антидот что это такое в медицине простыми словами
Антидот что это такое в медицине простыми словами
Антидоты, т. е. противоядия, могут спасти человеку жизнь. Они способны облегчить последствия отравления и уменьшить расходы на лечение, сократив его продолжительность. Некоторые антидоты (например, налоксон, флумазенил) дают быстрый и сильный клинический эффект.
Другие не действуют на все проявления определенной интоксикации (например, хелатирующие средства), а ограниченное количество таких веществ лишь способствует выздоровлению, не проявляя специфической антидотной активности (например, диазепам при отравлении фосфорорганическими веществами). По этическим соображениям контролируемых клинических исследований в этой области проводилось мало. Антидоты — это биологически активные вещества, они часто индуцируют нежелательные реакции (например, налоксон, флумазенил).
Meredith и соавт. составили список антидотов и других веществ, полезных при лечении отравлений. Похоже, в отношении этих веществ существуют определенные национальные традиции (например, 4-диметиламинофенол применяют при цианидной интоксикации в Германии, а во Франции в данном случае предпочитают гидроксокобаламин, силибинином лечат аманитиновые отравления в Австрии и Германии), однако большинство антидотов благодаря широкому распространению специальной информации (медико-токсикологическая литература, национальные и международные конференции) используется практически повсеместно.
Доступность ряда антидотов (например, гидроксокобаламина в США) ограничена из-за государственной регламентации их использования, остутствия экономических стимулов у производителей и недостатка соответствующих контролируемых исследований.
Некоторые противоядия, широко применяемые в первые часы лечения больного с передозировкой, антидоты против кардиотоксичных препаратов и ядов приведы в таблицах ниже.
Комитет по острой и интенсивной терапии Американской академии клинической токсикологии предложил для региональных центров лечения отравлений правила оценки контролируемых ими медицинских учреждений, в том числе количественные рекомендации по адекватным обычно используемым антидотам.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в рамках Международной программы по химической безопасности (МПХБ) и с помощью Комиссии Европейского Экономического Сообщества (ЕЭС) приступила к выпуску всеобъемлющей серии публикаций, посвященных оценке антидотов. Национальный капитолийский центр предложил список с указанием количества используемых при лечении отравлений средств, рекомендуемых для отделений неотложной медицинской помощи или аптек
Средства, применяемые для профилактики всасывания ядов, усиления их выведения или купирования симптомов их действия:
A. Рвотные средства:
Апоморфин
Ипекакуана
Б. Слабительные средства и растворы для полного промывания кишечника:
Цитрат магния
Сульфат магния
Маннитол
Сульфат натрия
Сорбитол
Жидкости для полного промывания кишечника
B. Средства, изменяющие рН мочи:
Хлорид аммония Аргинингидрохлорид
Соляная кислота
Бикарбонат натрия
Г. Средства, препятствующие всасыванию токсинов в желудочно-кишечном тракте:
— Активированный уголь. (Большинство отравлений) наперстянка, кумарин, кепон
— Фулперова земля. Паракват, дикват, калий, медь, ферроцианид
— Симетикон. Пенообразующие детергенты
— Бикарбонат натрия. Железо, ртуть, фосфорорганические соединения
— Сульфат натрия. Свинец, висмут, барий
— Крахмал.
Д. Средства, препятствующие поглощению ядов кожей и/или ее повреждению:
— Гель глюконата кальция: плавиковая кислота
— Макрогол 400: фенол
* Приведены некоторые терапевтические средства, не являющиеся антидотами, согласно общепринятому определению, но приближающиеся к ним в связи с той важной и иногда специфической ролью, которую они играют при лечении отравлений.
На практике они применяются очень часто как при отравлениях, так и в других клинических ситуациях.
Их эффективность, как правило, не вызывает сомнений: большинство входит в набор средств, обязательных для отделений неотложной помощи. 
* Дозы для взрослых. 
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Первая помощь при отравлениях
Как правильно оказать помощь при отравлении в домашних условиях до приезда «Скорой»? Какие виды отравлений существуют, как выглядят их признаки и первая помощь медицинского работника при отравлениях?
Виды отравлений
Ингаляционное отравление
При таком способе отравления отравляющие вещества попадают в бронхи и лёгкие с вдыхаемым воздухом.
К ингаляционным относятся:
Подобные отравления возможны на предприятиях химической промышленности, в металлургии и других производствах. Оказание первой помощи при отравлении газом или ядовитыми испарениями на производстве, когда имеется много пострадавших, проводится в специальных средствах защиты.
В быту люди чаще страдают от угарного газа или утечки газа природного. Первая помощь при отравлении угарным газом — вывести пострадавшего на свежий воздух!
Контактное отравление
В этом случае токсины проникают в организм через кожу или слизистые оболочки.
К контактным отравлениям относятся:
Отравление в результате укуса насекомого, животного или змеи
Яд попадает через дефект кожи (укус, рану). Первое, что необходимо сделать при отравлении в домашних условиях — положить на место укуса пузырь со льдом, если от укуса пострадала конечность, то выше места укуса накладывается венозный жгут, чтобы уменьшить распространение яда с током крови.
