антипсихотики что это такое

Нейролептики (антипсихотики)

Нейролептики — это лекарственные препараты, восстанавливающие дисбаланс дофамина в мезокортикальном, мезолимбическом, нигростриарном и тубероинфундибулярном путях головного мозга, вызывающий психотические состояния. По этой причине препараты данной группы также называют антипсихотиками. Нейролептики воздействуют на дофаминергическую систему таким образом, что устраняют психотическую симптоматику — в первую очередь, обманы восприятия (слуховые, зрительные, тактильные галлюцинации), бред и психомоторное возбуждение.

Лечение нейролептиками назначается при психотических состояниях, возникающих на фоне заболеваний, например: шизофрении, шизоаффективного расстройства, биполярного аффективного расстройства, маний различной этиологии, депрессий, поражений головного мозга (например, ЧМТ, инсульт), неврологических заболеваний (например, эпилепсия, болезнь Паркинсона), деменции. Лечение антипсихотиками, как правило, длительное. В зависимости от заболевания, курс приема нейролептиков может длиться от 3 лет, при наличии хронического заболевания — принимаются пожизненно.

Поколения нейролептиков

Ведущая классификация нейролептиков основана на их химическом строении и терапевтическом механизме действия. Она включает три поколения антипсихотических препаратов:

Типичные нейролептики являются производными химических соединений — тиоксантена, фенотиазина, бутерофенона; атипичные нейролептики — производные 1,4-дибензодиазепина, замещенного бензамида и иного химического строения; нейролептики нового поколения — частичные агонисты дофаминовых рецепторов. Антипсихотики первого поколения быстро и эффективно снимают психотические состояния, но обладают выраженными непрофильными действиями, в отличие от антипсихотиков второго и третьего поколения. Нейролептики нового поколения имеют инновационный от предшествующих поколений механизм действия.

Рис. 1. Поколения нейролептиков.

Нейролептики первого поколения (типичные)

Типичные нейролептики принято делить на три типа по механизму воздействия на рецепторы, обуславливающему антипсихотический эффект, — на слабые, средние и сильные. Слабые антипсихотики имеют низкий аффинитет к дофаминовым рецепторам и высокий к гистаминовым, мускариновым и α-адренергическим. Сильные, напротив, активно связываются с рецепторами дофамина и имеют низкий аффинитет к мускариновым и α-адренергическим рецепторам.

Нейролептики первого поколения отличаются выраженным антипсихотическим эффектом. Впрочем, они могут подходить не всем пациентам по причине отсутствия отклика на лечение (примерно у 3 из 10 пациентов с шизофрений не купируется позитивная симптоматика) или вследствие возникновения побочных эффектов — нарушений сознания, дистонии, тремора конечностей, поздней дискинезии.

Нейролептики второго поколения (атипичные)

Как правило, при назначении лечения нейролептиками отдается предпочтение препаратам второго поколения. Атипичные антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы избирательно, тем самым снижая риск развития экстрапирамидальных расстройств. Помимо этого, в отличие от типичных нейролептиков, они обладают дополнительными терапевтически значимыми положительными эффектами:

Некоторые атипичные антипсихотики снижают суицидальные тенденции в период ремиссии за счет, например, седативного эффекта; другие — позволяют справиться с беспокойством и бессонницей и, напротив, при вялости пациента подбираются нейролептики второго поколения, которые не вызывают сильного седативного эффекта

Нейролептики третьего (нового) поколения

Нейролептики третьего поколения имеют отличный от типичных и атипичных антипсихотиков механизм действия. Механизм препаратов первых поколений заключается в блокировании рецепторов, что, безусловно, помогает эффективно купировать острые и длительно протекающие психотические состояния, проводить поддерживающее лечение. Однако резидуальная симптоматика, индивидуальный профиль побочных эффектов и некоторые трудности в подборе подходящего конкретному пациенту препарата не позволяют им стать эталоном лечения психозов.

