ангиотензина ii рецепторов антагонист что это значит

Артериальная гипертензия: обзор препаратов

Тонкости консультирования клиентов аптеки с рецептами на ингибиторы АПФ и сартаны

Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона. И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия. Поэтому мы решили предложить нашим читателям цикл статей о группе антигипертензивных препаратов и особенностях работы с запросами на них. Начнем с блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

РААС: основа основ

Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.

РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.

В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.

Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.

Ангиотензин II — главное звено схемы РААС. Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему. Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках. Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.

Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].

Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект

Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:

При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.

Показания и свойства

Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].

Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].

Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5]. При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.

О чем предупредить клиента?

Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.

Переносимость иАПФ

Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.

О чем предупредить клиента?

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].

Сартаны: механизм действия и эффект

Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.

Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.

За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.

Показания и свойства

Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].

Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:

Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.

Отдельные представители сартанов

Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:

Переносимость сартанов

БРА отличаются хорошей переносимостью, в том числе и по сравнению с иАПФ, поскольку не вызывают кашель. Высокий профиль безопасности препаратов этой группы — залог приверженности больных лечению и успешного результата. Побочные эффекты, которые могут возникать при приеме сартанов, обычно мало выражены. Как правило, они носят преходящий характер и редко становятся основанием для отмены лечения.

О чем предупредить клиента?

В заключение еще раз подчеркнем: иАПФ и БРА доказали и гипотензивный, и кардиопротективный эффект. Подавляющее большинство препаратов этих групп (за исключением фимасартана) сегодня применяется для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний. Единственное важное условие их эффективности — регулярный, длительный прием и соблюдение всех рекомендаций врача. Напомнив об этом посетителю с рецептом на иАПФ и БРА в конце консультации, первостольник выполнит свой профессиональный долг, приобретет лояльного клиента, а заодно внесет свой вклад в борьбу с одним из самых распространенных заболеваний в мире.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Место блокаторов рецепторов к ангиотензину в лечении артериальной гипертензии. Ответы на вопросы.

– Уважаемые коллеги! Мы сегодня начинали с кардиологии, и мы снова переходим в эту очень интересную сферу. Продолжит нашу программу профессор Максимов Максим Леонидович, «Место блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии». Пожалуйста, Максим Леонидович.

Максим Леонидович Максимов, профессор:

– Добрый вечер, уважаемые коллеги! Я думаю, сегодня свою тему «Место блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии» не стоит в столь высоком обществе начинать с актуальности лечения артериальной гипертензии, в общем. Нам всех хорошо известна и актуальность проблемы лечения артериальной гипертензии, известна и опасность этого заболевания, и риски. Поэтому мне хотелось бы сделать акценты именно на тех препаратах, которые сегодня наиболее современно и наиболее актуально применять у данной категории пациентов.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II относятся к основной группе антигипертензивных препаратов наравне с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, наравне с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, с антогонистами кальция. Но мне хотелось бы отметить, что самое главное – то, что блокаторы рецепторов ангиотензина входят в тройку наиболее актуальных препаратов, которые способны не только привлечь пациента к хорошим результатам лечения, но продлить жизнь пациента, улучшить прогноз пациента с артериальной гипертензией, и не только с артериальной гипертензией.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и β-блокаторы сегодня применяются практически при любом сердечно-сосудистом заболевании.

Если мы обратим внимание на рекомендации (российские и европейские) по диагностике и лечению артериальной гипертензии, мы увидим, что преимущественные показания к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина находятся практически в лидирующей позиции наравне с часто применимыми ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. Показания гораздо превалируют по сравнению с β-блокаторами и с антагонистами кальция.

Конечно, мы начинали наше знакомство с блокаторами рецепторов ангиотензина с единственного показания – кашля при приеме ингибиторов АПФ. Сегодня у сартанов есть собственные преимущества, собственные доказательные величины, собственные данные клинических исследований, показывающих, что у этой группы лекарственных препаратов есть свои незаменимые акценты на каждой из патологий. Взять хотя бы метаболический синдром (сахарный диабет), обратить внимание на диабетическую и недиабетическую нефропатию и другие заболевания.

Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных с артериальной гипертензией. Когда мы рассматриваем данную таблицу, мы можем обратить внимание на то, что блокаторы рецепторов ангиотензина – практически в большинстве клинических случаев сопутствующих артериальной гипертензии заболеваний мы можем начинать терапию именно с этой группы препаратов наравне с ингибиторами АПФ, наравне с β-блокаторами и в некоторой степени с тиазидными диуретиками.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II сегодня – это мировые лидеры среди антигипертензивных препаратов. Много лет на лидирующей позиции были такие препараты, как антагонисты кальция, как ингибиторы АПФ. Но сегодня на мировом рынке все-таки лидирующими становятся наиболее безопасные и достаточно эффективные препараты для лечения артериальной гипертензии, которые славятся не только своим основным гипотензивным эффектом, но и так называемыми сайд-эффектами. Это кардиопротективный, вазопротективный, церебропротективный, нефропротективный эффекты, которые могут быть полезны в достаточно широкой группе различных пациентов.

Механизм действия сартанов принципиально отличается от ингибиторов АПФ, хотя, на первый взгляд, мы можем сказать, что эти препараты достаточно похожи между собой. В чем же различие сартанов и ингибиторов АПФ? В том, что ингибиторы АПФ влияют на переход ангиотензина I в ангиотензин II посредством ангиотензин-превращающего фермента. Тем самым снижается содержание ангиотензина II в плазме крове и в тканях. Но сартаны блокируют рецепторы ангиотензина первого типа, тем самым, не снижая уровня ангиотензина II, блокируют его поступление на этот тип рецепторов.

Обращаю ваше внимание, что наряду с ингибиторами АПФ, которые могут быть не совсем компетентны в снижении концентрации ангиотензина II, который появляется альтернативными тканевыми путями. Это первое отличие. С другой стороны, сартаны не снижают количества ангиотензина II, который попадает на другие типы рецепторов ангиотензина, в частности, ангиотензиновые рецепторы второго, третьего и других типов.

С другой стороны, β-блокаторы открывают путь возбуждения рецепторов ангиотензина второго типа, где ангиотензин II полностью раскрывается в таких эффектах, как предотвращение активации симпатоадреналовой системы, уменьшение инсулинорезистентности, блокируется синтез альдостерона, предотвращается гипертрофия и фиброз. В сосудистом русле отмечается вазодилатация и улучшение функции эндотелия, предотвращается развитие атерогенеза. Немаловажно в нефропротективной функции – мы видим уменьшение альбуминурии, снижение давления в почечном клубочке, усиление натрийуреза и также снижение новых случаев сахарного диабета второго типа.

«Валсартан» – один из лидирующих препаратов группы блокаторов рецепторов ангиотензина. Сегодня это мировой лидер среди сартанов. «Валсартан» – это препарат, который имеет достаточно серьезную историю и по времени своего открытия и синтеза, и по тем исследованиям, которые во всем мире проходили и проходят по данному препарату. Сегодня «Валсартан» – это самый изученный блокатор рецепторов ангиотензина, опережающий «Телмисартан» и сильно опережающий другие группы сартанов, как то «Лазортан», «Кандесартан» и другие сартаны.

Сегодня «Валсартан» отметил свое позитивное присутствие более чем в 150 клинических исследованиях, почти 100 тысяч пациентов – это участники международных клинических рандомизированных исследований. Поэтому можно сказать абсолютно точно, что «Валсартан» представляет значительный интерес для современной кардиологии и терапии. В отличие от других сартанов и, в частности, ингибиторов АПФ, «Валсартан» блокирует эффекты АТ1 рецепторов наиболее выражено, в 20 тысяч раз больше, чем он блокирует рецепторы АТ2. То есть это высокоселективный блокатор рецепторов ангиотензина первого типа. Это неконкурентный препарат, соответственно, он не изменяет своего действия в зависимости от уровня ангиотензина II. И также его действие обуславливает двухчасовое присутствие эффектов блокады рецепторов ангитензина, в отличие от ингибиторов АПФ, которые не могут блокировать все пути образования АТ2. Этот эффект еще называется «эффектом ускользания ингибиторов АПФ». Мы можем отметить однозначно, что сартаны – это их класс, эффект, но «Валсартан» здесь, на сегодняшний день, имеет наибольшую доказательную базу и наибольшие точки для контроля эффективности.