Пероральные отравления (через рот)
К числу таких отравлений относятся:
Оказание первой медицинской помощи при отравлении должно быть начато при первых признаках интоксикации.
Проводятся промывание желудка и сифонная клизма. Если пациент находится без сознания, при отравлении едкими веществами промывание проводится через желудочный зонд.
Чаще всего встречаются бытовые отравления, отравление пищей, алкоголем и грибами. От действия ядовитого вещества больше всего страдают нервная, дыхательная и пищеварительная системы организма. Оказание первой медицинской помощи при отравлении направлено на прекращение воздействия яда на организм.
Что такое антидот?
Противоядия, или говоря научным языком, «антидоты» — это лекарства, нейтрализующие действие яда. Учёными разработаны схемы антидотной терапии для многих отравлений. Например, антидотом при отравлении метиловым спиртом является этиловый спирт (этанол), а при отравлении парацетамолом противоядием будет ацетилцистеин.
Остановимся на оказании первой помощи при некоторых отравлениях…
Первая помощь при пищевом отравлении
При отравлении пищей «виновниками» чаще всего являются продукты, обсеменённые болезнетворными микробами или содержащие микробные токсины. Источником заражения также может быть загрязнённая бактериями вода.
Симптомы отравления развиваются довольно быстро — от получаса до нескольких часов после принятия пищи.
Что делать в случае отравления?
Необходимо как можно скорее очистить желудок от ядовитого вещества. Это можно сделать до приезда «Скорой помощи», промыв желудок 1-2 литрами кипяченой воды или слабым раствором «марганцовки», дать гель от отравления — Энтеросгель.
При диарее необходимо восполнять потерю жидкости, давая больному несладкий чай и подсоленную воду.
Первая помощь при отравлении ребенка недоброкачественной пищей может быть оказана родителями.
Первая медицинская помощь при отравлениях у взрослых также предполагает приём сорбента Энтеросгель, эффективно поглощающего токсины в кишечнике. При отсутствии поноса врачом назначается клизма или больному даётся солевое слабительное, чтобы удалить ядовитое вещество из кишечника, назначается дезинтоксикационная терапия.
Алкогольное отравление
Первая доврачебная помощь при отравлениях спиртными напитками состоит в промывании желудка. Благодаря этой простой процедуре можно удалить выпитое спиртное и уменьшить его всасывание в желудке, тем самым уменьшая алкогольную интоксикацию. После очищения желудка от остатков «горячительных» напитков нужно дать пострадавшему сорбент Энтеросгель и уложить под одеяло.
Если же человек находится без сознания, необходимо срочно вызвать «Скорую Помощь» и положить его набок — это уменьшит вероятность попадания рвотных масс в верхние дыхательные пути.
Первая помощь при отравлении алкоголем в условиях стационара предполагает проведение дезинтоксикационной терапии, восстановление работы жизненно важных органов и систем. По-хорошему, каждый должен знать, как выглядят симптомы отравления алкоголем и что делать в случае их обнаружения.
Первая помощь при отравлении грибами
Чем можно помочь человеку до приезда врача?
После того, как вы вызвали бригаду «Скорой помощи», оказание первой помощи при отравлении грибами в домашних условиях состоит в промывании желудка. Промывать его следует до тех пор, пока промывные воды не станут чистыми. После этого можно дать пострадавшему сорбент Энтеросгель.
Первая помощь при отравлении угарным газом
Отравление газом (СО) — это тяжелая интоксикация организма, которая может приводить к тяжёлым поражениям внутренних органов. По статистике, отравления угарным газом занимают лидирующие позиции среди причин смерти от острых отравлений, поэтому относиться к ним стоит крайне серьёзно.
Симптомы отравления угарным газом:
Тяжёлое отравление газом сопровождается потерей сознания.
Важно вовремя распознать эти симптомы, и лечение в домашних условиях начать своевременно!
Оказание первой помощи при отравлении угарным газом
В первую очередь нужно вынести пострадавшего из загрязнённого помещения на свежий воздух и освободить от стесняющей одежды. Для уменьшения интоксикации дать ему сорбент Энтеросгель и срочно вызвать «Скорую Помощь».
Первая медицинская помощь при отравлении угарным газом оказывается антидотом — ацизолом. Препарат рекомендуется вводить как можно раньше при отравлениях любой степени тяжести.
Отравление хлором
Причиной отравления хлором и его соединениями могут быть нарушения техники безопасности в химических лабораториях или промышленные аварии при повреждении ёмкостей с хлором.
Какие симптомы при отравлении хлорсодержащими веществами могут беспокоить пострадавшего? Прежде всего это отёки век, слизистой рта, дыхательных путей, одышка, рези в глазах, удушье.
Своевременно оказанная первая помощь при отравлении хлором может предотвратить грозное осложнение — отёк лёгких!
Что необходимо сделать? Вынести пострадавшего из насыщенного парами хлора помещения, снять пропитанную ядом одежду, промыть открытые и повреждённые участки кожи водой с мылом, промыть глаза и прополоскать рот. После этого следует дать отравившемсуся сорбент Энтеросгель и вызвать бригаду «Скорой помощи».