Принцип действия нейролептиков нового поколения заключается в частичном агонизме к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, которые являются более слабым синтетическим аналогом дофамина. Прием таких препаратов позволяет пациентам редуцировать негативную симптоматику, когнитивные нарушения, неврологические, метаболические, эндокринные и иные нарушения, эффективнее восстанавливать способность к самостоятельной жизни. Иными словами, нейролептики последнего поколения обладают расширенным спектром терапевтической эффективности, улучшенным профилем безопасности и переносимости.

Принцип частичного агонизма антипсихотиков нового поколения является инновационным механизмом, позволившим вывести лечение шизофрении на новый уровень за счет достижения следующих эффектов:

Антипсихотики третьего поколения представлены несколькими препаратами. Первый из них начал применяться с 2002 года (Арипипразол), последующие — с 2015 года (например, Брекспипразол, Карипразин). Естественно, список новейших нейролептиков будет расширяться, но необходимо знать, что Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обозначает механизм их действия как «неизвестный».

Механизм действия нейролептиков

Терапевтический механизм действия нейролептиков связан с купированием повышенной дофаминовой активности в мезолимбическом пути, одном из дофаминергических нервных путей. Мезолимбический путь связывает черную субстанцию и вентральную область покрышки ГМ со структурами лимбической системы. Этот путь отвечает за процессы в организме, связанные с нейроэндокринной регуляцией, эмоциями, памятью, способностью к обучению и переживанию удовольствия. Помимо этого, данная система частично отвечает за контроль начала двигательных реакций и их аффективных вариаций.

Рис. 2. Механизм действия нейролептиков.

Блокада дофаминовых рецепторов

Повышенный уровень дофамина в мезолимбическом пути становится причиной психотических состояний и продуктивной симптоматики (например, галлюцинаций, бреда, активного проявления тревожных состояний). Типичные нейролептики, снижая активность дофамина посредством блокирования более чем 65% D2-рецепторов, редуцируют позитивную психотическую симптоматику.

Длительная блокада D2-рецепторов в мезолимбических структурах приводит к повышению чувствительности рецепторов или увеличению их количества, попыткам нейронов восстановить межсинаптические связи. В связи с чем возникает гиперчувствительность к дофамину и потенциальная опасность развития психоза даже при незначительном увеличении уровня нейромедиатора. Психоз «гиперчувствительности» (позитивная симптоматика) может быть спровоцирован употреблением алкоголя, табакокурением и иными увеличивающими дофамин веществами, в том числе лекарственными препаратами.

Частичная блокада дофаминовых рецепторов

Некоторые атипичные нейролептики, которые блокируют 2D-дофаминовые рецепторы частично, имитируют нейротрансмиттер в его «ослабленной форме». Таким образом, механизм действия антипсихотиков второго поколения связан с «мягкой» коррекцией уровня дофамина, которая способствует умеренной редукции позитивных симптомов и снижает риски возникновения непрофильных эффектов.

Лечение нейролептиками второго поколения снижается риск возникновения ангедонии, гиперпролактинемии, психозов гиперчувствительности, поздней дискинезии и экстрапирамидных расстройств. Однако препараты все же не лишены побочных эффектов, в частности, при их приеме сохраняется норадреналиновая активность в черной субстанции, способная вызвать развитие акатизии (внутреннее беспокойство, стремление к двигательной активности) при длительном приеме.

Блокада серотониновых 5-НТ2А-, 5-НТ1А-, 5-НТ2С-рецепторов

Механизм действия другой группы атипичных нейролептиков связан со способностью связываться с серотониновыми 5-НТ2А-рецепторам, опосредовано воздействуя на уровень дофамина. 5-НТ2А-рецепторы связывают серотониновую и дофаминовую систему, а их блокировка приводит к снижению активности дофаминового нейрона напрямую и опосредовано, за счет снижения выброса ГАМК.

При повышении уровня серотонина 5-HТ1А-рецепторы, отвечающие за саморегуляцию серотонинового нейрона, тормозят свою активность. Посредство этого прекращается воздействие серотонина на 5-НТ2А-рецепторы и снижается активность дофаминового нейрона. Аналогичного, но «мягкого» эффекта, можно добиться за счет агониста, имитирующего воздействие серотонина на 5-HТ1А-рецепторы.

