амитриптилин зачем назначают при головной боли
АНТИДЕПРЕССАНТЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ МИГРЕНИ
I. Введение
Мигрень (М) – хроническое заболевание, которое характеризуется периодическими приступами головной боли с тошнотой, иногда рвотой, фото- и фонофобией. Это одна из самых распространенных форм первичной головной боли, которой страдает около 10-15% популяции. М не является фатальным заболеванием, однако, она может значительно снижать качество жизни пациентов и нарушать их адаптацию. Тяжесть заболевания во многом определяется интенсивностью головной боли и частотой приступов. Если количество дней с головной болью в месяц больше 15, то говорят о хронической мигрени (ХМ). Распространенность ХМ составляет 1,4 – 2,2% [1] %, при этом в России этот показатель в несколько раз выше и достигает 6.8% [2, 3]. Ежегодно у 2,5% пациентов М из эпизодической формы переходит в хроническую [4]. Частые приступы головной боли значительно снижают качество жизни пациентов, ведут к социальной дезадаптации. Доказано, что ХМ не только значительно ухудшает качество жизни пациентов, но и сопровождается высокими затратами для здравоохранения и экономическими потерями для общества [5].
М является неизлечимым заболеванием в силу своей наследственной природы. Главной целью лечения является облегчение течения М, предотвращение хронизации заболевания и улучшение качества жизни пациентов. Пациентам, у которых наблюдается 3 или более интенсивных приступа ГБ в течение месяца или 8 и более дней в месяц с ГБ, а также с ХМ назначают профилактическую терапию для уменьшения частоты и интенсивности приступов. Согласно Американским, Европейским, а также Российским рекомендациям наибольшую эффективность для профилактики М имеют бета-блокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты (АД), а также антигипертензивные средства (блокаторы ангиотензина II) 8.
Низкая приверженность пациентов лечению является существенной проблемой при лечении хронических заболеваний, в том числе и М [10]. В крупном исследовании, включавшем более 8500 пациентов с ХМ, показано, что постоянно принимают профилактическую терапию только 26-29% пациентов (6 месяцев терапии) и 17-20% (12 месяцев терапии). Наиболее часто для профилактики М используют антидепрессанты (45%), антиконвульсанты (40%) и антигипертензивные препараты (15%).
Не было получено статистически значимых различий в приверженности к лечению при сравнении групп пациентов, получавших антидепрессанты, антиконвульсанты и антигипертензивные средства [11]. Эти данные свидетельствуют о безопасности приема антидепрессантов и антиконвульсантов, и прекращение их приема не связано с побочными эффектами, привыканием, психической и физической зависимостью. В этом же исследовании показано, что у пациентов с ХМ часто наблюдаются различные коморбидные заболевания: на третьем месте среди коморбидных ХМ заболеваний была депрессия (18%), что возможно отчасти и объясняет высокую частоту использования АД с целью профилактики М и уменьшения прогрессирования заболевания.
II. Механизм анальгетического действия антидепрессантов
Эффективность АД при лечении хронических болевых синдромов по данным различных авторов достигает 75% [12]. Известно, что противоболевой эффект реализуется несколькими путями: в связи с редукцией коморбидной депрессии, благодаря способности потенцировать действие как экзогенных, так и эндогенных (опиоидных пептидов) анальгетиков, и что наиболее важно, в результате активации антиноцицептивных систем [12]. Активация серотонинергичесих, норадренергических и дофаминергических антиноцицептивных систем в результате приёма АД приводит к уменьшению центральной сенситизации, которая в настоящее время является общепризнанным механизмом поддержания болевых синдромов в хроническом состоянии [13].
К группе АД относится множество лекарственных средств с различной химической структурой, разными механизмами антидепрессивного и анальгетического действия. Помимо ингибирования транспортера серотонина (SERT), норадреналина (NAT) и дофамина (DAT) антидепрессанты могут взаимодействовать с сигма-рецепторами, серотониновыми рецепторами, ингибировать синтазу оксида азота (NOS), тем самым проявляя свои индивидуальные терапевтические свойства. Блокирование мускариновых холинорецепторов, гистаминовых Н1, а также α-адренорецепторов объясняет наличие некоторых специфических побочных эффектов [14] (см. табл. 1).