Первая медицинская помощь при отравлениях лекарствами
Отравление лекарственными средствами может быть случайным или преднамеренным. Отравление у детей младшего возраста происходит по вине взрослых — таблетки порой находятся в доступном для детей месте. При отравлении в домашних условиях желательно до приезда врача узнать лекарство, которое принял пострадавший и вызвать рвоту, после чего промыть желудок тёплой водой и дать сорбент Энтеросгель.
Оказание первой доврачебной помощи позволит избежать нарушений со стороны сердечной, дыхательной и нервной систем.
В условиях стационара проводится лечение антидотами, борьба с интоксикацией и другие реанимационные приёмы для восстановления функции внутренних органов.
Первая помощь при отравлении кислотами и щелочами
Важно помнить, что при отравлении щелочами и кислотами, которые попали через рот, ни в коем случае не рекомендуется промывать желудок! Слизистая пищеварительного тракта вся в многочисленных химических ожогах, а промывание может стать причиной желудочно-кишечного кровотечения или прободения стенки органа.
Врачи-токсикологи знают, какой конкретно антидот применить при отравлении щелочами и кислотами, а также как оказать первую помощь при отравлении химическими веществами, поэтому при попадании ядовитого вещества внутрь без промедления вызывайте «Скорую помощь!»
Первая помощь при отравлении парами кислот и другими летучими веществами
Если человек находится без сознания, надо обеспечить пострадавшему приток свежего воздуха, уложить с приподнятой головой и ждать приезда врача.
Первая помощь при отравлении аммиаком
Ингаляционное отравление может возникать при аварии на производстве. При такой чрезвычайной ситуации первая помощь при отравлении аммиаком включает в себя следующие мероприятия:
Первая помощь при бытовых отравлениях
Ингаляционное отравление возможно и в быту, например — при утечке природного газа из неисправного газового оборудования. Первая медицинская помощь при отравлении газом (метаном) должна быть оказана без промедления.
Человека необходимо вывести из помещения, обеспечив доступ свежего воздуха, растереть конечности и грудную клетку и дать сорбент Энтеросгель, после чего уложить и вызвать «Скорую Помощь».
Первая помощь при отравлении химическими веществами бытового назначения, которые попали на кожу:
Обмыть поражённый участок кожи проточной водой и обработать гормональной мазью или мазью с антибиотиком.
Первая помощь при химическом отравлении кислотами, щелочами или окислителями, которые попали на слизистую глаз — промыть их проточной водой.
Если химические вещества (репелленты, пестициды, гербициды, лаки) случайно попали в пищеварительный тракт, то первая помощь при бытовых отравлениях заключается в скорейшем удалении яда. Это возможно благодаря промыванию желудка, очищению кишечника при помощи клизмы и приему геля от отравления — Энтеросгеля. В качестве обволакивающих средств можно использовать яичный белок или молоко.
Врачи-токсикологи применяют для лечения бытового отравления различные антидоты, например, витамин В6, унитиол и атропин. Вот почему важно срочно обратиться к специалисту!
Чтобы правильно оказать первую помощь при различных отравлениях, не следует:
Помните: При всех видах отравлений, за исключением лёгкого пищевого отравления, требуется ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ. Не стоит рисковать своим здоровьем и заниматься самолечением!
Антидоты (противоядия)
В клинической токсикологии, как и в других областях практической медицины, в качестве лечебных, используют симптоматические, патогенетические и этиотропные средства терапии (таблица 1). Поводом для введения этиотропных препаратов, является знание непосредственной причины отравления, особенностей токсикокинетики яда. Симптоматические и патогенетические вещества назначают, ориентируясь на проявления интоксикации, при этом одно и то же лекарство порой можно вводить отравленным совершенно разными токсикантами.
Таблица 1. НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЯХ
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
А. Химический антагонизм
Б. Биохимический антагонизм
— вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом;
— другие пути компенсации, нарушенного токсикантом количества и качества биосубстрата
В, Физиологический антагонизм
— нормализация функционального состояния субклеточных биосистем (синапсов, митохондрий, ядра клетки и др.)
Г. Модификация метаболизма токсиканта
— модуляция активности процессов нервной и гуморальной регуляции;
— устранение гипоксии; предотвращение пагубных последствий нарушений биоэнергетики;
— нормализация водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния;
— нормализация проницаемости гисто-гематических барьеров;
— прерывание патохимических каскадов, приводящих к гибели клеток и др.
— нормализация гемодинамики и др.
Таблица 2. Различия ожидаемых эффектов от использования средств этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии острых интоксикаций
Ослабление или устранение всех проявлений интоксикации
Устранение (или полное предотвращение развития) признаков отравления цианидами при своевременном введении метгемоглобинообразователей (азотистокислого натрия, диметиламинофенола)
Ослабление или устранение проявлений интоксикации, в основе которых лежит данный патогенетический феномен
Временное улучшение состояние (частичное устранение признаков гипоксии головного мозга) пораженных удушающими веществами (хлором) при ингаляции кислорода
Ослабление или устранения отдельного проявления интоксикации
Устранение судорожного синдрома, вызванного фосфорорганическим соединением, с помощью больших доз диазепама
В токсикологии, термину этиотропное средство терапии, тождествен термин антидот (противоядие).