Таким образом, я хотел бы подчеркнуть, что «Валсартан» сегодня и блокаторы рецепторов ангиотензина – это не только эффективные и безопасные препараты в монотерапии, но, безусловно, эти препараты важно и нужно принимать в комбинации с другими гипертензивными препаратами, такими, как тиазидные диуретики. И мы знаем не только комбинацию, но и фиксированные комбинации таких препаратов – это препараты, скомбинированные с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, в частности, с «Амлодипином». Нам прекрасно известны препараты фиксированной комбинации «Валсартан» плюс «Амлодипин», «Валсартан» плюс недигидропиридиновые антагонисты кальция. Зелеными стрелочками на данной схеме обозначены рациональные, полноценные комбинации, которые обладают не только способностью существенно снизить артериальную гипертензию. Также эти комбинации характеризуются небольшим количеством побочных эффектов и, что самое главное, способных существенно снизить риск и сердечно-сосудистых событий, и защитить органы-мишени от достаточно серьезных поражений, которыми и опасно развитие артериальной гипертензии.

В качестве заключительного слайда… Я немножечко пролистаю. Я хотел бы подчеркнуть необходимость комбинации даже такого эффективного класса препаратов, как сартаны, с другими гипотензивными препаратами. Например, гидрохлортиазид. Однозначно доказано, что, во-первых, комбинации наиболее приемлемы у пациентов с высоким риском второй, третьей степени артериальной гипертензии. С другой стороны, наличие наиболее комбинируемого класса препаратов, коими являются тиазидные диуретики, мы можем сказать, что фиксированная комбинация «Валсартана» плюс гидрохлортиазид, фиксированная комбинация сартанов, в принципе, с тиазидными диуретиками сегодня показала и удобность применения, как для пациента, что определяет комплаенс. И, конечно же, удобность титрования дозы, что определяет удобство и для врача, в том числе.

– Смотрите, что пишут. «Ужасная комбинация, комбинация ингибитора АПФ и сартана – это ужасно». Мы и не говорим, что хорошо.

Максимов М.Л.:

– Мы и не говорили. Я готов показать слайд, там была комбинация с тиазидными диуретиками, с антагонистами кальция и с антагонистами кальция недигидропиридинового ряда. С ингибиторами АПФ – это не рационально комбинировать сартаны. Были статьи по поводу комбинации ингибиторов АПФ с сартанами в лечении хронической сердечной недостаточности. Ни в лечении ИБС, ни в лечении артериальной гипертензии такая комбинация, конечно же, не показана. Абсолютно с вами согласен.

– Я хочу сказать, тоже добавлю, на эту тему немножко поговорим. Действительно, тестировались гипотезы, например, в исследовании ONTARGET, что же лучше? Казалось бы, если заблокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему на всех уровнях, где только можно, то мы получим много бенефитов, нет. Не получаем мы особых бенефитов, хотя комбинация блокаторов альдостерона, например, сперонолактона и ингибиторов АПФ или сартанов важна, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Посмотрите, насколько все-таки какие-то сенсационные явления интересны. Вот опять вопросы. Скажите, что вы скажете о повышенном онкориске сартанов?

Максимов М.Л.:

– Повышенный онкориск сартанов – это, скорее, какие-то пережитки маркетинговых войн, чем это научные данные. Онкорисков у сартанов на сегодняшний день не доказано, не подтверждено никаким исследованием.

