андрогель не помогает что делать
Влияние терапии гипогонадизма препаратом Андрогель на показатели сперматогенеза
Гипогонадизм, или андрогенный дефицит у мужчин, – состояние, при котором выявляются определенные характерные жалобы и лабораторно подтвержденное снижение уровня общего или расчетного свободного тестостерона ниже референсных значений. Пациенты с андрогенным дефицитом могут предъявлять жалобы на повышенную усталость, утомляемость, сонливость, раздражительность, нервозность, нарушение половой функции, снижение либидо, апатию, снижение когнитивных функций, трудности с нормализацией веса в случае его избытка и с нормализацией уровня сахара крови при наличии сахарного диабета, нарушение мочеиспускания и многие другие. Тяжесть проявлений гипогонадизма может колебаться от стертой симптоматики до выраженных жалоб на резкое ухудшение качества жизни. Выраженность симптомов гипогонадизма зависит от степени снижения уровня общего или расчетного свободного тестостерона, а также от строения андрогенного рецептора и, соответственно, чувствительности организма к андрогенам [1, 2].
Как известно, тестостерон является одним из важнейших гормонов, особенно в организме мужчин. Он не только отвечает за половую функцию, но и необходим для созревания сперматозоидов, поддержания нормального обмена углеводов, липидного и фосфорно-кальциевого обмена, сохранения адекватной когнитивной функции. Распространенность гипогонадизма у мужчин колеблется в зависимости от возраста, наличия хронических заболеваний, половой конституции. Так, в частности, распространенность возрастного гипогонадизма в 45–54 года составляет 34%, а в возрастной группе от 55 до 64 лет – 40,2% [3]. В случае же наличия у пациента хронических заболеваний вероятность выявления низкого уровня тестостерона значительно возрастает: в 2,7 раза – при индексе массы тела (ИМТ) от 25 кг/м2 и выше, в 2,1 раза – при наличии сахарного диабета 2 типа и в 1,7 раза – в случае наличия артериальной гипертонии [3].
Нередко пациенты не могут четко озвучить планы на достижение беременности у партнерши, либо пара планирует беременность, но не в ближайшей перспективе, к примеру, через год. В такой ситуации представляется возможным использование препарата, нормализующего уровень тестостерона, но не обладающего супрессивным действием на гонадотропную функцию гипофиза и не снижающего концентрацию сперматозоидов.
Применялись следующие критерии исключения: гипергонадотропный гипогонадизм; эндокринные заболевания, ведущие к снижению секреции тестостерона: гипотиреоз, тиреотоксикоз, гиперпролактинемия (диагноз устанавливается на основании определения уровней ТТГ, свободного тироксина (Т4), пролактина), сахарный диабет; гиперкортицизм; прием препаратов, влияющих на андрогенный статус (андрогены, хорионический гонадотропин, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, дигидроэпиандростерон); прием препаратов, влияющих на сперматогенез; заболевания семявыносящих путей (обструкция семявыносящих путей, муковисцидоз, синдром Юнга); приобретенные дефекты (травма, облучение, аутоиммунные заболевания) или тяжелые соматические заболевания (почечная или печеночная недостаточность, серповидно-клеточная анемия и др.); алкоголизм.
«Заместительная гормональная терапия – новые горизонты»
Национальный конгресс «Человек и лекарство» – одно из наиболее ожидаемых событий медицины. На это указывает традиционно большое присутствие гостей из ближнего и дальнего зарубежья. Такой неподдельный интерес определяется как высоким уровнем организации, так и теми передовыми медицинскими достижениями, которые изменяют наши представления о традиционных подходах к диагностике и лечению заболеваний. Ярким примером такого мероприятия в рамках конгресса явился симпозиум «Андрогенодефицитные состояния у мужчин. Диагностика и современные подходы к терапии».
Снижение уровня тестостерона приводит ко многим изменениям в организме:
Что мы знаем о тестостероне и предстательной железе? Дигидротестостерон является стимулятором ее роста, т.к. клетки железы являются андрогензависимыми. Известно, что мужчины, кастрированные до полового созревания, не страдают ни гиперплазией, ни раком простаты. Влияет ли тестостерон на частоту рака простаты? Может ли тестостерон спровоцировать появление и развитие рака у здорового мужчины? Возможно, тестостерон может способствовать прогрессу субклинического рака предстательной железы, что, кстати, достоверно не доказано. При правильном применении препаратов тестостерона уровень ПСА незначительно повышается, но не превышает допустимых уровней. Интересен тот факт, что существует прямая связь между уровнем тестостерона и степенью дифференцировки клеток рака предстательной железы. Причем, чем ниже уровень тестостерона у пациента с раком предстательной железы, тем менее дифференцированным и более злокачественным будет рак. Так говорят исследования… Причины феномена пока неизвестны. Но интересно, что из 16 проведенных исследовательских работ в 15 не показано связи между уровнем тестостерона и раком предстательной железы. И лишь в одном исследовании показано возрастание числа РПЖ на фоне снижения тестостерона.
На фоне лечения тестостероном частота рака достоверно не увеличивается и составляет примерно 1,1%, как и в целом в популяции. Тем не менее, пациентам старше 60 лет, получающим ЗГТ, рекомендуется регулярное обследование предстательной железы. К категории риска относят пациентов с высоким уровнем ПСА, имеют изменения в биоптате, имеют семейную предрасположенность в РПЖ.
Итак, исследования утверждают, что тестостерон не может вызывать РПЖ, однако может в некоторых случаях способствовать росту уже имеющихся новообразований. Есть пациенты, подвергнутые радикальному лечению по поводу РПЖ. Могут ли они получать ЗГТ тестостероном? Радикальная простатэктомия приводит к снижению уровня тестостерона, поэтому таким пациентам рекомендуется заместительная терапия препаратами тестостерона под контролем уролога.
В завершение выступления профессор Е.И. Велиев затронул проблему эректильной дисфункции. Известно, что с возрастом в кавернозной ткани уменьшается число рецепторов к тестостерону. Уровень тестостерона не является определяющим фактором для эрекции, однако андрогены улучшают кавернозную вазодилятацию. Именно поэтому терапия тестостероном и в частности препаратом Андрогель может быть успешной при гипогонадизме. Те исследования, которые на сегодня завершены, не дают ответов на все вопросы, однако отвечают на главный: заместительная терапия тестостероном для таких пациентов необходима и безопасна.