Современная история антидотов началась в XIX веке, когда с развитием химии и внедрением эксперимента в практику медицинских исследований, разработка этих средств встала на научную основу.
2. Характеристика современных антидотов
В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной группы токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к токсиканту они могут быть классифицированы на несколько групп (таблица 3).
Таблица 3. Противоядия, используемые в клинической практике
обратим. ингибит. ХЭ
метгемоглобино-образователи
холинолитики, ТАД, нейролептики
метанол, этиленгликоль
2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия
Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отношений двух химических веществ:
4. Основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.
Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется нейтрализация свободно циркулирующего яда.
Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме.
Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.
Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют биодетоксикацию вещества.
2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)
В настоящее время антидоты с химическим антагонизмом широко используют в практике оказания помощи отравленным.
2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие
Антидоты этой группы непосредственно связываются с токсикантами. При этом возможны:
— химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;
— образование малотоксичного комплекса;
— высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;
— ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его «вымывания» из депо.
Рисунок 1. Структура некоторых комплексообразователей
К этим средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма металлов, путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки (рисунок 2).
Рисунок 2. Механизм антидотного действия комплексообразователя (БАЛ) при отравлении металлами (Ме)
По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы:
1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацид и т.д.);
2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат);
3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин);
4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т.д.).
Производные полиаминполикарбоновых кислот активно связывают свинец, цинк, кадмий, никель, хром, медь, марганец, кобальт. Дитиольные комплексообразователи используются для выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля (таблица 4).
Таблица 4. Преимущественное сродство комплексообразователей к некоторым металлам
Комплексообразователь
Hg, As, Sb, Co, Zn, Cr, Ni
Димеркаптоксуцинат
Диэтилдитиокарбамат
Pb, Cd, Ni, Cr, Cu, Mn, Co
Препараты, содержащие кобальт. Известно, что кобальт образует прочные связи с циан-ионом. Это дало основание испытать соли металла (хлорид кобальта) в качестве антидота при отравлении цианидами. Был получен положительный эффект. Однако неорганические соединения кобальта обладают высокой токсичностью, следовательно, малой терапевтической широтой, что делает сомнительной целесообразность их применение в клинической практике. Ситуация изменилась после того, как в опытах на животных была показана эффективность гидроксикобаламина для лечения отравлений цианистым калием. Препарат весьма эффективен, мало токсичен, но дорог, что потребовало поиска других соединений. Среди испытанных средств были: ацетат, глюконат, глутамат, гистидинат кобальта и кобальтовая соль ЭДТА. Наименее токсичным и эффективным оказался последний препарат (Paulet, 1952), который и используется в некоторых странах в клинической практике (рисунок 3).
Рисунок 3. Взаимодействие Со-ЭДТА с циан-ионом
Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. В этой связи возникла идея создания универсального подхода к проблеме разработки антидотов, связывающих ксенобиотики, на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован при интоксикациях любым токсикантом, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген (см. раздел «Иммунотоксичность»). Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики интоксикаций. Это обусловлено:
— сложностью (порой непреодолимой) получения высокоафинных иммунных сывороток с высоким титром антител к токсиканту;
— технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);
— не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику ксенобиотика;
— ограниченностью способов введения антител;
— иммуногенностью антител и способностью вызывать острые аллергические реакции.
В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на этом принципе, применяется, в основном, при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные токсины, змеиные яды и т.д.).
2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация.
Некоторые вещества не вступают в химическое взаимодействие с токсикантом при введении в организм, но существенно расширяют ареал «немых» рецепторов для яда.
Как известно, основным механизмом токсического действия цианидов и сульфидов, попавших в кровь, является проникновение в ткани и взаимодействие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность (см. раздел «Механизм действия»). С железом, находящимся в двухвалентном состоянии (гемоглобин), эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи сульфид- и/или циан-иона с цитохромоксидазой (рисунок 4).
Рисунок 4. Механизм антидотного действия метгемоглобинообразователей (NaNO 2 ) при отравлении цианидами
Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными.
Соотношение между содержанием карбоксигемоглобина в крови и парциальным давлением О 2 и СО выражается уравнением Холдена:
СОHb/О 2 Hb = (m)pCO/pO 2
В силу высокого сродства гемоглобина к СО (в 240 раз выше, чем к О 2 ) требуется высокое содержание кислорода во вдыхаемом воздухе для того, чтобы быстро снизить содержание карбоксигемоглобина в крови. Выраженный эффект может быть получен при гипербарической оксигенации:
— 21% О 2 во вдыхаемом воздухе = 0,3 мл О 2 / 100 мл крови
— 100% О 2 во вдыхаемом воздухе = 2 мл О 2 / 100 мл крови
— 2 АТМ О 2 во вдыхаемом воздухе = 4,3 мл О 2 / 100 мл крови
Поскольку СО связывается не только с гемоглобином, но и с миоглобином сердечной мышцы, тканевыми цитохромами, полагают, что эффект Холдена справедлив и для этих рецепторов СО.