– Снова разные слушатели и зрители пишут. Ваше отношение к одновременному назначению ингибиторов АПФ и сартана?

Максимов М.Л.:

– Одновременно ингибиторы АПФ и сартаны при артериальной гипертензии назначать нецелесообразно.

– Из Бишкека нам пришло сообщение от Исмаил-ала. Большое спасибо, замечательная программа, особенно сартаны и современное воззрение на нефропротекцию.

Источник

Антагонисты рецепторов ангиотензина II: новое время – новые возможности для лечения пациентов высокого риска
О.Д. Остроумова ГОУ ВПО МГМСУ, Москва

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) в настоящее время являются одним из основных классов лекарственных препаратов, применяемых в кардиологии. К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ангиотензин II (АТII) осуществляет свое воздействие через специальные рецепторы, расположенные, в частности, в стенке сосудов, в нервных окончаниях и т.д. Выделены два основных типа АТ-рецепторов – АТ₁ (типа 1) и АТ₂ (типа 2)

Физиологические эффекты АТII, реализующиеся на уровне рецепторов типа 1, вызывают вазоконстрикцию и повышение артериального давления (АД), реабсорбцию натрия в почечных канальцах и в кишечнике, высвобождение альдостерона, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активацию симпатоадреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), повышение чувствительности барорецепторов, задержку воды в организме, высвобождение ренина и др. Все эти эффекты АТII вовлечены в регуляцию АД, а также участвуют в поддержании его на высоком уровне при артериальной гипертонии (АГ). Избирательная блокада АТ₁-рецепторов позволяет не только устранять патологически возросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, но и обеспечивать регресс гипертрофии миокарда и улучшение его диастолической функции (процессы расслабления сердца).

Роль рецепторов АТII типа 2 у человека пока до конца не установлена. АТ₂-рецепторы представлены в тканях мозга, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, вовлечены в развитие вазодилатирующего эффекта, ингибирование клеточного роста, в регуляцию апоптоза и некоторые другие процессы.

В клинической практике используют селективные блокаторы АТ₁-рецепторов. Они являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими АТ₁-рецепторы. По химической структуре АРА можно разделить на следующие основные группы:

1) бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);

2) небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

3) бифениловые нететразоловые соединения (телмисартан);

4) негетероциклические соединения (валсартан).

По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на две группы – активные лекарственные вещества и пролекарства (табл. 1 и 2). АТ₁-блокаторы можно классифицировать и в зависимости от наличия у них активных метаболитов. АТ₁-блокаторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ₁-рецепторами. Так, лосартан, эпросартан обратимо связываются с АТ₁-рецепторами, т.е. являются конкурентными блокаторами рецепторов к АТ. Валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные блокаторы. Особенности фармакокинетики АРА представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Фармакокинетика АРА (часть 1)

Таблица 2. Фармакокинетика АРА (часть 2)

Показания к применению и режим дозирования

Показанием для назначения препаратов данного класса является АГ. Кроме того, их применяют для лечения сердечной недостаточности (как вместо ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ в случае их непереносимости, так и вместе с ИАПФ). АРА, так же как и ИАПФ, особенно показаны при сочетании АГ с диабетической нефропатией (сахарный диабет [СД] типа II), протеинурии, гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ).

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Особенностью АРА является крайне низкая частота побочных эффектов, сопоставимая с плацебо, что отличает их от антигипертензивных препаратов других групп. Все перечисленные ниже побочные эффекты встречаются в единичных случаях.

АРА противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, индивидуальной непереносимости препаратов данной группы. Телмисартан также противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей. До начала терапии АРА и систематически во время лечения необходим контроль содержания электролитов, мочевины и креатинина в крови.

Не отмечено взаимодействия препаратов этой группы с индометацином, варфарином, фуросемидом, дигоксином (кроме ирбесартана), атенололом, гидрохлоротиазидом, амлодипином, пероральными сахароснижающими препаратами, циметидином, ранитидином, кетоконазолом, флуконазолом.