Исследования показывают, что снижение уровня свободного тестостерона на одно стандартное отклонение увеличивает риск сахарного диабета в 1,58 раз. Существует связь уровня тестостерона с факторами риска ИБС. Низкий уровень тестостерона ассоциирован с более высоким уровнем холестерина, липопротеидов низкой плотности и с низким уровнем липопротеидов высокой плотности. Роттердамское исследование показало, что снижение уровня тестостерона коррелирует с увеличением риска развития атеросклероза. Еще одно исследование говорит о том, что существует связь между уровнем тестостерона и гипертонической болезнью. Т.о. снижение уровня тестостерона, гипогонадизм ведет к патологическим структурным и метаболическим изменениям. Поэтому коррекция гипогонадизма необходима абсолютно во всех случаях.
Так, сегодня достаточно широко известен тот факт, что падение содержания тестостерона сочетается с увеличением содержания жировой ткани в организме. В то же время нормальный уровень тестостерона редко сопряжен с избыточной массой тела. Интересно влияние уровня тестостерона на структуру костной ткани и работу остеокластов. Снижение уровня тестостерона приводит к нарушению интегрированности, единства структуры костной ткани. Снижение уровня тестостерона сопряжено с остеопорозом. В силу этого гипогонадизм является причиной 50% переломов костной ткани у мужчин после 40 лет.
Падение уровня тестостерона оказывает отрицательное влияние на эректильную функцию и сексуальное удовлетворение. Лечение препаратами тестостерона оказывает восстанавливающее действие и не дает никаких побочных эффектов, включая возможное увеличение уровня ПСА. Лечение тестостероном дает очень хорошие результаты благодаря положительному влиянию на эрекцию, гладкую мускулатуру сосудов полового члена, улучшения сексуального удовлетворения. Положительное влияние оказывает уровень тестостерона на обмен липидов. Нормализация уровня тестостерона приводит к улучшению показателей липидов: снижению холестерина липопротеинов низкой плотности и уровня триглицеридов, а также увеличению холестерина липопротеинов высокой плотности.
Еще одна важная связь – тестостерон и депрессия. Каждый десятый человек с гипогонадизмом страдает депрессией, каждый десятый пытается покончить жизнь самоубийством. Показано, что на фоне лечения гипогонадизма психотерапия дает лучшую эффективность. При назначении тестостерона настроение постепенно улучшается, выраженность депрессии ослабевает.
Гипогонадизм отрицательно влияет на сердечно-сосудистую систему, увеличивая риск развития ИБС. Объяснение кроется во влиянии тестостерона на сердечную мышцу. ЗГТ приводит к улучшению самочувствия и показателей работы сердечно-сосудистой системы. И напротив, снижение уровня тестостерона связывают с увеличением риска развития коронарной патологии. Влияние на мышечные волокна не ограничивается сердцем. Тестостерон поддерживает тонус и объем мускулатуры всего тела.
Докладчик отметил влияние гипогонадизма на простату, развитие гинекомастии, появления отеков и ночного апноэ. Каждая из этих проблем требует отдельного рассмотрения, но их объединяет то, что лечение препаратом Андрогель O улучшает самочувствие пациентов. Интересна связь приема препаратов тестостерона и рака простаты. Сегодня считается доказанным отсутствие развития рака простаты при приеме тестостерона в рекомендуемых дозировках. Но, учитывая возможное стимулирующее действие тестостерона на рост имеющейся опухоли, лечение необходимо проводить под контролем уровня ПСА.
Заместительная гормональная терапия известна уже достаточно давно, но не находила широкого применения при гипогонадизме. Это было связано не только с недостатком знаний по проблеме гипогонадизма. Причины неудачного применения тестостерона стали понятны при изучении особенностей их применения. Например, прием препаратов тестостерона per os давал очень низкую биодоступность. При инъекциях тестостерона его концентрация в крови крайне непостоянна, и часто выходит за рамки физиологических значений, что не совпадает с реальной физиологической картиной изменений концентрации естественного тестостерона в организме. Именно поэтому идеальным вариантом ЗГТ тестостероном оказался Андрогель, который лишен перечисленных недостатков и обладает всеми необходимыми качествами, от удобства применения до эффективности лечения. В заключение выступления докладчик отметил, что своевременно начатое лечение гипогонадизма является залогом успеха и долголетия.
Симпозиум «Андрогенодефицитные состояния у мужчин. Диагностика и современные подходы к терапии» посетило более 400 специалистов в области андрологии, эндокринологии и урологии (и это только в Москве)! Зал был заполнен до отказа, но аудитория практикующих урологов, андрологов и эндокринологов была готова слушать доклады даже стоя, продемонстрировав таким образом высокую степень интереса к проблеме андрогенодефицита и препарату Андрогель.
Впервые в России и специалисты в регионах, которые не стали участниками Конгресса «Человек и лекарство», имели реальную возможность принять участие в симпозиуме: учитывая актуальность проблемы и высокий интерес специалистов, были организованы прямые телетрансляции в 9 крупнейших городов России и Беларусь. Уникальную возможность услышать в реальном времени доклады ведущих специалистов получили более 800 врачей из Екатеринбурга, Казани, Красноярска, Новосибирска, Перми, Иркутска, Томска, Уфы и Минска.
«Подводные камни» терапии тестостероном
В очередном выпуске программы «Час с ведущим урологом» Степан Сергеевич Красняк, сотрудник отдела андрологии и репродукции человека НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина Минздрава России, рассказал о проблемах, связанных с назначением гормональной заместительной терапии препаратами тестостерона у мужчин.
Как отметил Степан Сергеевич в начале своего выступления, тема терапии тестостероном крайне неоднозначна и вызывает множество вопросов как у врачей, так и у пациентов. Распространенность применения терапии тестостероном сегодня растет высокими темпами, но о негативных сторонах такого лечения, по словам гостя программы, часто забывают.