По некоторым данным оксимы способны вступать в химическую реакцию со свободно циркулирующими в крови ФОС, а следовательно выступать и в качестве химических антагонистов токсикантов.
Рисунок 6. Структура обратимых ингибиторов холинэстеразы
Приридоксин. При тяжелом остром отравлении гидразином и его производными в тканях резко снижается содержание пиридоксальфосфата. В основе эффекта лежит способность гидразина вступать во взаимодействие с альдегидной группой пиридоксаля с образованием пиридоксальгилразона (рисунок 7).
Рисунок 7. Схема взаимодействия пиридоксаля с гидразином
Метиленовый синий. Еще одним примером биохимического антагониста является метиленовый синий, используемый при интоксикациях метгемоглобинообразователями. Этот препарат при внутривенном введении в форме 1% раствора увеличивает активность НАДН-зависимых метгемоглобинредуктаз и, тем самым, способствует понижению уровня метгемоглобина в крови отравленных. Необходимо помнить, что при введении в избытке метиленовый синий сам может стать причиной метгемоглобинообразования.
Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах (см. разделы «Механизм действия», «Нейротоксичность»). В конечном итоге, не смотря на особенности действия, это проявляется либо перевозбуждением либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала. Вещества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токсикантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежат: непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе (ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т.д.).
Впервые возможность использовать противоядия с таким механизмом действия была установлена Шмидебергом и Коппе (1869), выделившими из мухомора мускарин и показавшими, что эффекты алкалоида противоположны, вызываемым в организме атропином и, что атропин предупреждает и устраняет симптомы мускаринового отравления. Позже стало известно, что атропин ослабляет токсические эффекты, вызываемые также пилокарпином и физостигмином, а последний, в свою очередь, может ослабить эффекты, вызываемые токсическими дозами атропина. Эти открытия послужили основанием для становления учения о «физиологическом антагонизме ядов» и «физиологических противоядиях». Понятно, что специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. Практически любое соединение, возбуждающее проведение нервного импульса в синапсе, будет эффективно в той или иной степени при интоксикациях веществами, угнетающими проведение импульса, и наоборот. Так, холинолитики оказываются достаточно эффективными при отравлении большинством холиномиметиков, а холиномиметики, в свою очередь, могут быть использованы при отравлениях антихолинергическими токсикантами. При этом твердо установлено: выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары токсиканта и «противоядия» колеблется в широких пределах от очень значительной, до минимальной. Антагонизм никогда не бывают полным. Это обусловлено:
— гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воздействуют токсикант и противоядие;
— неодинаковым сродством и внутренней активностью веществ в отношении различных субпопуляцый рецепторов;
— различиями в доступности синапсов (центральных и периферических) для токсикантов и противоядий;
— особенностями токсико- и фармакокинетики веществ.
Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм между ними.
В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют (рисунок 8):
— атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);
— галантамин, приридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы ХЭ) при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трицикличесмкими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками);
— бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин и др.);
Механизмы действия физиологических антидотов определяются их фармакологической активностью (см. соответствующие разделы руководств по фармакологии). Однако дозы и схемы применения веществ в качестве антидотов порой существенно отличаются от рекомендуемых к применению при других видах патологии. Так, предельная суточная доза атропина для взрослого человека составляет 1 мг. При тяжелых интоксикациях ФОС препарат иногда приходится вводить длительно, внутривенно в суммарной дозе более 100 мг в сутки.
Рисунок 8. Структура некоторых противоядий
2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.
Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:
А. Ускоряющие детоксикацию.
Б. Ингибиторы метаболизма.
Тиосульфат натрия. Установлено. Что одним из путей превращений цианидов в организме является образование роданистых соединений при взаимодействии с эндогенными серусодержащими веществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мочой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды.
Рисунок 9. Предполагаемые механизмы образования роданистых соединений в организме отравленных цианидами
Ацетилцистеин. Известно, что некоторые вещества метаболизируют с образованием реактивных промежуточных продуктов, взаимодействием которых с биомолекулами и обусловлено их токсическое действие. К числу таковых, в частности, относится ацетаминофен. Токсический процесс проявляется центролобулярным некрозом клеток печени с последующим развитием фиброза. Установлено, что одним из механизмов связывания активных промежуточных продуктов вещества является взаимодействие с глутатионом и другими содержащими серу молекулами (рисунок 10). В этой связи для профилактики поражения печени при отравлении ацетаминофеном рекомендуют назначать предшественники глутатиона и отдельные тиолы, такие как L-цистеин, цистеамин и ацетилцистеин.
