающих.
Таким образом, употребление этанолсодержащих продуктов оказывается настолько древним занятием, что теперь каждый человек и даже вышеупомянутый медленный лори может назвать это традицией.
Более того, некоторые животные не только могут метаболизировать этанол, но и предпочитают его большую дозу в пище. В исследованиях медленных лори и мадагаскарской руконожки ай-ай (той самой, сидящей на отдельной филогенетической ветке на рис. 3) слепой рандомизированный эксперимент показал, что, выбирая среди жидкостей, имитирующих нектар, с содержанием этанола от 0 до 5% животные с большей частотой выбирали крепкие напитки (рис. 7) [9]
Рисунок 7. Гистограмма, показывающая, что мадагаскарские руконожки ай-ай и медленные лори предпочитают более высокие концентрации этанола в жидкостях, имитирующих нектар
Но какую же пользу можно извлечь из изучения всех этих ферментов и кодирующих их генов? Оказывается, внутри самой человеческой популяции не все так однозначно — у некоторых народов ферменты работают несколько иначе, что выливается в довольно занятные для исследования фенотипы.
Все люди разные
Как уже было сказано, для человека характерно пять классов АДГ, и они кодируются семью генами, находящимися на четвертой хромосоме (рис. 8) [10].
Рисунок 8. Относительный размер и расположение генов семи АДГ на длинном плече четвертой хромосомы. Показаны в той последовательности, в которой они транскрибируются (стрелки), но противоположно их ориентации на хромосоме. Расстояния между генами показаны в тысячах пар нуклеотидов (килобазах — kb).
Сравнение человеческих геномов показывает частую встречаемость однонуклеотидных полиморфизмов в генах АДГ. Точечная мутация, значимо меняющая аминокислотную последовательность, — и ваш фермент имеет уже иные кинетические характеристики. Например, среди азиатов нередко встречается аллельная форма гена АДГ1В — АДГ1В*2, экспрессия которой формирует уже новую, бета2, субъединицу фермента с заменой на гистидин в 42 положении. А вот для населения Африки характерен аллель АДГ1В*3, кодирующий субъединицу бета3 с заменой на цистеин в положении 370. В обоих случаях это приводит к появлению фермента со значительно бóльшим числом оборотов — примерно в 70–80 раз. Также существуют три аллеля гена АДГ1С (табл. 2).
| Название гена | Отличие в аминокислотах | Название протеина | Константа Михаэлиса (этанол), мМ | Число оборотов (мин –1 ) |
|---|---|---|---|---|
| АДГ1А | альфа | 4,0 | 30 | |
| АДГ1В*1 | Арг48, Арг370 | бета1 | 0,05 | 4 |
| АДГ1В*2 | Гис48, Арг370 | бета2 | 0,9 | 350 |
| АДГ1В*3 | Арг48, Цис370 | бета3 | 40 | 300 |
| АДГ1С*1 | Арг272, Иле350 | гамма1 | 1,0 | 90 |
| АДГ1С*2 | Глн272, Вал350 | гамма2 | 0,6 | 40 |
| АДГ1С*352Тре | Тре352 | — | — | — |
| АДГ4 | пи | 30 | 20 | |
| АДГ5 | хи | >1000 | 100 | |
| АДГ6 | АDH6 | ? | ? | |
| АДГ7 | сигма | 30 | 1800 |
Было установлено, что разные комбинации этих аллелей могут как увеличивать этанолокисляющую способность фермента АДГ1 в несколько раз, так и уменьшать ее на несколько десятков процентов (однако нужно дополнительно учитывать индивидуальные характеристики — уровень экспрессии генов, размер печени и т.д.).
Так, многим известно, что значительная часть восточных азиатов (китайцев, тайваньцев, японцев и корейцев) имеет «непереносимость алкоголя». Это состояние даже называют Asian Flush («азиатский румянец»). Считается, что аллель АДГ1B*2, имеющий высокую встречаемость среди восточных азиатов, препятствует развитию алкоголизма: фермент работает очень быстро, в организме накапливается много ацетальдегида, что приводит к неприятным последствиям, к которым мало кому хотелось бы вернуться. Интересно, что также среди восточных азиатов часто встречается вариант гена АЛДГ2 (кодирует митохондриальную АЛДГ) — АЛДГ2*2, — экспрессия которого ведет к возникновению белка с заменой лизина на глутамин в 504 позиции, в результате чего фермент становится практически неактивным по отношению к ацетальдегиду. Более того, данный аллель является доминантным, следовательно, даже единственный его экземпляр обрекает человека на неприятное похмелье после употребления относительно небольших доз алкоголя (один дринк или меньше) (рис. 9) [11].
Рисунок 9. Непереносимость алкоголя у молодого азиата (гетерозигота). Слева — до употребления алкоголя; справа — после. Другие симптомы включают в себя головокружение, учащенное сердцебиение, головную боль, ухудшение зрения, спутанность сознания.
Кстати, аналогичная реакция возникает при терапии дисульфирамом, лекарственным препаратом, применяемым при лечении алкоголизма. Выступая в качестве ингибитора АЛДГ, он в комбинации с этанолом вызывает острую интоксикацию организма и, соответственно, имеет множество побочных действий вплоть до комы [12]. Конечно, такой серьезный побочный эффект, как кома, может возникнуть только у самых «целеустремленных» пациентов — которые не собираются отказываться от употребления алкоголя, несмотря на лечение. Обычно же отравление дает о себе знать достаточно быстро, что отбивает желание продолжать «торжество». Более того, пациент должен быть проинформирован обо всех рисках, связанных с терапией дисульфирамом, что может полностью отбить желание употреблять алкоголь.