С.С. Красняк напомнил об основных областях влияния тестостерона на мужской организм. В частности, этот гормон провоцирует рост волос на теле, участвует в синтезе сывороточных белков в печени, вызывает увеличение полового члена и запускает сперматогенез, влияет на мышление и настроение, способствует увеличению силы и мышечной массы, со стороны почек участвует в синтезе эритропоэтина, а также поддерживает рост костей в длину и увеличение их плотности. Соответственно, чем меньше в организме тестостерона — тем менее выражены мужские половые признаки. К счастью, по словам Степана Сергеевича, обычно снижение количества этого гормона обратимо.
Граница нормы и патологии
Не секрет, что с возрастом уровень тестостерона, как правило, снижается. Однако является этот процесс нормой или патологией, и где граница, которая позволяет различить эти два состояния? Чаще всего проблемы с тестостероном возникают у мужчин в возрасте старше 45–50 лет. Существует ряд критериев для выявления возрастного гипогонадизма. Среди них снижение сывороточного тестостерона (общий 70 лет). Согласно этим критериям, лишь 2% в возрасте от 40 до 80 лет имеют возрастной гипогонадизм и реально нуждаются в терапии препаратами тестостерона.
Заместительная гормональная терапия – миллиарды долларов
Сегодня заместительная терапия тестостероном широко используется во всем мире для лечения гипогонадизма и связанных с ним изолированных симптомов. Тревожным аспектом этой тенденции является, однако, то, что она сформировалась без каких-либо серьезных научных доказательств, качающихся преимуществ и рисков данного вида терапии.
Также доктор рассказал о наличии разрозненных, но многочисленных данных, отмечающих тенденцию к увеличению количества пациентов, страдающих ожирением, связанным с приемом тестостерона.
Заместительная терапия, подчеркнул Степан Сергеевич, должна предлагаться пациенту только после беседы о том, что в долгосрочной перспективе полезные и неблагоприятные последствия этого лечения для него неизвестны. Так, в 2017 на конгрессе Американской урологической ассоциации прошел так называемый урологический «суд», где при участии практикующих юристов разбирался случай назначения препаратов тестостерона пациенту с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, что привело в итоге к его смерти. Интересно, что практически никакие соматические заболевания не являются противопоказаниями к назначению гормональной терапии. Однако, подчеркнул доктор, это не значит, что нужно назначать ее всем, включая самых тяжелых пациентов. Больные с высоким риском сопутствующих заболеваний должны обязательно проходить профильные исследования.
Обращает на себя внимание и тот факт, что во многие из доступных на сегодня исследований по теме были включены мужчины без симптомов гипогонадизма, в то время как для оценки использовались различные пороговые значения тестостерона, препараты, а также режимы дозирования. Таким образом, очень тяжело свести воедино данные, которые позволили бы объективно оценить безопасность терапии препаратами тестостерона.
О подводных камнях
По крайней мере, существуют абсолютные противопоказания для назначения ЗГТ. Это рак предстательной и молочной железы, а также опухоли печени. В число относительных противопоказаний входят уровень простатспецифического антигена (ПСА) >4 нг/мл (или 3 нг/мл у мужчин с высоким риском развития рака предстательной железы); гематокрит >50%; выраженные симптомы нижних мочевых путей, вызванные доброкачественной гиперплазий предстательной железы (выше 19 баллов по шкале IPSS); а также плохо контролируемый застой сердечной недостаточности и апноэ сна.
Возрастной андрогенный дефицит
Возрастной андрогенный дефицит (ВАД, мужской климакс, возрастной гипогонадизм) — синдром, обусловленный возрастным снижением содержания тестостерона в крови. Выделяют следующие типы ВАД:
У мужчин после 40 лет происходят гормональные изменения, ощутимо подавляющие физические, сексуальные и умственные способности. Внешне это проявляется типичным ожирением абдоминальной области и уменьшением мышечной массы. Можно сказать, что это опознавательное клеймо гормонального дисбаланса. Ухудшение самочувствия (иногда даже депрессия) — наиболее распространенная психологическая сторона проблемы гормонального дисбаланса. До недавних пор эти изменения приписывались «старению», когда считалось, что организм переходит в длительную фазу саморазрушения, которая однажды закончится смертью.
Было собрано значительное количество данных, показывающих что многие болезни, которые начинают испытывать мужчины среднего возраста (включая депрессию, абдоминальное ожирение, болезни сердца и простаты), напрямую связаны с гормональной неустойчивостью, которая в свою очередь может быть скорректирована путем применения современных препаратов. В нынешнее время обычные доктора все больше прописывают антидепрессанты, препараты для снижения уровня холестерина и прочих болезней, которые на самом деле могут быть вызваны гормональным дисбалансом. Если бы доктора проверяли кровь пациентов на уровень эстрогена, тестостерона, тиреоидных гормонов и дегидроэпиандростерона, они были бы удивлены, узнав, сколько проблем можно было бы решить, приведя гормональную систему к уровню здорового 21-летнего мужчины.
Когда наступает мужской климакс (ВАД)?
В мужском климаксе, в отличие от женского, нет резко выраженного снижения продукции андрогенов, и поэтому возраст возникновения ВАД может варьировать от 35 до 70 лет. Почему имеет место такой сильный разброс? Прежде всего, это связано с исходным уровнем гормона в возрасте его максимальной продукции (20-25 лет), с так называемой половой конституцией мужчины.
Мужчины, чей уровень гормонов в пиковый период их секреции находится ближе к верхнему уровню (33 нмоль/л), имеют более сильную половую конституцию, и при снижении продукции тестостерона (1% в год после 30 лет) они позже отмечают симптомы ВАД и в последствие могут иметь только относительную форму андрогенного дефицита.
Мужчины, обладающие низкой половой конституцией, гораздо быстрее отмечают последствия естественного снижения андрогенов. Более того, у таких мужчин гораздо чаще и раньше диагностируется абсолютная форма возрастного гипогонадизма.
Снижение уровня андрогенов происходит у всех мужчин без исключения. Получается, что относительный ВАД ждет рано или поздно каждого мужчину, но не у всех будет наблюдаться абсолютный ВАД.