Лечение АД опосредованно приводит к уменьшению плотности бета-адренорецепторов и адреналин-стимулированного ответа циклической АМФ. При длительном лечении антидепрессантами также уменьшается плотность 5-НТ2 (но не 5-НТ1) рецепторов [15].
Другие нейрохимические взаимодействия АД включают увеличение активности ГАМК-В рецепторов, влияние на гистаминовые рецепторы и усиление нейрональной чувствительности к субстанции Р. Они также взаимодействуют с эндогенной аденозиновой системой, ингибируют нейрогенный обратный захват аденозина в результате чего усиливают электрофизиологическую активность. Это обеспечивает антиноцицептивный эффект в следствие активации аденозиновых А1 рецепторов (в результате ингибирования аданилатциклазы) [16].
Наиболее изученной группой АД являются ТЦА. Механизм их анальгетического действия представлен в таблице 2.
ТЦА являются «эталоном» АД с противоболевым действием. Их эффективность в лечении болевых синдромов связана с воздействием на большое количество различных звеньев антиноцицептивной системы (см. табл. 2), главными из которых являются серотонин- и адренергические синапсы.
Изначально считали, что механизм действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) связан с ингибированием транспортера серотонина (SERT) в результате чего увеличивалась концентрация серотонина в синаптической щели. Однако впоследствии выяснилось, что препараты из группы СИОЗС имеют сложный механизм действия. Было установлено, что SERT находится не только на аксоне серотонинергического нейрона, но также на соматодендритной части этого нейрона. В начале терапии СИОЗС ингибируется SERT соматодендритной части нейрона, что приводит к увеличению концентрации серотонина в ней. Затем происходит десенситизация соматодендритной части мембраны серотонинергического нейрона – уменьшается количество серотониновых ауторецепторов. На следующем этапе восстанавливается нормальная импульсная активность нейрона, что усиливает аксональный транспорт серотонина и приводит к увеличению концентрации в аксональной синаптической щели. Далее происходит десенситизация серотониновых постсинаптических рецепторов и восстанавливается нормальная работа серотонинергического синапса.
Все вышеперечисленные стадии восстановления работы серотонинергического синапса требуют некоторого времени, поэтому при приеме СИОЗС вначале проявляются только побочные эффекты лекарственного препарата, связанные с постепенным восстановлением нормальной работы синапса.
Однако, СИОЗС осуществляют свое противоболевое действие через один нейромедиатор – серотонин. В многочисленных исследованиях (см. ниже) СИОЗС уступают по эффективности АД с двойным действием – селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Действие на две моноаминовые системы приближает их по эффективности к ТЦА, однако отсутствие действия на другие рецепторы (см. табл. 1) выгодно отличает их от ТЦА отсутствием многих побочных эффектов, свойственных данной группе препаратов.
Несмотря на вышеперечисленные свойства антидепрессантов, механизм профилактического действия в отношении приступов М остается неясным. Безусловно, что анальгетическое действие АД не зависит от их прямого антидепрессивного эффекта, так как антидепрессанты для профилактики болевых синдромов назначают в небольших дозах (по сравнению с теми, что используют при лечении депрессии), и противоболевой эффект развивается значительно раньше, чем антидепрессивный [18].