Что делать?
А как же тогда лечить алкоголизм? Ингибирование ферментов приводит к неприятным последствиям, которые могут навредить и так слабому здоровью людей, злоупотребляющих алкоголем.
Можно подойти с другой стороны и посмотреть, что предположительно повышает склонность человека к такого рода зависимостям. Для этого ученые часто ищут варианты генов среди выборки людей с определенным фенотипом, то есть производят полногеномный поиск ассоциаций. Так, выяснили, что главным кандидатом, играющим важную роль в формировании алкогольной зависимости, является OPRM1 — ген мю-опиоидного рецептора (подробнее о том, где еще применяется полногеномный поиск ассоциаций, можно почитать в теме о GWAS на «Биомолекуле»). Однонуклеотидный полиморфизм и здесь сыграл свою роль — аффинность бета-эндорфина к этому рецептору возросла в три раза, а также увеличились субъективные эффекты, вызываемые алкоголем.
Таким образом, люди с данным полиморфизмом испытывают большее «удовольствие» от употребления алкоголя и, соответственно, имеют увеличенную вероятность развития алкоголизма. Для терапии в этом направлении в 2010 году на рынок вывели препарат налтрексон — неселективный антагонист опиоидных рецепторов (однако наибольшее сродство он имеет именно к мю-рецепторам). Предполагается, что механизм его действия заключается в подавлении подкрепляющих субъективных эффектов алкоголя. Однако, согласно свежему метаанализу, налтрексон имеет довольно скромный эффект в терапии алкогольной зависимости по сравнению с плацебо: относительный риск для пациентов вернуться к употреблению какой-либо дозы алкоголя составляет 0,96, в то время как риск возвращения пациента к употреблению больших доз — 0,83 [14]. Исследования показывают, что люди с олигонуклеотидным полиморфизмом в гене опиоидного рецептора несколько лучше поддаются лечению [15].
Относительный риск (relative risk) представляет собой частное от деления экспериментальной вероятности возникновения события (experimental event rate) на вероятность возникновения события в контрольной группе (control event rate). В данном случае мы находим отношение вероятностей возвращения пациента к употреблению алкоголя в экспериментальной группе (той, где производится терапия налтрексоном) и аналогичной вероятности в группе контрольной (там, где участникам дают плацебо).
Другие виды лекарств, связанные с терапией алкоголизма, смотрите в таблице 3:
| Лекарство | Механизм действия | Комментарии |
|---|---|---|
| Дисульфирам | Ингибитор АЛДГ | Обладает гепатотоксичностью, применение может иметь тяжелые последствия |
| Налтрексон | Антагонист опиоидных рецепторов | Может вызвать синдром отмены |
| Налмефен | Антагонист опиоидных рецепторов | Может вызывать синдром отмены |
| Акампросат | Модулятор NMDA- и ГАМКА-рецепторов | В терапии сопоставим с налтрексоном |
| Баклофен | Агонист ГАМКВ-рецепторов | Ведутся исследования по увеличению дозировки и изучению побочных эффектов |
| Топирамат | Антиконвульсант | Эмбриотоксичен |
Таким образом, сегодня не существует лекарств, обладающих и достаточной эффективностью, и не такими серьезными побочными эффектами. Лечение алкоголизма по большей части заключается в работе над собой самого пациента и поддержке специалистов и окружающих, ведь статистически такой человек часто имеет дополнительные психологические проблемы, например, СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) или большое депрессивное расстройство [17]. Исследования показывают, что психотерапевтические подходы (как медикаментозные, так и немедикаментозные, например, когнитивно-поведенческая психотерапия) показывают клинически значимые результаты в терапии алкогольной зависимости на фоне дополнительных психологических проблем [18].
Ну, и еще по одной!
Рисунок 10. Классическая J-образная кривая более низкой смертности умеренно пьющих людей. Считается, что исследования, где получались такие кривые, являются методологически неверными (подробнее в тексте).
Употребление этанола является очень древним и эволюционно обоснованным занятием, однако пить или не пить — вопрос сугубо личный. В принципе, каждый человек может заблаговременно генотипировать себя и решить, стоит ли ему придерживаться описанной многолетней «традиции». Более того, среди людей бытует мнение, что бокал красного вина в день — это чуть ли не обязательная привычка! Однако оно сформировалось на базе не очень чистых с точки зрения методологии исследований [19]. В них говорится о том, что «умеренно пьющие» люди имеют более низкую смертность в сравнении с трезвенниками и с теми, кто пьет алкоголь в больших количествах (рис. 10).
Однако часто оказывается, что так называемые трезвенники являются просто бывшими алкоголиками, а люди, злоупотребляющие алкоголем, поступают так в силу других серьезных заболеваний. Получается, что выборка в исследовании сформирована неверно, и опираться на эти результаты не стоит. При учете всех факторов, которые могут тем или иным образом повлиять на продолжительность жизни исследуемых, не удается воссоздать J-образную кривую — получается предсказуемый график, и умеренно пьющие люди не обладают пониженной смертностью. Так что, как говорится, думайте сами, решайте сами.