Великолепная переносимость препаратов класса АРА обеспечила им одно из центральных мест в арсенале врача уже с 1990-х годов, поскольку частота побочных эффектов этих лекарственных средств не отличается от таковой плацебо. Это, безусловно, повышает приверженность пациентов к лечению, и здесь препаратам класса АРА нет равных. В настоящее время имеются данные ряда крупномасштабных клинических исследований, свидетельствующие о том, что АРА улучшают выживаемость больных так называемого высокого риска. Концепция выделения группы больных высокого риска была сформулирована в последние годы. Имеется в виду, что у таких лиц повышен риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий – инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, а также смертности и, следовательно, у них особенно активно должны проводиться профилактические и терапевтические мероприятия. Группу высокого риска составляют пациенты с АГ и дополнительными факторами риска, например поражением органов-мишеней, метаболическим синдромом, разными формами ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), СД, поражением почек, церебральными осложнениями (инсульт, перенесенные транзиторные ишемические атаки).

Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения АРА показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как LIFE (АГ и ГМЛЖ), RENAAL (АГ, СД типа 2, поражение почек), IRMA-2 (АГ, СД типа 2, поражение почек), VALUE (АГ и высокий риск) и др. Так, в исследовании VALUE сравнивали антигипертензивную эффективность представителя класса АРА валсартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция III поколения амлодипином при длительном применении, их влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ высокого риска. При применении АРА отмечено достоверное снижение частоты возникновения новых случаев СД даже по сравнению с метаболически нейтральным амлодипином (!), что подтверждает положительное влияние АРА на метаболизм глюкозы. Эти данные имеют большое практическое значение, так как известно, что СД в несколько раз увеличивает сердечно-сосудистый риск. В исследовании ELITE (пожилые больные с ХСН) показано преимущество АРА (лозартана) перед каптоприлом, в исследованиях RENAAL и IDNT выявлены преимущества АРА, в том числе перед антагонистами кальция, у больных с диабетической нефропатией, в исследованиях Val He-FT, СHARM и VALIANT – эффективность АРА у пациентов с ХСН.

Одним из наиболее значимых клинических маркеров повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и нарушения функции почек у больных АГ и/или СД является микроальбуминурия. Она появляется в среднем через 15 лет при СД типа 1 и через 9 лет при СД типа 2. Однако даже у больных с впервые выявленным СД микроальбуминурия присутствует в 40% случаев.

Препаратами первого выбора для лечения пациентов с диабетической нефропатией являются АРА и ИАПФ. В ряде исследований, в том числе крупных рандомизированных многоцентровых, эти два класса антигипертензивных препаратов продемонстрировали свой нефропротективный эффект. При этом выявлены преимущества АРА над представителями других классов антигипертензивных средств (например, ирбесартана над амлодипином – IDNT).

Это обусловлено тем, что АТII играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и хронической почечной недостаточности (ХПН). АТII оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции АТII почками и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в итоге – к развитию гломерулосклероза.

Блокаторы рецепторов к АТII (АРА) являются наиболее перспективной группой препаратов для лечения больных с диабетической нефропатией. Это утверждение базируется на данных ряда крупных рандомизированных исследований (табл. 3).

Таблица 3. Эффект АРА на почечную функцию (по результатам 4 крупных рандомизированных исследований)

Все исследования демонстрируют значительный нефропротективный эффект АРА, а также достоверные различия от других классов антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция).

В настоящее время одним из наиболее изученных препаратов из группы АРА в отношении возможностей нефропротекции при АГ и СД считается телмисартан, поскольку его эффективность тестировалась в ряде исследований у больных с практически всеми, в том числе и наиболее ранними, стадиями диабетической нефропатии.