III. Антидепрессанты в профилактике мигрени: обзор эффективности
Впервые анальгетический эффект был обнаружен у ТЦА. Они показали хорошую эффективность в отношении многих нозологических форм, сопровождающихся хроническим болевым синдромом. Метаанализ, опубликованный в 2010 году, включивший 37 исследований и 3176 пациентов с головной болью, продемонстрировал уменьшение болевого синдрома на 50% у 40-70% пациентов при приеме ТЦА. Также отмечено нарастание анальгетического эффекта со временем: на 6 месяце оно было выше по сравнению с первым месяцем терапии [19]. Важной информацией для клиницистов является одинаковая эффективность ТЦА как для головной боли напряжения (ГБН) и мигрени (М), так и для смешанной головной боли. В реальной клинической практике, особенно при головной боли ежедневного характера, могут возникать значительные трудности в точной дифференциальной диагностике типа головной боли; ТЦА могут быть назначены при любой из перечисленных головных болей. Проведенный метаанализ позволил также сделать вывод о том, что, несмотря на большое количество побочных эффектов: сухость во рту, неустойчивость, желудочно-кишечные проблемы и др., пациенты, принимающие ТЦА, не отказываются от их приёма чаще, чем при использовании других АД [19].
Одним из первых ТЦА, который стал использоваться для профилактики М, является амитриптилин. Исследования данного препарата ведутся с 1968 года и, несмотря на его побочные эффекты, он остается одним из самых эффективных препаратов [20]. Амитриптилин не только воздействует на болевой синдром при мигрени, но и уменьшает некоторые сопровождающие симптомы. Так, показана высокая эффективность амитриптилина у пациентов с вестибулярной М – при его применении уменьшалась не только частота и тяжесть приступов, но и выраженность головокружения [21].
По данным финских исследователей препаратами первой линии для профилактики М является амитриптилин и кандесартан [22]. Японское общество головной боли и Американская неврологическая ассоциация подтверждают эффективность амитриптилина как препарата первой линии [23] для лечения М. В небольшом российском исследовании [24] сравнивали эффективность амитриптилина (12,5-25 мг/сут), флуоксетина (10-20 мг/сут) и мапротилина (10-25 мг/сут) у пациентов с М. После курса лечения в течение 12 недель были получены результаты: количество приступов М уменьшилось на 50% и более у 71% пациентов из группы, получавшей амитриптилин, 56% в группе, получавшей флуоксетин и 38% у пациентов, получавших мапротилин. Эффективность флуоксетина показана и в других исследованиях, в одном из которых [25] пациентов с М разделили на 2 группы одна из которых получала флуоксетин в дозе 20 мг/сут, а другая плацебо; через 3 месяца в группе, получавшей флуоксетин, был отмечен положительный результат (по сравнению с плацебо). В научной литературе обсуждалась идея комбинированного применения амитриптилина и флуоксетина с целью профилактики М. В исследовании Krymchantowski A.V. и соавт. применяли амитриптилин в дозе 40 мг/сут в одной группе пациентов с хронической М, в другой – амитриптилин 40 мг/сут и флуоксетин 40 мг/сут [26]. Через 45 дней было достигнуто значительное уменьшение выраженности приступов М, однако значения индекса головной боли (частота приступов х интенсивность приступов) в двух исследуемых группах были статистически незначимыми (Р>0,207). В своем исследовании Tarlaci S. сравнивал эффективность венлафаксина (75-150 мг/сут) и эсциталопрама (10-20 мг/сут) [27]. В исследовании участвовало 93 пациента с М (группа венлафаксина n=35, группа эсциталопрама n =58). Через 3 месяца лечения в группе венлафаксина было отмечено уменьшение частоты (P венлафаксин обладает рядом дополнительных преимуществ. Во многих исследованиях была показана эффективность препарата в лечении тревоги и депрессии — состояний, высококоморбидных с хронической болью. Кроме того, венлафаксин предоставляет возможность гибкого дозирования. В клинических испытаниях была показана эффективность большого диапазона доз венлафаксина — от 75 до 225 мг в сутки. В дополнение количество препаратов, с которыми может возникнуть нежелательное взаимодействие, у венлафаксина меньше, по сравнению с ТЦА, что делает возможным комбинацию