Таким образом, у мужчин наблюдается сильный индивидуальный показатель наступления андрогенного дефицита, обусловленный его половой конституцией. Помимо половой конституции мужчины, к раннему андрогенному дефициту могут приводить следующие хронические заболевания:
У мужчин с данными хроническими заболеваниями наблюдается снижение уровня тестостерона на 10-15% по сравнению со здоровыми мужчинами того же возраста, что приближает сроки снижения секреции половых гормонов в среднем на 5-7 лет. Но при этом снижение уровня андрогенов происходит с той же скоростью, что и у здоровых мужчин.
Проявления мужского климакса
Диагноз ВАД подтверждается только при наличии у пациента симптомов гипогонадизма при низком содержании тестостерона в крови.
При лабораторной диагностике важно учитывать циркадные ритмы. Выработка тестостерона не происходит круглосуточно на одном уровне. Гормон имеет циркадные ритмы. Он синтезируется круглосуточно в малых количествах. Наибольшие дозы выбрасываются в кровь с 6 до 8 утра, когда минимальную секрецию наблюдают в вечерние часы (с 20 до 22 часов вечера).
Одним из клинических признаков нормального уровня тестостерона является возможность совершения полового акта мужчиной в вечернее время суток. Также стоит обратить внимание, что эректильная дисфункция (ЭД) первый признак ишемической болезни сердца и системного атеросклероза!
Производство тестостерона начинается в головном мозге. Когда гипоталамус обнаруживает недостаток тестостерона в крови, он вырабатывает гонадотропин высвобождающий гормон (ГнРГ), который в свою очередь указывает гипофизу вырабатывать лютеинизирующий гормон. ЛГ же затем заставляет клетки Лейдига в тестикулах вырабатывать тестостерон.
С возрастом тестикулы теряют возможность вырабатывать тестостерон, в независимости от количества ЛГ в крови. Этот тип недостатка тестостерона обнаруживается, когда анализы крови показывают высокий уровень ЛГ и малый уровень тестостерона. Другими словами, гипофиз приказывает производить тестостерон (путем выброса ЛГ), но тестикулы не могут сделать этого физически. Поэтому гипофиз тщетно пытается вырабатывать ЛГ (потому, как мало тестостерона в крови) и не получает ответа о достаточном количестве тестостерона и, соответственно, о прекращении выработки ЛГ.
Следующие исходные тесты рекомендованы для мужчин старше 40 лет перед началом заместительной терапии:
При расшифровке показателей тестостерона и эстрогена следует руководствоваться следующими правилами:
Свободный тестостерон должен быть ближе к верхней границе референсного диапазона. Мы определяем верхний нормальный диапазон как верхнюю треть общего диапазона референсных значений. Показатель эстрадиола должен быть в среднем или нижнем нормальных диапазонах. Если же показатель находится в верхней трети общего референсного диапазона или же вообще превышает верхнюю границу, должны быть приняты меры по устранению избытка эстрадиола. Именно поэтому стандартные референтные значения могут запутать пациента и врача, будто бы все в «норме».
Пожалуйста, помните, что нормальный уровень тестостерона для мужчин в возрасте старше 50 должен в идеале находится выше уровня 12 нмоль/л. В лабораториях для этого возраста указана минимальная норма 6.7 нмоль/л, так как все привыкли считать, что у мужчин старше 50 лет не должно быть много тестостерона. Мы полагаем, что никто в здравом уме не захочет иметь показатели, соответствующие «нормальному» диапазону для мужчин старше 50, как и являться счастливым обладателем всех заболеваний, сопутствующих пожилому возрасту.
Заметьте, что, судя по лабораторным показателям, может быть нормальным для мужчины совсем не иметь эстрогена. И хотя у большинства мужчин показатели эстрогена завышены, это совсем не значит, что нужно стремиться к нулевому уровню эстрадиола. Эстроген крайне необходим для костной массы, и аномально низкое значение эстрогена является сильным фактором риска для остеопороза. Поймите, что цель гормональной корректировки — НЕ создание высокого уровня тестостерона и нулевого уровня эстрогена. Проблема в том, что, если ничего не делать, большинство мужчин будут иметь завышенные показатели эстрогена и очень мало тестостерона.
Первые попытки лечения андрогенного дефицита у пожилых мужчин предпринимались еще в 1940 г. Однако не получили широкого распространения среди врачей по некоторым причинам: во-первых, препараты того времени не обладали всеми эффектами естественного тестостерона и к тому же имели выраженные побочные эффекты и токсичное воздействие на организм; во-вторых, преобладающее мнение врачей о физиологичности происходящих процессов во время старения были еще одним доводом отказаться от заместительной терапии.
Появление новых, более совершенных препаратов тестостерона, а также новых данных о позитивном влиянии андрогенов и значительной роли андрогенного дефицита в процессе старения мужского организма, побудили интерес врачей и пациентов к проведению гормональной терапии для мужчин с возрастным гипогонадизмом. Однако, несмотря на признанный факт необходимости заместительной гормональной терапии при ВАД, до сих пор нет четких показаний к ее назначению.
Противопоказания к заместительной терапии препаратами тестостерона
Предстательная железа или почему урологи против?
Как видно из противопоказаний, это прежде всего проблемы с предстательной железой. Большинство врачей слышали, что если у мужчины есть какие-то заболевания предстательной железы, то не может быть и речи о гормональной терапии. Давайте разбираться вместе.
В 1941 г. Чарльз Хаггинс и Кларенс Ходжес сообщили: «Тестостерон активизирует раковые клетки предстательной железы (РПЖ), стимулируя ускоренный рост опухоли». Эта концепция трансформировалась в более обобщенную идею – андрогенную гипотезу, согласно которой высокий уровень тестостерона не только вызывает прогрессию рака простаты, но и увеличивает риск заболевания; низкий же уровень тестостерона, напротив, был воспринят как благоприятный фактор в отношении РПЖ.