Так, в одном из первых рандомизированных исследований DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and EnalaprIL) сравнивали способность телмисартана (40 мг/сут с титрацией через 4 нед до 80 мг/сут) и эналаприла (10 мг 1 раз в сутки с титрацией через 4 нед до 20 мг/сут) предупреждать развитие диабетической нефропатии у больных АГ (мягкой и умеренной), СД типа 2 и диабетической нефропатией, которую оценивали по прямому измерению скорости клубочковой фильтрации. Период наблюдения составил 5 лет. Установлен выраженный нефропротективный эффект телмисартана, который не уступал эналаприлу, однако телмисартан имеет существенные преимущества перед эналаприлом по переносимости, так как реже вызывает кашель и другие побочные эффекты.

В исследовании TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal Endothelial Dysfunction) сравнивали влияние телмисартана и другого ИАПФ – рамиприла, обладающего очень высокой тропностью к тканевому звену АПФ, на эндотелиальную функцию и развитие протеинурии у больных СД и мягкой/умеренной АГ с отсутствием белка в анализах мочи или микроальбуминурией. Известно, что способность ИАПФ блокировать активность именно тканевого звена АПФ обеспечивает представителям этого класса препаратов высокий органопротективный, в том числе нефропротективный эффект. При этом рамиприл является одним из четырех ИАПФ, у которых сродство к тканевому звену АПФ превышает таковое у других представителей данного класса. Пациенты в течение 9 нед получали либо телмисартан с титрацией дозы на 3-й неделе с 40 до 80 мг/сут, либо рамиприл с титрацией дозы с 5 до 10 мг/сут. Прием обоих препаратов приводил к значимому повышению продукции NO почечным эндотелием, более выраженному в группе телмисартана. При этом снижение экскреции альбумина за сравнительно небольшой период наблюдения у больных, принимавших телмисартан, было достоверным, в то время как в группе рамиприла значимых изменений этого показателя не отмечено.

Исследование INNOVATION (INcipieNtto OVert: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2 diabetic Nephropathy) продемонстрировало, что телмисартан в дозе 40 мг/сут у больных СД способен предотвращать прогрессирование микроальбуминурии в протеинурию. Так, у 21,2 и 12,8% пациентов, принимавших телмисартан в дозах 80 и 40 мг/сут соответственно, микроальбуминурия регрессировала. При этом ренопротективный эффект имел место и у пациентов с исходно нормальным уровнем АД. Данный факт в очередной раз доказывает дополнительные нефропротективные механизмы телмисартана, напрямую не связанные с его гипотензивным эффектом.

В 2 исследованиях сравнивали нефропротективный эффект телмисартана с другими представителями класса АРА. Так, в исследовании VIVALDI (inVestIgate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy) изучали способность телмисартана и валсартана уменьшать протеинурию у больных СД. Оба препарата практически одинаково уменьшали экскрецию белка у обследуемых пациентов, однако в группе валсартана достоверно чаще требовалось добавление к терапии второго антигипертензивного препарата из-за недостаточного снижения АД. По результатам исследования AMADEO (A comparison of telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy), где первичной конечной точкой являлось изменение соотношения альбумин/креатинин суточной мочи, телмисартан достоверно эффективнее лозартана предотвращал прогрессирование протеинурии.

Результаты этих и других крупных исследований нашли отражение в последних европейских рекомендациях по лечению АГ (2007 г.) и, конечно, в российских рекомендациях (2004 г., 2008 г.), где именно АРА и ИАПФ являются приоритетными классами препаратов для лечения больных АГ и СД.

Исходя из изложенного, становится очевидным, почему препараты класса АРА получили показания для предпочтительного назначения в ряде клинических ситуаций у больных АГ (РМОАГ/ВНОК, 2008 г.):

• кашель при приеме ИАПФ.

