5 альфа редуктаза что это такое

5 альфа редуктаза что это такое

Дигидротестостерон – это один из наиболее активных андрогенов (как у мужчин, так и у женщин), образующийся из тестостерона непосредственно в «органах-мишенях» с участием специального фермента (5-альфа-редуктазы).

Иммуноферментный анализ (ИФА).

Пг/мл (пикограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Дигидротестостерон (ДГТ) присутствует в организме и мужчин, и женщин. Он образуется из тестостерона только с помощью специального фермента – 5-альфа-редуктазы. У мужчин его продуцируют яички и в меньшей степени надпочечники, у женщин же, наоборот, в большей степени надпочечники и незначительно яичники.

До 70 % ДГТ у мужчин образуется в периферических тканях из свободного тестостерона под действием 5-альфа-редуктазы, остальная часть – непосредственно в яичках. У женщин он в основном синтезируется из андростендиона.

ДГТ гораздо сильнее связывается с андрогенными рецепторами тканей, чем его предшественник тестостерон, так что, несмотря на меньшую концентрацию, обладает более выраженным андрогенным эффектом. Например, ДГТ стимулирует пролиферацию клеток предстательной железы гораздо сильнее, чем тестостерон, что является одной из главных причин развития гиперплазии предстательной железы (именно поэтому в настоящее время для ее лечения успешно используют ингибиторы 5-альфа-редуктазы). Таким образом, чрезмерное повышение уровня ДГТ, в том числе связанное с применением препаратов тестостерона, приводит к прогрессирующему росту предстательной железы. Во время курса лечения ингибиторами 5-альфа-редуктазы необходимо контролировать содержание ДГТ, которое взаимозависимо с размерами железы.

У мужчин ДГТ влияет и на другие «органы-мишени»: волосяные фолликулы, наружные половые органы, скелетную мускулатуру. Снижение секреции ДГТ, связанное с недостаточным синтезом как тестостерона (например, при гипогонадизме), так и 5-альфа-редуктазы, приводит к нарушениям полового развития у мальчиков: к отсутствию волос на лице, лобке, под мышками, к уменьшенным размерам полового члена и яичек, аномалии строения полового члена, недостаточной мышечной массе. С возрастом низкий уровень ДГТ вызывает нарушения эректильной функции и снижение либидо.
Избыток дигидротестостерона у обоих полов угнетает рост волос на голове и вызывает их усиленное выпадение. У женщин такое облысение относится к синдрому гиперандрогенной дермопатии (СГА) – серьезному нарушению гормонального фона, приводящему к отклонениям менструального цикла и даже бесплодию. Поскольку облысение, акне могут быть одними из первых признаков СГА, определение уровня ДГТ целесообразно для комплексной оценки гормонального статуса и ранней диагностики гиперандрогении у женщин.

В геноме человека содержится два гена, кодирующих разные изоформы 5-альфа-редуктазы: SRD5A1 и SRD5A2. Они расположены на пятой и второй хромосомах соответственно. Мутации гена SRD5A2 вызывают псевдовагинальную перинеоскротальную гипоспадию (гениталии мальчика при рождении развиваются по типу женских), так как дигидротестостерон влияет на формирование гениталий эмбриона.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Источник

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы в современной урологической практике

Опубликовано в журнале:
«Эффективная фармакотерапия. Урология», 2011, № 4, с. 10-17

Е.И. Велиев, В.Е. Охриц
РМАПО, кафедра урологии и оперативной андрологии

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) широко распространены у пожилых мужчин. В последние годы становится очевидным, что в возникновении СНМП играют роль различные патофизиологические механизмы, но доминирующей причиной по-прежнему остается доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ). Известно, что ДГПЖ негативно влияет на качество жизни большинства пожилых мужчин, у некоторых пациентов ДГПЖ принимает осложненное течение. Данные популяционных исследований свидетельствуют о том, что ДШЖ является прогрессирующим заболеванием. Прогрессирование выражается в ухудшении симптомов, острой задержке мочи (ОЗМ), что приводит к необходимости хирургического вмешательства. В повседневной практике лечение ДШЖ обычно начинают с медикаментозной терапии; в случае ее неэффективности используют разные варианты хирургического лечения. Препаратами первого выбора при ДГПЖ являются алъфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-альфа-редуктазы. В данной статье представлены данные о механизме действия, метаболических эффектах, аспектах применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы.