«Тестостерон для рака предстательной железы (РПЖ) – все равно что бензин для автомобиля» – метафора, ставшая классикой учебников, прочно вошла в обиход и умы врачей, посчитавших, что «лишним» тестостероном можно «разбудить спящую опухоль».
При одном упоминании о тестостероне урологи в ужасе отмахиваются руками, а онкологи готовы оторвать голову каждому, кто хоть случайно поставит рядом слова «рак предстательной железы» и «тестостерон». «. Тестостерон – пища для голодной опухоли». Однако сегодня хорошо известно, что как аденома, так и рак простаты возникают на фоне возрастного дефицита тестостерона, то есть в отсутствие «пищи для опухоли», а когда «пищи» много, то есть тестостерона, в 20-30 лет ни аденомы, ни РПЖ нет! Возникает закономерный вопрос: если тестостерон так плох для простаты, то почему сегодня никто не может это положение однозначно доказать?
Мифу о том, что тестостерон сам по себе вызывает развитие и прогрессирование рака простаты, исполнилось уже более 70 лет.
Тестостерон жизненно важен для простаты: железа атрофируется без гормона. Однако обратной прямой зависимости – чем больше тестостерона, тем больше простата – нет. Подтверждением может быть даже эмпирический факт: 30-35-летние мужчины, находясь в «андрогенном максимуме», не испытывают симптомов, связанных с увеличением простаты.
В 2008 г. A. W. Roddam et al. проанализировали 18 исследований, в которых приняли участие около 4000 пациентов с раком предстательной железы (РПЖ) и почти 6500 здоровых мужчин из группы контроля. В этом анализе ученые не выявили зависимость риска РПЖ от уровня общего или свободного тестостерона.
Показательно исследование, закончившееся в 2012 году (UK Androgen Study), в котором участвовало 1365 мужчин в возрасте 28-87 лет (средний возраст – 55 лет). Все пациенты получали длительную гормонзаместительную терапию тестостероном. За 12-летний период было обнаружено всего 14 случаев локализованного рака предстательной железы (РПЖ). Что не превышает 1% порог и ниже уровня, характерного для мужчин данной возрастной группы, не получающих терапию тестостероном!
Таким образом, на сегодняшний день доказано, что низкий уровень тестостерона может быть фактором риска рака предстательной железы (РПЖ). Распространенность рака простаты среди мужчин с низким уровнем тестостерона в 1,5 раза выше, по сравнению с группой мужчин с нормальным уровнем андрогенов.
Эти и другие схожие данные подтверждают, что риск РПЖ не зависит от уровня тестостерона. Более того, при любом значении ПСА риск РПЖ больше, если уровень тестостерона снижен.
В 2013 г. Американская ассоциация урологов присудила А. Моргенталеру и коллегам первый приз за «провокационный опыт» – проведение гормонзаместительной терапии тестостероном (ГЗТ) у пациентов с локализованным раком простаты. В ходе данного исследования связь между терапией и увеличением риска осложнений при раке предстательной железы не выявлена!
Таким образом, гормонзаместительная терапия тестостероном не противопоказана не только пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), но и пациентам с пролеченным раком предстательной железы (РПЖ).
Разумеется, тестостерон не назначают всем пациентам. И несмотря на все исследования риск есть. Поэтому каждый мужчина подписывает форму, в которой указано, что пока нет данных, достаточных для того, чтобы считать ГЗТ безопасной у всех категорий больных.
Андрогенный дефицит – это не только сексуальная проблема, а ГЗТ – это не косметическая процедура. Поэтому мужчины должны поддерживать уровень тестостерона на физиологичном уровне. Однако мужчины после 45 лет, особенно с установленным РПЖ, должны получать ГЗТ под контролем уролога, сведущего в вопросах онкоурологии и рака простаты в особенности.
Мужчины со средней степенью увеличения простаты должны осторожно подходить к тестостерон-заместительной терапии. Было бы очень предусмотрительно таким пациентам назначать препарат, содержащий экстракт карликовой пальмы. Он подавляет синтез ДГТ в простате, а также:
Тестостерон и атеросклероз
Известно, что у женщин до наступления менопаузы сердечно-сосудистые заболевания встречаются значительно реже, чем у мужчин в возрасте до 50 лет. Половая принадлежность является важным прогностическим фактором у пациентов с атеросклерозом. По данным японских исследователей, 82,3% фатальных инфарктов приходится на долю мужчин и только 17,7% на долю женщин.
Длительная и укоренившаяся вера в то, что андрогены, в частности тестостерон, ухудшают состояние сердечно-сосудистой системы, основанная на эпидемиологической ассоциации между мужским полом и более ранним и частым возникновением сердечно-сосудистых заболеваний и сведениях о том, что продолжительность жизни мужчин в среднем на 8 лет меньше, чем женщин, практически до настоящего времени сдерживала не только назначение ЗГТ мужчинам с ИБС и гипогонадизмом, но и проведение исследований в этой области.
С другой стороны, еще в первой половине прошлого века появились сообщения о способности тестостерона повышать толерантность к физическим нагрузкам и уменьшать выраженность клинических проявлений ИБС у мужчин. Российскими учеными в начале прошлого века было показано, что артериальная гипертензия чаще развивается у мужчин со снижением половой функции, а введение тестостерона оказывает выраженное гипотензивное действие. Улучшение коронарного кровотока и уменьшение ишемии миокарда у пациентов с ИБС отмечали после введения тестостерона. Более того, установлена связь между сниженными уровнями сывороточного тестостерона, эстрона, свободного инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и толщиной комплекса интима-медия [Van den Beld A.W., Bots M.L., 2003]. Похожие результаты были получены в исследовании Hak А.Е. и соавт.(2002), которые обнаружили отрицательную связь между уровнем эндогенного тестостерона и степенью поражения и прогрессирования атеросклероза аорты у мужчин.
При проведении исследований, имевших целью изучение влияния экзогенного тестостерона на липидный состав крови, были получены весьма противоречивые результаты – от отсутствия изменений или уменьшения антиатерогенных и атерогенных липопротеинов до их увеличения. Вполне вероятно, что существенное значение имеет уровень тестостерона плазмы, достигнутый во время лечения. Так, в ходе исследований по применению андрогенов у пациентов с достижением супрафизиологических концентраций (что имеет место быть у спортсменов, использующих высокие дозы тестостерона) было получено снижение уровня ЛВП.