В результате проведенного исследования отмечено возникновение одного из перечисленных неблагоприятных событий (т.е. первичной конечной точки) в группе телмисартана в 16,7%, в группе рамиприла – в 16,5% случаев, достоверных различий между группами не отмечено. Следовательно, телмисартан продемонстрировал высокую эффективность для лечения пациентов высокого риска. При этом по сравнению с рамиприлом у больных на фоне телмисартана была ниже частота кашля (1,1% против 4,2%; р

В 2009 г. были представлены новые результаты исследования ONTARGET/TRANSCEND, касающиеся изучения эффективности телмисартана в контроле за уровнем АД в течение суток, возможности в кардио- и нефропротекции. Данные по анализу антигипертензивной эффективности с помощью суточного мониторирования АД исходно и через 24 мес лечения телмисартаном и рамиприлом в соответствующих группах больных в исследовании ONTARGET свидетельствовали о том, что эти препараты в дневное время обладают одинаковым антигипертензивным эффектом, а в ночные и предутренние часы телмисартан оказался более эффективным, чем рамиприл (рис. 1).

Рис. 1. ONTARGET (субанализ по суточному мониторированию АД): динамика через 24 мес по сравнению с исходным уровнем (n=292)

Как уже указывалось выше, увеличенная масса левого желудочка, или ГМЛЖ, является установленным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому очень важно, чтобы препарат обладал кардиопротективным эффектом – способностью вызывать регресс или предупреждать развитие ГМЛЖ у больных АГ. В исследовании TRANSCEND установлено, что через 5 лет наблюдения телмисартан значительно лучше (на 37%) снижал вероятность развития ГМЛЖ, чем плацебо (при приеме плацебо ГМЛЖ зарегистрирована в 7,8% случаев, при приеме телмисартана – в 4,9%, р

Рис. 2. TRANSCEND: телмисартан (Микардис) достоверно сокращает количество новых случаев развития ГМЛЖ

Наконец, значительное место в исследовании ONTARGET/TRANSCEND отводилось изучению нефропротективных эффектов телмисартана. У больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений влияние телмисартана на почечные исходы не уступало таковому рамиприла. В то же время телмисартан при сравнении с плацебо продемонстрировал значительное снижение риска развития основных неблагоприятных маркеров поражения почек, включая замедление развития микро- и макроальбуминурии (табл. 4).

Таблица 4. TRANSCEND: альбуминурия. Телмисартан (Микардис) подтвердил свои нефропротективные свойства в 5-летней программе TRANSCEND

Телмисартан – новое показание к применению

По результатам исследования ONTARGET/TRANSCEND в октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не способны принимать ИАПФ. В ноябре 2009 г. Европейская комиссия (EMEA) зарегистрировала новое показание для телмисартана. Телмисартан рекомендуется для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромботических заболеваний (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями.

Таким образом, в настоящее время АРА являются одним из основных классов препаратов для лечения АГ, ХСН, ИБС. В последние годы доказана эффективность представителя этого класса телмисартана для лечения больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Телмисартан стал первым препаратом из класса АРА, который получил официальное показание – снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте 55 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 6, Прил. 2.

2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–87.

3. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–59.

4. The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174–83.

5. Kintscher U. ONTARGET, TRANSCEND and PRoFESS: new-onset diabetes, atrial fibrillation, and left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 36–9.

6. Mann J, Schmieder R, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547–53.

7. Chatzikyrkou C, Menne J, Haller H. How to achieve renal protection in the light of ONTARGET  J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 15–7.

8. Barnett AH, Bain SC, Bouter P et al. Diabetics exposed to telmisartan and enalapril study group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351 (19): 1952–61.

9. Schmieder R, Delles C, Mimran A et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1351–6.

10. Makino H, Haneda M, Babazono T et al. The telmisartan renoprotective study from incipient nephropathy to overt nephropathy – rationale, study design, treatment plan and baseline characteristics of the incipient to overt: angiotensin ii receptor blocker, telmisartan, investigation on type 2 diabetic nephropathy (INNOVATION) Study. J Int Med Res 2005; 33: 677–86.

11. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. VIVALDI investigators. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (10): 3174–83.

12. Prasad B, Ravi N, Asma K et al. Angiotensin receptor blockers for the reduction of proteinuria in diabetic patients with overt nephropathy: results from the AMADEO study. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 129–40.

Источник