Механизм действия ингибиторов 5-альфа-редуктазы

Таблица 1. Фармакокинетические и фармакодинамические отличия дутастерида и финастерида

Морфологические и метаболические эффекты ингибиторов 5-альфа-редуктазы

Дигидротестостерон, основной фактор экзокринной секреции простатических эпителиальных клеток, является ключевым веществом для образования интрапростатического и сывороточного ПСА. В течение 6-12 месяцев приема ингибиторов 5-альфа-редуктазы уровень сывороточного ПСА снижается на 50%. Это необходимо учитывать при принятии решения о необходимости проведения биопсии простаты. Считается, что критерием для проведения биопсии простаты при приеме ингибиторов 5-альфа-редуктазы является повышение сывороточного уровня ПСА более 0,3 нг/мл от уровня надира. В большом количестве экспериментальных и клинических исследований показано, что ингибиторы 5-альфа-редуктазы уменьшают объем простаты и индуцируют атрофию и апоптоз клеток эпителия при ДГПЖ. Появляется все больше данных о том, что сходные эффекты наблюдаются и при раке простаты. Финастерид дозозависимо уменьшал пролиферацию раковых клеток в клеточных линиях LNCaP. Эти данные индуцировали большое число исследований по применению ингибиторов 5-альфа-редуктазы при РП. Важно, что финастерид снижает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ингибируя ангиогенез и значительно уменьшая микрососудистую плотность в простатической субуретральной ткани, что объясняет эффективность финастерида при ДГПЖ, осложненной гематурией, и меньшую кровопотерю при ТУР простаты после терапии препаратом [2].

Эффективность монотерапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы в лечении и предотвращении прогрессии ДГПЖ

Эффективность комбинированной терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы в лечении и предотвращении прогрессии ДГПЖ

Назначение комбинированной терапии ингибитором 5-альфа-редуктазы и альфа-адреноблокатором, которые отличаются по механизму действия и дополняют друг друга, является патогенетически обоснованным. Тем не менее в первых рандомизированных исследованиях при 12-месячном наблюдении не было продемонстрировано преимуществ комбинированной терапии по сравнению с монотерапией альфа-адреноблокатором. В исследованиях PREDICT (доксазозин и финастерид) и Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study (теразозин и финастерид) комбинированная терапия превосходила монотерапию ингибитором 5-альфа-редуктазы, но не показала преимуществ по сравнению с монотерапией альфа-адреноблокатором. Это можно объяснить недолгосрочностью терапии в данном исследовании. Результаты уже упоминавшегося исследования MTOPS, включавшего 3047 пациентов, подтвердили преимущество длительной (более 4 лет) комбинированной терапии. Несмотря на то что основной целью исследования являлось изучение прогрессирования ДГПЖ на фоне лечения, оказалось, что долгосрочная комбинированная терапия превосходит монотерапию и в уменьшении СНМП, и в улучшении скорости мочеиспускания. За 4 года лечения число баллов по шкале IPSS уменьшилось в среднем на 4,9; 6,6; 5,6; 7,4 в группах плацебо, доксазозина, финастерида и комбинированной терапии соответственно. Скорость мочеиспускания улучшилась на 2,8; 4,0; 3,2 и 5,1 мл/с соответственно.

В 4-летнем исследовании Comb AT [1] изучалось влияние дутастерида, тамсулозина и комбинированной терапии на СНМП и прогрессию ДГПЖ. Также были продемонстрированы преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией. В таблице 2 представлены сводные данные по эффективности различных комбинаций препаратов в терапии СНМП и прогрессии ДГПЖ [1].

Таблица 2. Данные многоцентровых исследований по эффективности медикаментозной терапии и предотвращении прогрессии ДГПЖ

Возможность перехода на монотерапию ингибитором 5-альфа-редуктазы у пациентов с СНМП

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы должны назначаться в течение длительного времени для достижения клинического эффекта, в то время как максимальная эффективность альфа-адреноблокаторов наступает в течение нескольких недель. В исследовании SMART (Symptom Management After Reducing Therapy) изучались эффективность комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином и влияние на СНМП отмены тамсулозина через 6 месяцев лечения. После отмены альфа-блокатора почти три четверти пациентов не жаловались на усиление СНМП. Однако при исходных тяжелых нарушениях мочеиспускания (IPSS > 20) требовался длительный курс комбинированной терапии. В недавно проведенном открытом многоцентровом исследовании оценивали эффективность комбинированного лечения финастеридом и альфа-блокатором в течение 9 месяцев с последующей отменой альфа-блокатора и терапией финастеридом в течение 3 или 9 месяцев. Ни в одной из групп не было зарегистрировано выраженного ухудшения СНМП после прекращения приема альфа-адреноблокатора. Таким образом, у пациентов с легкими и умеренными СНМП через 6-9 месяцев лечения возможен переход на монотерапию ингибитором 5-альфа-редуктазы, в то время как у пациентов с тяжелыми СНМП целесообразно продолжать длительную комбинированную терапию.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы для химиопрофилактики РП