А у мужчин с возрастным гипогонадизмом, на фоне применения физиологических концентраций тестостерона, отмечалось повышение ЛВП.
F. Jockenhovel и соавт. (2004), а также M. Zitzmann и соавт. (2005) приводят интересные данные, свидетельствующие о том, что на фоне постоянного применения препарата Небидо наблюдается постепенное, но стабильное снижение уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, тогда, как уровень липопротеидов высокой плотности практически не изменяется.
Гормональная терапия при ВАД
Лечение возрастного гипогонадизма направлено на нормализацию уровня андрогенов в сыворотке крови мужчины. Существует два подхода в лечении:
Как видно из таблицы заместительная и стимулирующая терапии имеют свои преимущества и недостатки.
Терапия препаратами ХГ имеет только одно существенное преимущество: стимуляция сперматогенеза. Для выявления возможности использования ХГ в лечении делают ХГ-пробу: после трехдневной инъекции препарата в дозе 1500 ЕД у пациента на следующий день должно быть зафиксировано повышение тестостерона минимум на 50%. Препарат имеет только инъекционную форму. Частота инъекции составляет 2-3 раза в неделю, начиная с 1500 ЕД, и проводится курсами по одному месяцу, после чего следует месяц перерыва.
В связи с ограниченностью информации о терапевтических и побочных эффектах хорионического гонадотропина у пожилых мужчин, данный вид терапии в настоящее время не рекомендуется для лечения возрастного гипогонадизма, за исключением тех случаев, когда необходимо сохранение или восстановление фертильности, так как при применении данного препарата не происходит угнетение сперматогенеза. Заместительная терапия является проверенным и популярным методом терапии андрогенного дефицита. Основные достоинства заместительной терапии заключаются, во-первых, в разнообразии форм введения препаратов, во-вторых, в удобстве терапии, в-третьих, заместительная терапия будет эффективна в независимости от причин, вызвавших низкий уровень андрогенов.
По сравнению с бодибилдингом, при лечении ВАД используются не такие высокие дозировки, но длительность применения составляет годы. Поэтому из побочных эффектов чаще всего отмечается стерилизация, причем как правило после 2 лет применения инъекционных препаратов тестостерона стерилизация будет пожизненная. Про этот неприятный эффект тестостерона не стоит забывать, и нужно точно определиться с планами на будущее потомство до начала гормональной терапии.
Препараты тестостерона для наружной терапии
Андрогель – Тестостерон 50 мг
Препарат выпускают в пакетиках дозировкой 5 г по 30 штук в упаковке. Андрогель наносится на чистую кожу один раз в день (желательно утром), обычно в зону плеча, надплечья, живота. Впитываясь постепенно на протяжении 5 часов, препарат обеспечивает постоянную физиологическую концентрацию гормона в крови в пределах нормы для здорового мужчины. Не рекомендуется принимать водные процедуры и иметь половой контакт 5 часов после нанесения Андрогеля. Препарат также повышает уровень эстрадиола у мужчин в пределах нормы. После отмены Андрогеля уровень тестостерона возвращается к исходному на 4-ый день.
Тестогель – Тестостерон 50 мг (Dr.kade besins, Германия), Тестим – тестостерон 50 мг (Ferring, Швейцария), Андродерм (пластырь) – тестостерон 12,2 мг (поступает 2,5 мг) (Watson Pharma, США) отсутствуют на Российском фармрынке.
Применение накожных пластырей не вызывает избыточного метаболизма тестостерона в ДГТ и обеспечивает нормальный уровень эстрадиола. Накожные пластыри удобны в использовании, не вызывают дискомфорта при ношении, обеспечивая при этом все эффекты тестостерона.
Тестостерон, выделяясь из пластыря, имитирует циркадные ритмы – первые 12 часов поступает большая часть препарата. Пластырь наклеивают в область спины, плеч, бедер и живота в вечернее время, перед отходом ко сну. Область использования пластыря должна быть чистой, сухой и лишена волосяного покрова. Действия одного пластыря хватает на 24 часа, после чего требуется замена на новый. Не рекомендуется клеить пластырь Андродерм постоянно в одно и то же место: чередуйте место применения так, чтобы не попадать на него дважды в течение хотя бы недели.
Преимущества Андрогеля (и др. наружных препаратов):
Существенными преимуществами заместительной терапии Андрогелем являются отсутствие риска превышения и понижения физиологических уровней тестостерона (супрафизиологических пиков и периодов гипогонадизма) на фоне терапии, а также отсутствие повышения гематокрита.
Минимальное влияние на секрецию гонадотропинов и, возможно, местное липолитическое действие. Согласно рекомендациям Международного общества по изучению здоровья пожилых мужчин (International Society for the Study of the Aging Male, ISSAM), а также Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU), препараты тестостерона короткого (24 ч) действия (к которым относится Андрогель) рекомендуются в качестве препаратов выбора для начала заместительной терапии тестостероном.
Способ применения и дозы:
Андрогель наносится на чистую кожу один раз в день (желательно утром), обычно в зону плеча, надплечья, живота. Впитывается постепенно на протяжении 5 часов. При монотерапии ВАД первый месяц наносится 1 пакет (5 г.), в последующем по 2 пак (10 г.) в день.
Препараты тестостерона для приема внутрь
Андриол – Тестостерон ундеканоат 40 мг
Андриол – пероральный препарат тестостерона, всасывающийся из пищеварительного тракта в лимфу, при этом минуя печень.
При приеме препарата сложно добиться стабильной концентрации, так как уровень тестостерона изменяется скачкообразно: резкое повышение уровня гормона во время всасывания и снижение во время выведения.
В организме тестостерон ундеканоат превращается в активную форму тестостерона – дигидротестостерон.
Инъекционные препараты тестостерона
Состав: 1 ампула с 1 мл масляного раствора содержит смесь тестостерона пропионата, деканоата, изокапроната и фенилпропионата.