Рисунок 10. Схема метаболизма ацетаминофена
Этиловый спирт. 4-метилпиразол. В организме человека спирты, и, в частности, метиловый и этиленгликоль, под влиянием ферментов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы превращаются в соответствующие альдегиды, а затем кислоты. Эти продукты метаболизма обладают относительно высокой токсичностью. Именно с их накоплением в организме отравленных связывают пагубные последствия интоксикации метанолом и этиленгликолем (рисунок 11)
Рисунок 11. Схема метаболизма метилового спирта при участии алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АлДГ)
С целью предупреждения образования в органах и тканях токсичных продуктов метаболизма спиртов рекомендуют применение либо ингибиторов АДГ (4-метилпирозол) либо этилового спирта, имеющего большее сродство к энзимам, чем токсичные спирты, и образующего в ходе биопревращения продукты, усваиваемые тканями (ацетат-ион).
Поскольку любой антидот это такое же химическое веществ, как и токсикант, против которого его применяют, как правило, не обладающее полным антагонизмом с токсикантом, несвоевременное введение, неверная доза противоядия и некорректная схема могут самым пагубным образом сказаться на состоянии пострадавшего. Попытки коррегировать рекомендуемые способы применения антидотов ориентируясь на состояние пострадавшего у его постели допустимы только для высококвалифицированного специалиста, имеющего большой опыт использования конкретного противоядия. Наиболее частая ошибка, связанная с применением антидотов, обусловлена попыткой усилить их эффективность, повышая вводимую дозу. Такой подход возможен лишь при применении некоторых физиологических антагонистов, но и здесь имеются жесткие ограничения, лимитируемые переносимостью препарата. В реальных условиях, как и для многих других этиотропных препаратов, схема применения антидотов предварительно отрабатывается в эксперименте, и лишь затем рекомендуется практическому здравоохранению. Отработка правильной схемы применения препарата является важнейшим элементом разработки и выбора эффективного противоядия. Поскольку некоторые виды интоксикации встречаются нечасто, порой проходит продолжительное время перед тем, как в условиях клиники удается окончательно сформировать оптимальную стратегию использования средства.
Лекарственные формы и схемы применения основных противоядий представлены в таблице 5.
Таблица 5. Лекарственные формы и схемы применения некоторых противоядий
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
амилнитрит, пропилнитрит
ампулы по 0,5 мл для ингаляции. Отравление цианидами
ампулы по 1,0 мл 20% раствора; внутривенно по 0,75 мл внутримышечно. Отравление цианидами
десфериоксамин (десферал)
порошок 500 мг во флаконе для приготовления раствора для инъекций. При тяжелом отравлении солями железа вводят 15 мг/кг/ч внутривенно
дигоксин-специфичные FAB-антитела
порошок во флаконах. Содержимое одного флакона связывает 0.6 мг дигоксина.
дикоболтовая соль ЭДТА
ампулы по 20 мл 1,5% раствора внутривенно, капельно медленно. Отравление цианидами
пиридоксин гидрохлорид
тетацин-кальций (ДТПА)
ампулы по 20 мл 10% раствора, внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы. Отравления ртутью, мышьяком, свинцом
ампулы по 5 мл 5% раствора, внутримышечно по 1 мл на 10 кг массы тела каждые 4 часа первые 2 дня, каждые 6 часов последующие 7 дней. Отравления мышьяком, ртутью, люизитом
раствор 1 мг/мл для внутримышечных или внутривенных инъекций. Начальная доза 1 мг. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений М-холинолитическими препаратами
Не вводить пациентам с судорожным синдромом и при прередозировке трициклических антидепрассантов!
3. Разработка новых антидотов.
Поводом для создания эффективного противоядия является либо случайное обнаружение факта антагонизма веществ, либо целенаправленное и глубокое изучение механизмов действия токсиканта, особенностей его токсикокинетики и установление на этой основе возможности химической модификации токсичности. В любом случае, пока не найден относительно активный антагонист, процесс разработки антидотов идет сложно.
После выявления антагониста начинается планирование и проведение целенаправленных, порой длительных исследований по выбору из большого числа аналогов исходного вещества таких средств, которые в наибольшей степени соответствуют требованиям:
Оценка эффективности средств, рассматриваемых как потенциальные антидоты, может быть проведена в экспериментах in vitro и in vivo.
Некоторые свойства антидотов могут быть оценены in vitro. Особенно это касается препаратов, в основе действия которых лежит химический и биохимический антагонизм.
Так, в опытах с простыми биологическими объектами (простейщие, примитивные ракообразные, культуры клеток и т.д.) удается провести скрининг эффективности хелатирующих агентов в отношении тех или иных металлов. На первый взгляд антидотную активность этих препаратов можно прогнозировать и на основе теоретических представлений об образовании соответствующей координационной связи, анализа величин констант стабильности комплекса хелатор-металл. Однако, как указывают Jokel, Kostenbauder, эффективность комплексообразователя определяется помимо сродства к металлу, еще и растворимостью его в воде, липофильностью и способностью накапливаться в сайтах клетки, где аккумулируются металлы, некоторыми другими особенностями взаимодействия комплексона с биосистемами. В этой связи опыты с простыми биологическими объектами могут быть важным элементом предварительной оценки препаратов перед детальным обследованием in vivo.