Заключение

Источник

Консервативная терапия больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы ингибиторами 5-α-редуктазы

А.И. Неймарк, Б.А. Неймарк, Н.А. Ноздрачев

Кафедра урологии и андрологии с курсами специализированной хирургии Алтайского государственного медицинского университета Минздрава РФ, Барнаул, Россия

I. Динамическое наблюдение показано пациентам, у которых СНМП выражены не сильно, не снижены качество жизни и уровень социальной активности. Обычно по международной шкале суммарной оценки симптомов заболеваний ПЖ (IPSS – International Prostate Symptom Score) сумма баллов составляет не более 7 и нет остаточной мочи.

II. Оперативное лечение выполняется пациентам с выраженной симптоматикой, с вовлечением в процесс верхних мочевыводящих путей, у которых есть основание предполагать, что консервативное лечение будет неэффективным. При этом суммарный балл по шкале IPSS составляет 20 и более.

III. Лекарственная терапия может быть показанной пациентам с умеренно выраженной симптоматикой, при отсутствии показаний к операции или наличием медицинских или социальных противопоказаний к выполнению оперативного лечения. Эта самая большая группа пациентов. Она составляет 60–70%.

В последние годы отмечена тенденция к снижению оперативной активности среди пациентов с ДГПЖ и возрастанию интереса к лекарственной терапии. Это стало возможным в связи с появлением лекарственных средств, оказывающих существенное влияние на патогенез ДГПЖ. Среди современных лекарственных средств ведущими являются α-адреноблокаторы, ингибиторы 5-α-редуктазы (5-АРИ), кроме того, в последние годы стали успешно применяться антагонисты мускариновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, а также агонисты β3-адренорецепторов и растительные препараты. В ряде ситуаций назначают комбинации этих препаратов. Ингибиторы 5-АРИ применяются у пациентов, имеющих средний и тяжелый уровень симптоматики при увеличении ПЖ в размере. Из препаратов, предназначенных для консервативной терапии больных ДГПЖ, только 5-АРИ способны воздействовать на объем ПЖ. Это связано с влиянием фермента 5-АРИ на процесс превращения тестостерона в дегидротестостерон, который приводит к активности ДНК в ядрах клеток ПЖ и росту этих клеток с одновременным угнетением апоптоза. Увеличение числа пролиферативных клеток и уменьшение числа погибших клеток приводит к увеличению объема ПЖ и формированию ДГПЖ.

В настоящее время дигидротестостерону отводится основная роль в регуляции роста ПЖ с учетом ведущей роли фермента 5-АРИ в патогенезе ДГПЖ. С 1992 г. для лечения больных этим заболеванием стали применять ингибитор 5-АРИ второго типа – финастерид. В 2005 г. в России был зарегистрирован и разрешен для лечения больных ДГПЖ препарат этого класса дутастерид, который способен ингибировать 5-АРИ не только второго, но и первого типа.

Применение дутастерида приводит довольно быстро к улучшению качества мочеиспускания. Однако лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект. Длительный прием препарата (6–12 месяцев) способствовал уменьшению объема ПЖ [2–4]. Ингибиторы 5-АРИ обладают рядом тканевых эффектов. Они вызывают атрофию железистой и стромальной тканей, снижают эпителиально-стромальное соотношение преимущественно в транзиторной зоне, замедляется рост и снижается плотность сосудов микроциркуляторного русла, уже через 6 месяцев терапии 5-АРИ отмечается уменьшение количества соединительной ткани и фибробластов, за счет чего и происходит уменьшение объема гиперплазированной ПЖ. Происходит запустевание сосудов, истонченных стенок артерий и вен. Отмечается усиленный фиброз стромы за счет увеличения количества коллагеновых волокон, их отек и фрагментация. Практически отсутствуют эластические волокна. Гипоплазия стромы отмечена даже в отдаленных участках ПЖ, где определяется склероз межальвеолярных стромальных элементов, усиление коллагенизации базальной мембраны секреторного эпителия [5].

Под влиянием 5-АРИ наиболее значимые изменения происходят именно с железистым компонентом ПЖ. Доминирующим процессом является атрофия железистого эпителия. Клетки железистого эпителия изменяются также качественно. Они уменьшаются в размерах, приобретают уплощенную форму. Просвет желез суживается, резко снижается их секреторная активность, уменьшается количество внутриацинарного секрета [6].