венлафаксина с препаратами других групп для усиления терапевтического эффекта и коррекции коморбидных и сопутствующих заболеваний [30, 31]. Другой АД из группы СИОЗСН дулоксетин, хорошо зарекомендовавший себя при лечении болевой диабетической полинейропатии, также показал эффективность при профилактике М [32]: в исследовании авторы изучали действие этого препарата у пациентов с эпизодической М (4-10 приступов в месяц). Все пациенты (n=22) получали дулоксетин в дозе 60-120 мг/сут (средняя доза 110 мг/сут). Значительное снижение интенсивности, частоты (с 9,2 ± 2,7 в месяц до 4.5 ± 3.4) и продолжительности приступов было отмечено уже через месяц терапии. У 52% пациентов отмечалось уменьшение приступов на 50% и более. Таким образом, профилактика высокими дозами дулоксетина может быть использована у пациентов с мигренозными приступами без аффективных расстройств (депрессии). В другом исследовании Curone M. С соавт. изучали эффективность дулоксетина у пациентов с ХМ и абузусным компонентом. Установлено, что у ряда пациентов (n=14) было выявлено обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и эффективность данного препарата в этой группе пациентов была равна 0. В то время как у пациентов без ОКР (n=36) эффективность через месяц терапии составила 77% (уменьшение выраженности головной боли на 50% и более) [33]. В российском исследовании Артеменко А.Р. с соавт. получены данные об эффективности дулоксетина у пациентов с ХМ и злоупотреблением лекарственными препаратами (n=46) [34]. После 3 месяцев терапии дулоксетином (60 мг/сут) удалось достичь уменьшения дней с головной болью с 25,8±5,3 в месяц до 10,5±3,9 (p сертралина оценивалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании (50 мг/сут в течение первых 4 недель, затем в дозе 100 мг/сут также в течение 4 недель). К сожалению, в данном исследовании (и других таких исследованиях) не было получено достоверного положительного результата в отношении улучшения приступов М при использовании сертралина [35]. В научной литературе представлено описание случая 25-летнего пациента с М и большой депрессией. При попытке назначения многих АД происходила экзацербация приступов М. Применение низких доз миртазапина привело к выраженному клиническому эффекту как в отношении депрессии, так и уменьшения выраженности мигренозных приступов [36]. В своем исследовании Engel E.R. с соавт. оценивали эффективность милнаципрана у пациентов с эпизодической (n=38, кол-во дней с головной болью 9,9) и хронической М (n=7, количество приступов 5,9) [37]. Все пациенты принимали препарат в дозе 100 мг/сут. Через 4 недели были получены следующие результаты: уменьшилось количество дней с головной болью (-4.2 дня; P флувоксамин с амитриптилином у пациентов с ХМ. После курса лечения были получено достоверное уменьшение приступов головной боли и её интенсивности в обеих группах по сравнению с исходным уровнем [38]. В исследовании Colucci D’Amato C. с соавт. сравнивали эффективность флунаризина (5 мг/сут) и циталопрама (20 мг/сут) у 30 пациентов без клинически выраженной депрессии [39]. В группе пациентов, получавших циталопрам, через два месяца лечения было отмечено значительное улучшение течения приступов М, а максимальный результат наблюдался с третьего месяца терапии. Сопоставимый результат был получен в группе, получавшей флунаризин, через 1 месяц терапии с развитием максимального эффекта ко второму месяцу терапии. Пароксетин (20 мг/сут) также показал свою эффективность в отношении профилактики М [40]. Причем противотревожный эффект пароксетина вносил незначительный вклад в отношении уменьшения частоты приступов (уменьшал количество приступов как у пациентов с тревожными расстройствами, так и без них). Применение ингибиторов МАО значительно ограничено их побочными эффектами, а также необходимостью соблюдения специальной диеты. Для профилактики болевых синдромов они практически не применяются. Для всех препаратов, применяемых для профилактического лечения М установлено, что минимальный курс лечения составляет 3 – 6 месяцев [41].
IV. Клинические рекомендации
В США Консорциум по головной боли классифицировал АД на 5 групп по эффективности и доказанности их применения для профилактики ХМ (см. табл. 3).