Некоторые антипсихотики второго поколения блокируют серотониновые 5-НТ2С-рецепторы, увеличивая уровень дофамина и снижая серотонин. Возникающие при этом процессы в промежуточных ГАМК-нейронах позволяют снизить выработку дофамина. По такому же принципу работают препараты, воздействующие на α2-адренорецепторы (аналоги 5-HТ1А-рецепторов). Их блокада антипсихотиком приводит к выбросу норадреналина, угнетая его обратный захват и, соответственно, повышая его активность.

Мультирецепторная блокада

Нейролептики третьего поколения обладают свойством мультирецепторной блокады, воздействуя на дофаминовую, серотониновую, холинергическую, адренергическую и иные системы, связанные с возникновением психотических состояний. Они обладают расширенным профилем терапевтического эффекта, купируя позитивную симптоматику и редуцируя негативную; непрофильные эффекты в клинической практике возникают крайне редко.

Побочные действия нейролептиков

При лечении антипсихотиками может возникнуть нейролептический синдром. Экстрапирамидные расстройства синдрома выражаются в гипо- или гиперкинетических нарушениях. Первые характеризуются снижение двигательной активности, скованностью мышечного скелета, тремором конечностей, проблемами с удержанием равновесия; вторые — тремором, непроизвольно возникающими движениями, подергиванием мышц, спазмами жевательной мускулатуры, скованностью движений, замедленной речью, двигательной активностью. Обычно нейролептический синдром включает как гипо-, так и гиперкинетические нарушения.

Рис. 3. Побочные действия нейролептиков.

При нейролептическом синдроме спазмы мышц носят приступообразный характер. Обычно они затрагивают лицевую и мускулатуру шеи — сокращаются мышцы губ, языка, челюстей, глаз, глотки, горла. В некоторых случаях появляются вегетативные нарушения, вплоть до возникновения обморочных состояний.

Беспокойство, двигательная активность

Помимо экстрапирамидных расстройств, на фоне приема нейролептиков могут возникать явления акатизии:

Поздняя дискинезия

Если лечение нейролептиками проводится достаточно долго (от 2 лет), возникает риск развития поздней дискинезии. Она выражается в непроизвольных движениях губ, языка, мимики, конечностей, которые не поддаются контролю.

Расстройства вегетативной нервной системы

Нарушения со стороны вегетативной нервной системы могут проявляться в постуральной гипотензии (падение артериального давления во время принятия вертикального положения), дизурических расстройствах (болезненное, затрудненное мочеиспускание), расстройствах ЖКТ (поносы, запоры), повышенной потливости, увеличении массы тела, ухудшении зрения, нарушениях работы сердечно-сосудистой системы.

У женщин может развиться дисменорея (при повышении пролактина в крови), нарушиться цикл, возникнуть проявления псевдогермафродитизма; у мужчин — гинекомастия, снижение либидо, задержка эякуляции, галакторея (выделение молока из молочных желез), гирсутизм (избыточный рост волос). В редких случаях появляется повышенная чувствительность кожных покровов к солнечному свету и ультрафиолетовым лучам, дерматиты, пигментация и аллергические реакции.

Тяжелые осложнения нейролептической терапии

В случаях, когда пациент не наблюдается у лечащего врача (не делает контрольных визитов, не уведомляет доктора об изменениях состояния здоровья, вызывающих тревогу и опасения, не следует рекомендациям по контрольно-диагностическим мероприятиям) имеется риск развития тяжелых осложнений нейролептической терапии, например:

Помимо этого, при лечении антипсихотиками существует риск развития психических расстройств (например, депрессии астенического типа), тяжелых нарушений сна, делирия (в категорию риска попадают пациенты с органической патологией ЦНС, пожилые люди, дети), эпилептиформных припадков.

Список препаратов нейролептиков

В зависимости от случая (интенсивности проявления той или иной психотической симптоматики; особенностей течения заболевания), состояния здоровья, противопоказаний и иных важных с точки зрения терапии факторов, подбираются нейролептические препараты. Их дозировки корректируются в процессе лечения, нередко происходит смена препарата, назначается симптоматическая терапия.