Лечебный эффект дутастерида зависит от длительности его применения. Максимальный результат получен при 4-летнем применении дутастерида. Так, суммарный балл по шкале IPSS снизился с 13,3±3 до 3,1±0,9 балла. Индекс качества жизни уменьшился с 4,2±0,5 до 1,2±0,2, а объем ПЖ сократился на 16,5 см3 (с 56,4±10,3 до 39,9±4,1 см3 ). Объем остаточной мочи, по данным УЗИ, достиг 20,4±5,4, при исходной величине 76,9±8,6 мл.

Важным моментом при длительном использовании дутастерида была оценка его влияния на эректильную функцию (ЭФ) и сперматогенез. По данным опросника МИЭФ-5 (международный индекс ЭФ), была отмечена положительная динамика у пациентов, в частности улучшение мочеиспускания сопровождалось уменьшением тревожности. В результате снижался психогенный компонент эректильной дисфункции. Особенно заметным улучшение ЭФ было отмечено спустя 6 месяцев после начала лечения. В то же время 5,1% пациентов отмечали в течение первого года лечения дутастеридом развитие эректильной дисфункции, которая по мере продолжения лечения снижалась и составила спустя 4 года терапии 0,3%. Снижение либидо встретилось у 3,8% пациентов спустя 1 год и не отмечалось через 4 года. После отмены препарата половая активность восстановилась [9]. Также было установлено, что проявления возрастного андрогенодефицита, являющегося частым состоянием у больных ДГПЖ, спустя 6 месяцев после лечения дутастеридом становились менее выраженными. Это, по мнению А.А. Волкова и соавт., связано с повышением уровня свободной фракции общего тестостерона у пациентов на фоне приема дутастерида. Клинически это выражалось в увеличении частоты утренних эрекций и соответственно в улучшении качества жизни [6].

При изучении влияния дутастерида на качество спермы было установлено некоторое снижение числа сперматозоидов. При этом морфология и подвижность их практически не менялась. Показатели общего простатического специфического антигена (ПСА) крови снизились уже к 3-му месяцу терапии, а спустя 6 месяцев средняя концентрация ПСА снизилась примерно на 50%. Поэтому для пациентов, принимающих дутастерид, должна быть установлена новая базовая концентрация ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование концентрации ПСА. Любое подтвержденное повышение концентрации ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии рака предстательной железы (РПЖ) или о несоблюдении режима терапии препаратом. Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность определения концентрации ПСА как маркера РПЖ после того, как установлена новая базовая концентрация ПСА. Концентрация общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

При исследовании пациентов, длительно принимающих дутастерид, не было отмечено увеличения случаев РПЖ с оценкой 5–6 и 7–10 баллов по шкале Глиссона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Использование дутастерида в качестве химиопрофилактики РПЖ показало отсутствие новых случаев РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глиссона. Долгосрочные исследования (до 18 лет) по химиопрофилактике РПЖ с помощью другого ингибитора 5-АРИ (финастерида) не выявили статистически значимого различия в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости и выживаемости после подтверждения РПЖ.

В 24-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности была низкой (менее 1%). Причинноследственной связи между приемом дутастерида и сердечной недостаточностью не установлено.

При мета-анализе 12 рандомизированных контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которых являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных эффектов при применении дутастерида, не выявлено соответствующего статически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности [11]. При проведении клинических исследований не зарегистрированы сведения о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-АРИ [11].

Важным показателем успешности лечения дутастеридом является число выполненных операций после консервативной терапии дутастеридом. Применение дутастерида в течение 48 недель сопровождалось необходимостью оперативного лечения лишь у 5,2% больных. ОЗМ развилась в 2,7% случаев. Операции выполнены у 3,5% больных ДГПЖ [10].

В последние годы все больше урологов уделяют особое внимание комбинированному лечению ДГПЖ. Оказалось, что риск прогрессирования ДГПЖ на фоне комбинированной терапии финастеридом и доксадозином оказался на 64% ниже, чем в группе плацебо, а вероятность оперативного вмешательства – ниже на 67%. Результаты 4-летнего комбинированного лечения ингибитором обоих типов 5-АРИ – дустастерида и α-адреноблокатора тамсулозина показали, что общий риск прогрессирования ДГПЖ снизился на 41%, вероятность развития ОЗМ – на 68%, а необходимость оперативного вмешательства – на 71%. Комбинация 5-АРИ и α-адреноблокатора – эффективная схема лечения пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами ДГПЖ (IPSS более 12), старше 50 лет, объемом ПЖ 30 см3 и более, ПСА более 1,5 нг/мл [12].