Активность некоторых антидотов связана с ингибиторным действием на ферменты. В этой связи возникает возможность провести скрининг веществ, анализируя их ингибиторные свойства. Таким образом, можно, в частности, оценить эффективность обратимых ингибиторов холинэстеразы (ХЭ), как потенциальных компонентов профилактических антидотных рецептур при поражениях ФОС или лечебных антидотов при отравлении холинолитиками. Полезные исследования могут быть проведены in vitro для оценки эффективности реактиваторов холинэстеразы. В подобных опытах изучается кинетика восстановления активности энзимов, угнетенных различными ФОС. Именно в таких опытах удалось установить феномен двухфазности в действии ФОС на энзим, определить характеристики скорости «старения» и спонтанной (самопроизвольной) реактивации ХЭ, выбрать эффективные препараты для использования в клинике. Преимущество таких исследований состоит не только в простоте получения большого количества важных данных, но и возможности работать с ацетилхолинэстеразой человека, что упрощает процесс экстраполяции экспериментальных данных на условия клинической практики.
Для характеристики антидотов с физиологическим антагонизмом опыты in vitro не всегда информативны. Однако в ряде случаев эффективные антагонисты токсиканта могут быть найдены в опытах с изолированными органами, содержащими рецепторы к тем или иным нейромедиаторам. Такого рода эксперименты широко проводились при оценке холинолитиков, как потенциальных антидотов фосфорорганических отравляющих веществ.
Важные данные при характеристике антидотов, конкурирующих с токсикантами за взаимодействие с биорецепторами, могут быть получены in vitro с помощью радиолигандных методов исследования.
Однако опыты in vitro не могут дать исчерпывающей информации о потенциальной активности изучаемых средств. Так, известно, что метгемоглобинообразователи вызывают эффект как непосредственно действуя на гемоглобин (фенилгидроксиламин, 4-аминофенол, 4-диметиламинофенол и др.), так и после соответствующих метаболических превращений в организме (анилин). В этой связи простое сравнение кинетики in vitro метгемоглобинообразования вызываемого например 4-диметиламинофенолом и веществом типа анилина не даст объективной информации о соотношении эффективности этих соединений как антидотов при отравлении цианидами.
Особенно очевидны ограничения метода при попытке сравнивать эффективность средств с различным механизмом действия.
Таблица 6. Типовой протокол эксперимента изучения эффективности антидота
-растворитель, разбавитель, эмульгатор
-растворитель, разбавитель, эмульгатор
-время между введениями
Показатель активности
-биохимические признаки токсического процесса
-гематологические признаки токсического процесса
-патологоанатомические изменения
Рисунок 12. Варианты сдвига кривой зависимости доза-эффект токсиканта (А) при его введении животным, леченым антидотом (В).
Как уже указывалось, коэффициент защиты обычно не определяют в опытах на крупных животных. В подобных случаях используют метод при котором одну фиксированную дозу токсиканта вводят как интактным, так и защищаемым антидотом животным. Обычно дозу выбирают с учётом знания величины ЛД 50 (1, 2, 3 и более ЛД) и предполагаемой эффективности антидота. Основная сложность эксперимента состоит в том, чтобы подобрать такую дозу токсиканта, при которой отмечалась бы максимально возможная летальность в контрольной группе животных, но одновременно отчетливо выявлялся защитный эффект противоядия (если он имеется). Для научной верификации получаемых результатов разработаны параметрические и непараметрические методы статистического анализа данных. Подобный подход широко используется в токсикологии особенно на заключительных этапах оценки эффективности разрабатываемого средства.
Антидот. Выбор дозы разрабатываемого антидота осуществляется, как правило, эмпирически. На ранних этапах исследования его эффективность оценивается при введении животным в нескольких дозах. В этих опытах и вырабатываются оптимальные схемы, которые в дальнейшем корректируются результатами исследований переносимости препарата. На заключительных этапах оценивается эффективность рекомендуемой схемы (дозы). Способ введения противоядия при его экспериментальном изучении должен соответствовать способу применения в клинической практике.
Важной характеристикой препаратов является стабильность их лекарственных форм. Нестабильные при хранении препараты, не смотря на их порой высокую эффективность, не могут найти широкое применение в практике. По этой причине не получил широкого распространения высокоэффективный реактиватор холинэстеразы HI-6.
Временной фактор. Важным фактором, влияющим на эффективность антидотов, является временной промежуток между началом его введения и моментом действия токсиканта (см. понятия «комбинация», «сукцессия»; раздел «Коергизм»). Это особенно важно в случае интоксикации быстродействующими веществами, такими как цианиды, фосфорорганические соединения и т.д. Поэтому при испытаниях разрабатываемого противоядия его необходимо вводить с учетом временного фактора. В ходе испытаний противоядия могут быть назначены до введения токсиканта, через определенное время после токсиканта, либо при появлении первых признаков интоксикации.