Нейролептики первого поколения

Среди типичных антипсихотиков, применяемых с целью быстрого купирования острых состояний, наиболее известными являются:

Нейролептики второго поколения

Атипичные антипсихотики по причине улучшенного профиля действия применяются в качестве основной терапии при заболеваниях с психотической симптоматикой. В клинической практике наиболее широкое применение получили следующие нейролептики:

Нейролептики третьего поколения

К самым известным новейшим антипсихотикам, обладающим инновационным механизмом действия, относятся:

Перспективные разработки

В настоящее время разрабатываются антипсихотические препараты, которые не блокируют D2-рецепторы. Среди мишеней таких препаратов — метаботропные глутаматные рецепторы. Другие новейшие нейролептические препараты, также находящиеся в стадии испытаний, воздействуют на нейропептидную, ГАМКергическую, холинергическую и серотонинергическую рецепторные структуры. Все они демонстрируют эффективность в клинических испытаниях, однако их выход на рынок все еще остается вопросом времени.

Список использованной литературы

1. Джонс П.Б., Бакли П.Ф. «Шизофрения. Клиническое руководство».

2. Смулевич А.Б. «Лечение вялотекущей шизофрении».

3. Снедков Е.В. «Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем».

4. Краснов В.Н., Гурович И.Я., Мосолов С.Н., Шмуклер А.Б. «Стандарты оказания помощи больным шизофренией».

5. Иванов С.В., Смулевич А.Б., Воронова Е.И. «Антипсихотик нового поколения карипразин в лечении шизофрении: спектр клинической эффективности и безопасности».

6. Geddes J., Freemantle N., Harrison P., Bebbington P. «Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis».

7. Jindal R.D., Keshavan M.S. «Classifying antipsychotic agents. Need for new terminology».

8. Correll C.U., Rubio J.M., Inczedy-Farkas G. «Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia».

9. Wang S.M., Han C., Lee S.J. «Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia».

10. К.С. Раевский. «Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга».

Источник

Нейролептики

2. Нейролептики (нейро + греч. leptos – легкий) или антипсихотики – препараты, которым в целом свойственны следующие терапевтические качества (последние сильно варьируют от одной группы препаратов к другой):

Согласно гипотезе T. Savini (1974), нейролептики по химической структуре могут быть разделены на 6 групп:

Установлено, что нейролептики способны контролировать содержание ряда нейромедиаторов в головном мозге на оптимальном уровне. По нейрохимическому профилю и фармакодинамическим свойствам различают также 6 групп антипсихотиков (Иванов М.В., Незнанов Н.Г., Костерина Д.Н., 2014).

2) Высокоактивные блокаторы D₂-рецепторов, а также нейролептики, слабо или умеренно блокирующие 5-НТ_2а— и 5-НТ_1а-рецепторы (флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол и другие препараты, в основном тиоксантены). Эти препараты обладают ярко выраженным антипсихотическим действием, они вызывают также экстрапирамидный синдром и пролактинемию. В малых дозах эти препараты оказывают умеренное психоактивирующее действие.

3) Поливалентные седативные препараты, блокирующие большинство нейрорецепторов. В частности, они блокируют дофаминовые рецепторы, вызывают сильный адренолитический и холинолитический эффекты. Это большинство седативных нейролептиков, прежде всего алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина, а также тиоксантены (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и др.). Наряду с седативным они оказывают умеренное антипсихотическое действие. Из-за резко выраженного холинолитического действия вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные и нейроэндокринные побочные эффекты, но часто приводят к развитию ортостатической гипотензии и других вегетативных реакций вследствие блокады альфа₁-адренорецепторов.

4) Нейролептики, блокирующие D₂— и в несколько большей степени 5-НТ_2а-рецепторы, а также умеренно блокирующие альфа₁-адренорецепторы. Это большинство атипичных антипсихотиков нового поколения (рисперидон, зипрасидон, сертиндол), избирательно действующих преимущественно в мезолимбических и мезокортикальных областях головного мозга. Экстрапирамидные побочные эффекты отсутствуют или слабо выражены, пролактинемия выражена слабо или умеренно, умеренно выражено также адренолитическое (гипотензивное) действие. Очень важно, что антипсихотики данной группы способны смягчать дефицитарную симптоматику путем опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре больших полушарий.