Таким образом, ДГПЖ является актуальной медицинской проблемой, затрагивающей значительную часть мужчин среднего и пожилого возраста. Важное место в лекарственной терапии больных ДГПЖ занимают ингибиторы 5-АРИ, в частности дутастерид. Их лечебный эффект основывается на снижении активности тканевых факторов роста и активации апоптоза, что при длительном применении способствует уменьшению ПЖ в размерах и снижению выраженности механического компонента инфравезикальной обструкции. При длительном постоянном приеме ингибиторов 5-АРИ снижается риск прогрессирования заболевания у больных ДГПЖ и значительно уменьшается необходимость выполнения оперативных вмешательств, что позволяет рекомендовать препараты этой группы для консервативного лечения.

Источник

Андрогенетическая алопеция у женщин

Андрогенетическая алопеция (АГА) – одна из самых частых причин выпадения волос как у мужчин, так и у женщин. Однако вокруг АГА ходит огромное количество мифов. Что же такое АГА на самом деле, и почему это не болезнь – разберем в данной статье.

Что такое АГА?

Механизм появления АГА

В женском организме также есть тестостерон и 5-альфа-редуктаза, но в меньшем количестве, чем в мужском. К тому же, преобладают эстрогены, и, если гормональный баланс не нарушен, проявление АГА станет заметным у женщины только во время климакса. Если же потеря волос началась раньше климакса и в молодом возрасте – это часто бывает связано с гормональным дисбалансом (с заболеваниями надпочечников, яичников, гипофиза).

Однако, не всегда половые гормоны подавляют или усиливают рост волос. Результат действия андрогенов или эстрогенов на волосы определяется наличием специальных рецепторов на поверхности клеток волосяного фолликула. Эти рецепторы активируются под воздействием половых гормонов, стимулируют или блокируют рост волос. Основной причиной выпадения волос при АГА является либо повышение активности 5-альфа-редуктазы, либо повышенная чувствительность рецепторов клеток волосяного фолликула к ДГТ. Поэтому, прямой связи между возрастом и АГА нет. Трихологи отмечают, что в последние несколько лет возраст основного потока пациентов это не 50-60 лет, а 25-35 лет. Более того, учащаются случаи обращений подростков обоих полов в возрасте 15-18 лет с явными признаками андрогенетической алопеции.

Особенности АГА у женщин

Однако, при АГА у женщин также может быть и облысение относительно центрального пробора, висков – это зависит от конкретного вида АГА.

Виды АГА

1. Диффузное истончение области макушки при сохранении лобной линии роста волос (модель Людвига);
2. Истончение и распространение на центральной части скальпа при нарушении фронтальной линии роста волос (модель рождественской елки);
3. Истончение, связанное с битемпоральными залысинами (модель Гамильтона). Чаще наблюдается у женщин в менопаузе и у женщин с гиперандрогенией.

Как диагностировать АГА?

По наблюдениям трихологов, сегодня андрогенетическая алопеция встречается практически у каждого второго человека, просто она может проявляться с разной скоростью и интенсивностью. Поэтому следует тщательно следить за состоянием своих волос, чтобы не пропустить начавшуюся АГА.

Как диагностировать АГА? Анализ крови не даст результата, так как гормоны и другие показатели при АГА могут быть в норме, и более чем в 50% случаев АГА протекает на фоне абсолютного здоровья организма. Напоминаем, что вопрос не в гормонах как таковых, а в степени чувствительности фолликулов к ним. Поэтому лучшая диагностика – это осмотр опытного трихолога, трихоскопия и фототрихограмма.

Варианты и порядок терапии АГА.

4. Разблокирование нефункционирующих фолликулов – использование стимуляторов роста волос. Обычно назначают миноксидил, однако уже давно известно о большом количестве побочных эффектов и противопоказаний у этого препарата: ярко выраженный синдром отмены, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, частые зуд и раздражения кожи головы. Многие трихологи говорят о том, что включение миноксидила в схему лечения АГА сегодня уже не актуально. Значительно более эффективны средства, в том числе наружные, с аминокислотами, пептидами, цинком, эстрогенами, травами, растительными экстрактами, а также использование плазмотерапии, озонотерапии, мезотерапии, воздействие фракционным аппаратом, трихологический массаж. Лучший эффект дает сочетание нескольких методик.

5. Создание необходимых условий для роста и восстановления волос – устранение дефицита микроэлементов, обеспечение качественного кровоснабжения. Это очень важно, так как волосяные фолликулы крайне чувствительны к двум этим факторам.
В заключение добавим, что диагностировать АГА и назначать конкретное лечение должен только опытный врач-трихолог. Поэтому, если вас беспокоит выпадение, рекомендуем незамедлительно обратиться к специалисту.

Источник