Антидоты, назначаемые до контакта с токсикантом, называются профилактическими. Такие средства нашли применение в военной медицине. В частности разработаны профилактические антидоты ФОВ (см. выше). Их применение с лечебной целью недопустимо. Противоядия, применяемые после воздействия токсиканта, называются лечебными. К числу лечебных относится подавляющее большинство существующих антидотов. Условия испытания эффективности противоядия должны соответствовать условиям, на которые рассчитано его применение в реальной обстановке.
Показатель активности. В большинстве исследований эффективность антидота оценивают по его влиянию на выживаемость экспериментальных животных, отравленных токсикантом (см. выше).
Другим критерием эффективности нередко служит продолжительность жизни отравленного лабораторного животного. Существенное увеличение показателя свидетельствует в пользу эффективности испытываемого средств.
Если токсикант вызывает специфические морфологические изменения в органах и тканях, ценная информация может быть получена при использовании макроскопических и микроскопических методов исследований.
Еще одним подходом к оценке разрабатываемого средства может быть изучение поведения лабораторных животных. Этот подход оказывается особенно ценным при разработке противоядий, препятствующих развитию психодислептических эффектов токсикантов, либо предназначенных для профилактики неблагоприятных последствий интоксикаций, связанных с нарушением функций ЦНС.
При оценки антидотов, вступающих в химическое взаимодействие с токсикантами (например, новые комплексообразователи) или влияющих на их метаболизм (например, индукторы микросомальных ферментов), объективными показателями их активности могут стать показатели токсикокинетики яда: период полувыведения, величина клиаренса, объем распределения, содержание метаболитов в крови, моче. Данные, свидетельствующие об ускорении элиминации веществ или угнетении образования токсичных метаболитов, являются свидетельствами эффективности разрабатываемых противоядий.
3.2. Создание комплексных антидотных рецептур
При разработке рецептур сталкиваются с дополнительными трудностями. Входящие в рецептуру препараты должны быть химически совместимы и иметь близкие токсикокинетические характеристики (период полуэлиминации и т.д.).
3.3. Внедрение новых антидотов в практику
Перед внедрением новых средств в клиническую практику следует провести их детальное сравнение с существующими. Показателями сравнения являются: эффективность, переносимость, удобство использования, сроки хранения, стоимость. Только значительные преимущества нового средства над имеющимся, являются поводом для внедрения его в производство.
Порядок проведения исследований на переносимость, организация и проведение клинических испытаний новых антидотов осуществляется по общим правилам, в соответствии с которыми, оцениваются все разрабатываемые лекарственные средства.
К настоящему времени изучены токсикометрические, токсикокинетические и токсикодинамические характеристики десятков тысяч ксенобиотиков. Токсикологами постоянно «отслеживается» роль химических веществ, как причин острых интоксикаций среди населения. Накопленные данные позволяют формулировать прогноз, относительно перспектив разработки новых противоядий.
1. Противоядия могут быть разработаны лишь для ограниченного количества ксенобиотиков.
Во-первых, маловероятна разработка лечебных антидотов в отношении токсикантов, в основе механизма действия которых лежит альтерация биологических систем (например, денатурация макромолекул, разрушение биологических мембран) и образование прочных ковалентных связей с биомолекулами (например, действие алкилирующих агентов на белки и нуклеиновые кислоты). Сроки, в течение которых антагонисты подобных веществ оказываются эффективными, крайне непродолжительны и ограничены временем, необходимым для взаимодействия токсиканта с молекулами-мишенями (минуты).
Во-вторых, антидоты к малотоксичным (но порой весьма опасным) токсикантам редко оказываются достаточно эффективными. Установлено, что чем менее токсично вещество, тем менее специфично его действие, тем больше механизмов, посредством которых оно инициирует развитие токсического процесса. Поскольку антагонизм веществ никогда не бывает абсолютным (см. выше) и, как правило, развивается по вполне конкретному механизму, антидоты к малотоксичным веществам в большинстве случаев способны «прикрыть» лишь один, из многочисленных механизмов действия яда и потому не обеспечивают надлежащей защиты организма. Подавляющее большинство химических веществ относится к числу малотоксичных.
2. Противоядия следует разрабатывать лишь для ограниченного количества ксенобиотиков и вполне конкретным условиям оказания помощи.
Известно более 10 миллионов химических соединений, большая часть которых теоретически может стать причиной острых отравлений. Уже одно количество потенциальных токсикантов показывает, насколько нереалистичной является постановка задачи на разработку антидотов к любому из них. И действительно, такая задача не корректна ни с теоретической, ни с практической точки зрения.
Вместе с тем, антидот требуется всегда, когда помощь должна быть оказана быстро и большому количеству пострадавших, когда нет возможности сделать это в условиях хорошо оснащенной, специализированной клиники. Критериями, позволяющими определить вещества, разработка антидотов к которым имеет смысл в современных условиях, могут быть:
— потенциальная возможность применения токсиканта с военными и полицейскими целями;
— большие масштабы производства и высокая вероятность формирования массовых поражений людей при авариях и катастрофах;
— высокая токсичность ксенобиотика, в сочетании с обратимостью действия на системы-мишени;
— установленные механизмы токсического действия, позволяющие предполагать возможность разработки противоядия;
— наличие данных о существовании веществ-антагонистов.