При внутримышечном введении препарата создается депо, из которого действующие вещества высвобождаются в кровеносное русло. Достоинством этого препарата является длительность терапевтического действия.
Однако у некоторых пациентов могут отмечаться резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощутимые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, улучшения/ухудшения общего самочувствия, эмоционального статуса, а также изменяться показатели гематокрита, поэтому при применении внутримышечных инъекций тестостерона необходим особо тщательный контроль со стороны врача.
Способ применения и дозы:
Внутримышечно, глубоко в мышцу. Дозировка подбирается индивидуально врачом, и составляет 1 мл 1 раз в 3 недели (обычно первые две инъекции начинают с интервалом 2 недели).
Преимущества Сустанона-250:
Омнадрен содержит такое же количество пропионата, фенилпропионата и изокапроната, сколько содержит Cустанон. Единственное отличие – вместо деканоата в омнадрене используется капронат.
В одном миллилитре препарата содержится:
В целом, Омнадрен обладает теми же характеристиками (достоинствами и недостатками), что и Cустанон. Однако существуют и некоторые отличия. Главная особенность омнадрена – более быстрое всасывание и меньший срок действия. Омнадрен действует быстрее и короче по времени, а также быстрее ароматизируется. Так как в Сустаноне используется более «длинный» эфир – деканоат, а в омнадрене более «короткий» капронат, этим и объясняются данные эффекты.
Побочные эффекты Омнадрена почти полностью совпадают с побочными сустанона. Однако отмечается, что на фоне Омнадрена более часто появляются выраженные угревые высыпания. Воспалительные инфильтраты в местах инъекций также чаще образуются после Омнадрена.
Способ применения и дозы:
Внутримышечно, глубоко в мышцу. Дозировка подбирается индивидуально врачом, и составляет 1 мл 1 раз в 2-3 недели (обычно первые две инъекции начинают с интервалом 2 недели).
Testoviron Depot 250 мг (Baeyr Shering, Германия), Testoviron-Depot-250 250 мг (Jenaparm, Германия), Testosteron-Depot galen 250 мг (galen, Германия), Testosteron Depot 250 мг (galenika, Сербия), Testosterone E 250 мг (Balkan Pharmaceuticals, Молдавия) отсутствуют на российском фармацевтическом рынке.
При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло.
В течение первых 2-3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений.
Период полувыведения 6 дней.
Преимущества Тестостерона Энантата
Недостатки Тестостерона Энантата
Способ применения дозы:
Внутримышечно, глубоко в мышцу. Дозировка подбирается индивидуально врачом и составляет 1 мл (250 мг) 1 раз в 3-4 недели.
Testex Prolongatum 250 мг (Qpharma, Испания), Testosterone С 200 мг (Balkan Pharmaceuticals, Молдавия) отсутствуют на российском фармацевтическом рынке.
При внутримышечном введении препарата на основе тестостерона ципионата создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. Фармакодинамика Тестостерона ципионата почти ничем не отличается от Тестостерона Энантата.
Хотя период полувыведения составляет 7 дней, что все-таки немного больше, чем у Энантата. И, следовательно, данный эфир чуть более подходит для терапии ВАД.
Преимущества Тестостерона Ципионата:
Недостатки Тестостерона Ципионата
В зависимости от дозировок могут проявляться обычные андроген обусловленные побочные явления: акне, сексуальная суперстимуляция, жирная кожа, ускоренное выпадение волос, сниженная выработка половых гормонов и временная стерильность (атрофия яичек), повышенное скопление воды и гинекомастия (ароматизация).
Способ применения дозы:
Внутримышечно, глубоко в мышцу. Дозировка подбирается индивидуально врачом и составляет 1 мл (250 мг) 1 раз в 3-4 недели.
Тестостерона ундеканоат Небидо 1000 мг/4 мл (Bayer Schering Pharma AG, Германия)
Небидо представляет собой инъекционный препарат с действующим эфиром тестостерона — тестостерона ундеканоат.
На один мл препарата приходится 250 мг тестостерона ундеканоата. Ампула содержит 4 мл препарата, то есть 1000 мг тестостерона ундеканоата.
Обладая пролонгированным действием, одна ампула препарата Небидо поддерживает концентрацию тестостерона в пределах нормы на протяжении примерно 90 дней.
Рекомендуемая схема применения Небидо:
В начале терапии для создания «базового» оптимального уровня половых гормонов рекомендуется вторую инъекцию делать через 6 недель после первой.
В дальнейшем, опираясь на результаты анализов на уровень тестостерона, достаточно выполнять инъекции с интервалом в 10-14 недель, для поддержания уровня половых гормонов в физиологических пределах.
С учетом периода полувыведения ундеканоата, а это 34 дня, более реальным интервалом между инъекциями являются 10 недель.
Мониторинг состояния здоровья
На протяжении всей терапии гормональным препаратом необходимо отслеживать уровень половых гормонов с помощью анализа крови. От этого будет зависеть периодичность дозировки. Первый контроль рекомендуется проводить через 2 месяца после начала гормональной терапии. Необходимо это для того, чтобы определить, является ли подобранная доза адекватной, эффективной и безопасной.
Преимущества Небидо перед другими инъекционными препаратами:
При плохой переносимости терапии тестостероном длительность действия препарата будет являться недостатком. Поэтому гормональную терапию при ВАД нужно начинать с коротко действующих препаратов.
Наиболее частыми из побочных эффектов при применении Небидо являются:
Накопленный опыт наблюдения пациентов, получающих постоянную андрогенотерапию при врожденном гипогонадизме или транссексуализме, а также возрастном андрогеном дефиците, показал, что андрогены являются достаточно безопасными препаратами при длительном применении.
Назначение Небидо при ожирении
По данным исследований российских врачей, тестостерона ундеканоат (как и другие препараты тестостерона) положительно зарекомендовал себя при лечении ожирения у мужчин с низким уровнем тестостерона. Для этого было проведено исследование, включавшее две группы испытуемых. В контрольной группе, где наряду с рекомендуемой диетой и физическими нагрузками применялся Небидо, было зафиксировано существенное уменьшение талии, а также нормализация других показателей здоровья, в том числе исчезновение депрессии. Во второй группе, в лечении которой не применялись андрогены, было зафиксировано лишь незначительное уменьшение объемов талии, без улучшения общих показателей здоровья. Это дает основание для применения Небидо при ожирении у мужчин с выявленным дефицитом тестостерона.