PsyAndNeuro.ru
Амитриптилин (Amitriptylinum)
Торговые названия в России
Амитриптилин, Амитриптилин-Гриндекс, Амитриптилин Никомед, Саротен Ретард, Амитриптилин-АКОС, Амитриптилин-ЛЭНС, Амитриптилин-Ферейн
Таблетки: 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг
Фармакологическая группа
Трициклический антидепрессант, производное дибензоциклогептена.
Номенклатура NbN
Ингибитор обратного захвата (SERT и NET), антагонист рецепторов (5-HT2) [2].
Показания
◊ Рекомендации Минздрава России
F29 Неорганический психоз неуточненный
F32 Депрессивный эпизод
F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
F50.2 Нервная булимия
F60.3 Эмоционально неустойчивое расстройство личности
F91 Расстройства поведения
F98.0 Энурез неорганической природы
R52.1 Постоянная некупирующаяся боль
◊ Рекомендации FDA
◊ Рекомендации EMA
◊ Использование Off-label
Целевые симптомы
Механизм действия и фармакокинетика
Амитриптилин обладает антихолинергическими и седативными свойствами. Он метаболизируется до нортриптилина, который почти полностью подавляет обратный захват норадреналина и серотонина. Амитриптилин ингибирует механизм мембранного насоса, ответственного за поглощение норадреналина и серотонина в адренергических и серотонинергических нейронах [3]. Полагается, что такое вмешательство в обратный захват норадреналина и/или серотонина лежит в основе антидепрессивной активности амитриптилина. Однако в научной литературе имеются свидетельства того, что нейрональная и глиальная пластичность может также опосредовать антидепрессивный эффект засчёт производства нейротрофических факторов, которые способствуют нейрогенезу и глиогенезу [4].
Амитриптилин проявляет сродство к мускариновым и гистаминным рецепторам H1 [3]. Как на уровне головного мозга, так и на уровне спинного мозга амитриптилин проявляет эффекты блокирования ионных каналы натрия, калия и NMDA [3]. Действия норадреналина, натрия и NMDA связаны с механизмами, которые, как известно, участвуют в развитии невропатической боли, головной боли напряжения и мигрени [3].
Как и в случае с другими антидепрессантами, может потребоваться несколько недель терапии, чтобы увидеть истинный клинический эффект амитриптилина [5].
Схема лечения
◊ Дозировка и подбор дозы
◊ Как быстро действует
◊ Ожидаемый результат
Полная ремиссия. После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием один год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.
Использование при лечении тревожности и хронической боли может быть бессрочным, но особенности долговременного использования в таких случаях недостаточно хорошо изучены [1].
◊ Если не работает
◊ Как прекратить прием
Постепенное снижать, чтобы избежать синдрома отмены. Даже при постепенном снижении синдром отмены может появиться в течение 2 недель после прекращения приема. Схема постепенного снижения: доза, уменьшенная на 50 % – 3 дня, еще раз уменьшенная на 50 % – 3 дня, полное прекращение [1]. Резкое прекращение терапии не рекомендуется пациентам, получающим высокие дозы в течение длительных периода [6].
◊ Лечебные комбинации
Предостережения и противопоказания
Особые группы пациентов
◊ Пациенты с больными почками
С осторожностью; предпочтительны низкие дозы [1].
◊ Пациенты с больной печенью
С осторожностью; предпочтительны низкие дозы [1].
◊ Пациенты с больным сердцем
◊ Пожилые пациенты
Перед началом использования провести ЭКГ;
Начальная доза 50 мг/день, повышать постепенно до 100 мг/день [1].
◊ Дети и подростки
◊ Беременные
◊ Грудное вскармливание
Взаимодействие с другими веществами
Анализы во время лечения
Побочные эффекты и другие риски
◊ Механизм появления побочных эффектов
◊ Побочные эффекты
Может ухудшить симптомы мании или вызвать манию у пациентов с биполярным расстройством [6].
У подростков и молодых людей (18-24 года), несмотря на медикаментозное лечение, могут возникать клиническое ухудшение и суицидальные мысли [6].
Соблюдайте осторожность у пациентов с задержкой мочи, открытоугольной глаукомой, сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта.