5) Поливалентные атипичные нейролептики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин, кветиапин). Они недифференцированно блокируют большинство нейрорецепторов. При этом сильнее блокируются 5-НТ_2а-рецепторы, нежели D₂— и D₄-рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. С этим связано отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие нейроэндокринных расстройств. Отчетливые антипсихотический и антидефицитарный эффекты (последнее вызвано компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина). Кроме того, отмечаются выраженные адренолитические и антигистаминные свойства и, следовательно, седативный и гипотензивный эффекты. Клозапин и оланзапин оказывают выраженное действие на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.

6) Эта группа включает пока единственный атипичный антипсихотик – арипопразол. Он является частичным агонистом D₂-рецепторов (при гиподофаминергическом состоянии) и функциональным антагонистом этих рецепторов при гипердофаминергическом состоянии. Это существенно снижает риск появления экстрапирамидного синдрома и гиперпролактинемии. Кроме того, арипопразол является частичным агонистом 5-НТ_1а-рецепторов и в то же время антагонистом 5-НТ_2а-рецепторов. В целом арипопразол способен сбалансировать серотониновую и дофаминовую системы.

Источник

Традиционные антипсихотики

Современные препараты для лечения шизофрении — антипсихотики делят на типичные и атипичные. Такое разделение основано на различном спектре терапевтических и побочных эффектов препаратов, в основе которых лежат различные механизмы действия медикаментов.

Типичные антипсихотики редуцируют позитивную симптоматику шизофрении, как на этапе купирования проявлений острого психоза, так и почти в 80% случаев поддерживающей терапии, препятствуя рецидиву бреда и галлюцинаций. В то же время эти препараты практически не оказывают влияния на негативную симптоматику, когнитивный дефицит и расстройства депрессивного спектра, напротив, нередко даже усиливая проявления последних.

Традиционные нейролептики могут также усилить вторичную негативную симптоматику в отличие от атипичных антипсихотиков (АА), которые редуцируют последнюю.

По мнению отдельных исследователей, убедительных доказательств положительного влияния АА на первичную негативную симптоматику все же нет.

Исходя из химической структуры нейролептиков, в годах ХХ века выделяли фенотиазины, бутирофеноны, бензамиды, тиоксантены, оксоиндолы и др. классы препаратов.

Типичные антипсихотики

Появление нейролептиков изменило симптоматику и течение психозов в сторону учащения транзиторных и появления абортивных форм, остаточных состояний и вообще прерывистого течения. В то же время традиционные нейролептики не излечивали шизофрению, оставаясь малоактивными в отношении негативной симптоматики и аутизма (Denicer P., 1987).

Антипсихотический эффект классических нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых рецепторов (D2) мезолимбической области. Предполагается, что блокада D2-рецепторов в области средних отделов медиального переднего тракта, нейроны которого проецируются на amygdala, hippocampus, n. Аccumbers, приводит к антипсихотическому эффекту, но не влияет на когнитивные процессы и негативную симптоматику.

Снижение дофаминергической передачи в мезостриатном тракте базальных ганглиях передних отделов головного мозга, неокортексе и n. accumbes, по-видимому, является причиной появления экстрапирамидных побочных эффектов (Bernstein J., 1987).

Влияние классических нейролептиков на хеморецепторы триггерной зоны ствола мозга обусловливает противорвотное действие, на гипоталамус — повышение уровня гормона передней доли гипофиза — пролактина. В последнем случае происходит блокада дофаминергического подавления высвобождения пролактина маммотрофическими клетками передней доли гипофиза (Baldessarini R., Tarazi F., 1996; Kapur S. et al., 2000).