Конвертация тестостерона в эстроген
Итак, вы начали заместительную терапию тестостероном, а эффекта нет. Что происходит?
Причина, по которой тестостерон-заместительная терапия не работает сама по себе для большинства мужчин, в том, что введенный тестостерон может конвертироваться (превратиться) в эстроген, а это только ухудшит проблему, так как появится слишком много эстрогена, а тестостерона по-прежнему будет немного.
Переизбыток эстрогена вызывает большое количество проблем со здоровьем. Наиболее опасный побочный эффект повышенного эстрогена и пониженного тестостерона – это большой риск инфаркта и инсульта. Также высокий уровень эстрогена может вызвать доброкачественное увеличение простаты.
Когда в мужском организме мало тестостерона, эстроген присоединяется к рецепторам тестостерона по всему организму. Из-за высокой концентрации эстрогена мозг полагает, что в крови также избыток тестостерона, в свою очередь замедляя продукцию тестостерона. Это происходит из-за присоединения эстрогена к рецепторам в гипоталамусе. После чего гипоталамус дает знать гипофизу, что нужно приостановить выработку лютеинизирующего гормона, который в свою очередь нужен яичкам для производства тестостерона. Поэтому высокий уровень эстрогена может полностью погасить нормальное эндогенное производство тестостерона.
Второй распространенный миф (первый – любые проблемы с простатой являются противопоказанием к назначению терапии тестостероном) о бесполезности тестостерон-заместительной терапии, это некоторые некомпетентные исследования, показывающие якобы снижение эффективности данной терапии в течении длительного времени. Эти исследования упускают тот факт, что экзогенный тестостерон может конвертироваться в эстроген.
И высокий уровень эстрогена может свести на нет все преимущества экзогенного тестостерона.
Также Эстроген увеличивает продукцию ГСПГ, который связывает свободный тестостерон, делая его неэффективным, так как этот связанный тестостерон не может присоединиться к рецепторам. Для достижения продолжительного положительного эффекта необходимо поддерживать тестостерон в свободном состоянии в крови. Также необходимо подавлять избыточный эстроген, так как эстроген соревнуется с тестостероном за право присоединиться ко всем рецепторам.
Причины конвертации в эстрогены
Если ваши анализы крови показывают высокий уровень эстрадиола и низкий тестостерона, существует несколько факторов которые могут являться причиной:
Перемены в образе жизни (например, резкое сокращение алкоголя) приводят к хорошему улучшению баланса эстроген-тестостерон, но тем не менее многим мужчинам нужно принимать ангибиторы ароматазы для понижения эстрогена и восстановления функции печени для устранения избыточного ГСПГ.
Ингибиторы ароматазы (ИА) – основные препараты для снижения конвертации тестостерона в эстрогены (точная дозировка подбирается в соответствии с лабораторными показателями).
Аромазин (Ароместон, Эксеместан-тева)
Блокирует ароматазу и останавливает синтез эстрогенов. Пример назначения:
Блокирует ароматазу и останавливает синтез эстрогенов. Пример назначения:
Блокирует ароматазу и останавливает синтез эстрогенов. Пример назначения:
Рекомендации по лечению
Если показатель эстрадиола высокий, показатель общего тестостерона попадает в средний или высокий нормальный уровень, а показатель свободного тестостерона ниже нормального уровня, ваш врач и вы должны предпринять следующие шаги:
Если уровень общего тестостерона попадает в нижние две трети диапазона и уровень свободного тестостерона низок:
Проверьте уровень ЛГ. Если уровень ЛГ ниже нормального, доктор может прописать вам индивидуальные дозы ХГЧ. ХГЧ заменяет ЛГ и может восстановить нормальное тестикулярное производство тестостерона.
После месяца использования ХГЧ анализ крови должен показать существенное увеличение тестостерона. Восстановив уровень тестостерона, не забывайте контролировать уровень эстрадиола и свободного тестостерона каждые 30-45 дней первые 5 месяцев, чтобы убедиться, что активно синтезирующийся тестостерон повышает уровень свободного тестостерона, а не превращается в эстрадиол.
Если уровень общего тестостерона по-прежнему низок, несмотря на ХГЧ терапию, это означает что ваши тестикулы утратили способность производить тестостерон.
В этом случае начните терапию с помощью Андрогеля, не используйте сразу иньекции и таблетки! Восстановив уровень тестостерона до нормального, контролируйте уровень эстрадиола, и свободного тестостерона каждый 30-45 дней первые 6 месяцев, чтобы убедиться, что экзогенный тестостерон метаболизируется правильным образом. Ваша цель поднять уровень свободного тестостерона до верхней трети референсного диапазона, не увеличивая и контролируя при этом уровень эстрадиола! Помните, избыточный уровень эстрогенов (эстрадиола) блокирует продукцию тестостерона, подавляет либидо и сексуальные возможности и является фактором риска развития рака простаты и сердечно-сосудистых заболеваний.
Для мужчин 40-50 лет коррекция уровня эстрадиола зачастую все, что необходимо и должно быть сделано.
Сегодня у мужчин пожилого возраста есть возможность продлить дни своей молодости и избежать многих недугов старости. Такой возможности не было у наших отцов или дедов, но они жили в более «щадящих» для здоровья условиях. Но какими бы ни были оптимистичными прогнозы гормональной терапии, выбор всегда остается за пациентом.
Некоторые мужчины (под строгим наблюдением врача) смогут отказаться от дорогостоящих препаратов, стимулирующих сердечную деятельность/понижающих холестерин, и держать кровяное давление в норме, если откорректировать недостаток тестостерона и/или дисбаланс тестостерона с эстрогеном.
Несмотря на ряд исследований, подтверждающих эффективность заместительной терапии тестостероном в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, многие доктора продолжают не замечать, насколько важную роль играет этот гормон для жизни кардиологических пациентов.