◊ Что делать с побочными эффектами
◊ Длительное использование
Безопасно [1]. Cнижает регуляцию церебральных β-адренергических рецепторов и сенсибилизируют постсинаптические серотонинергические рецепторы [5].
Действие амитриптилина
Основное действие амитриптилина — антидепрессивное. Также оказывает седативный (успокоительный), снотворный и противотревожный эффект. На здорового человека с нормальным психологическим состоянием никакого действия не оказывает.
Механизм действия
Амитриптилин — один из наиболее исследованных препаратов. Лечебные эффекты достигаются за счет уменьшения обратного захвата в головном мозге некоторых нейромедиаторов: серотонина, дофамина, норадреналина и других. Побочные эффекты вызваны блокадой ацетилхолиновых, гистаминовых и адреналиновых рецепторов.
Форма выпуска
Выпускается в двух видах:
Аналоги
Амитриптилин — один из наиболее распространенных антидепрессантов, поэтому его производят много разных фармакологических компаний под разными наименованиями. Наиболее распространенные названия аналогов: Триптизол, Саротен, Саротекс, Амизол, Апо-Амитриптилин, Амитриптилин ретард, Аминеурин, Амирол.
Инструкция по приему
Универсальной инструкции по приему амитриптилина не существует. При лечении амитриптилином следует руководствоваться рекомендациям врача. Таблетированные формы применяются внутрь после еды. Возможен прием один раз в день (обычно вечером) или три раза в день.
Средняя дозировка при лечении амитриптилином составляет 100 миллиграмм три раза в день после еды (300 мг в сутки). Внутривенное введение осуществляют один или два раза в сутки.
Длительность приема
Длительность лечения амитриптилином обычно составляет несколько месяцев. Возможны короткие курсы (по 10 — 14 дней) или однократный прием (при реактивных состояниях).
При хронически протекающих заболеваниях возможен многолетний и пожизненный прием.
Показания к применению
По мере накопления у врачей и ученых опыта по применению амитриптилина и уточнения механизмов развития многих болезней показания к его приему постоянно расширяются. Основные показания:
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость и аллергия на амитриптилин, глаукома, беременность и кормление грудью, атония мочевыводящих путей и гипертрофия простаты, бессознательное состояние, прием препаратов из группы ингибиторов МАО (моноаминоксидазы).
Побочные эффекты
В малых дозах (менее 25 миллиграмм в сутки) редко вызывает побочные эффекты. В дозах более 25 миллиграмм могут наблюдаться:
Сочетание амитриптилина с приемом алкоголя
Во время лечения амитриптилином нельзя принимать алкоголь и спиртсодержащие лекарственные препараты. Их одновременный прием может быть опасным для жизни.
Сильные головные боли
Здравствуйте. У меня мигрень.пью амитриптилин 1 таб.на ночь.боли меньше но иногда есть.за один месяц набрала 6 кг.нельЧем можно заменить?поем и желудок давит на легкие дышать трудно.еще у меня ревматоидный артрит.принимаю Дексаметазон иногда и сульфасалазин.так же имею в анамнезе гепатоз и панкреатит. Чем заменить амитриптилин что бы не набирать вес? Тритико и вальдоксан.золофт не предлагать сбивает гармоны. Давление рабочее 110 не 70
На сервисе СпросиВрача доступна консультация невролога онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Скажите, а сколько Вы уже принимаете амитриптилин?
Для профилактического лечения головной боли используют следующие препараты:
1. Антидепрессанты с противоболевым эффектом ( венлафаксин, дулоксетин, амитриптилин). Не бойтесь антидепрессантов: они не вызывают зависимости, не меняют сознание, их назначают не только при депрессии. АД нужно пить не менее 6 месяцев.
2. Бета-блокаторы (пропранолол, метапроол, атенолол, бисопролол). Нельзя назначать, если вы курите, если есть заболевания периферических сосудов, астма, сахарный диабет, нарушение сердечной проводимости.
3. Антиконвульсанты ( топирамат)
4. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, флунаризин)