Сегодня до конца неясно, за счет блокады какой области D2-рецепторов меняется мотивация больного и его социализация в обществе, но предполагается, что здесь задействованы структуры промежуточного мозга, лимбическая система, обонятельная зона коры, pyriformer cortex, locus coerules. В то же время антипсихотическая активность этих медикаментов не полностью определяется степенью их связывания с рецепторами.

Классические нейролептики, как показывают современные исследования, в частности, позитронно-эмиссионая томография блокируют приблизительно 60% рецепторов дофамина (D2). Клиническая эффективность типичных антипсихотиков отчасти коррелирует с содержанием в плазме крови гомованилиновой кислоты, являющейся метаболитом дофамина.

В настоящее время для лечения шизофрении активно используют сравнительно большое количество антипсихотиков. Эти препараты применяются не только при терапии шизофрении, но также при лечении тяжелой депрессии, выраженного маниакального состояния в рамках аффективных психозов; психозов (делирий, аменция), возникающих вследствие различных соматических заболеваний; ряда неврологических расстройств с симптомами тика; при посттравматическом стрессовом расстройстве. В процессе поддерживающей терапии шизофрении, вероятно, выбор препарата не влияет на частоту развития рецидива заболевания. Однако отмечено, что при использовании зуклопентиксола деканата, эпизоды обострения регистрируются реже, чем при введении флуфеназина деканоата. Несмотря на сравнительно быстрое успокоение больного после начала приема антипсихотиков, их специфический эффект купирования психоза обычно развивается через

В отличие от американских психиатров, полагающих, что большинство нейролептиков взаимозаменяемы, представители отечественной и европейской психиатрии полагают, что у каждого препарата есть свой неповторимый спектр психотропной активности, складывающийся из глобального, седативного, активирующего и избирательного эффекта нейролептика, а также выраженности неврологических и соматических побочных эффектов, способности вызывать проявления депрессии (Мосолов С.Н., 2002).

В большинстве случаев нейролептики, особенно производные фенотиазина, обладают противорвотным действием.

В таблице 20 отражено влияние на рецепторы центральной нервной системы основных антипсихотиков, фармакологическая активность и диапазон доз традиционных нейролептиков представлена в таблице 21, периодичность введения и дозировка пролонгированных форм антипсихотиков — в таблице 22, средние дозы антипсихотиков, рекомендуемые для лечения шизофрении, — в таблице 23.

Таблица 20. Влияние классических антипсихотиков на рецепторы ЦНС

Источник

Зачем нужна современная классификация антипсихотиков?

В современной медицине названия групп препаратов, как правило, прямо указывают на их механизм действия. Так, в кардиологии используются такие термины, как α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и т.д. При этом заявленный механизм действия групп препаратов напрямую связан с их терапевтическим эффектом. Например, β-адреноблокаторы, соединяясь с расположенными в сердце одноименными рецепторами, препятствуют воздействию на них норадреналина. В результате уменьшается число сокращений сердца. В свою очередь, это способствует снижению артериального давления и риска развития приступа стенокардии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ИБС и т.д.).

Наряду с химической номенклатурой для обозначения групп антипсихотиков используют такие термины, как типичные (традиционные, классические, относящиеся к первому поколению, генерации) и атипичные (относящиеся к последующим поколениям, генерациям) препараты [2,7]. Однако эти понятия явно заимствуются из арсенала массированных рекламных компаний по продаже новых товаров (например, электронных гаджетов IPad, каждая модификация которых получает название очередного поколения). Соответственно, они не только не отражают механизм действия препарата (а тем более терапевтические эффекты и показания), но и вообще лишены всякого клинического смысла.

Между тем, в настоящее время стало ясно, что подавляющее большинство антипсихотиков (равно как и многих других психотропных средств) могут одновременно снижать синаптическую активность у одних нейронов (тормозить их) и повышать ее у других (активизировать их) [20]. Кроме того, выяснилось, что при одних и тех же психических расстройствах (шизофрения, тревожные состояния и т.д.) может одновременно наблюдаться гиперактивность одних структур мозга и гипофункция других, не говоря уже о том, что в настоящее время считается, что психотропные свойства антипсихотиков реализуются лишь у пациентов с психической патологией. Если эти препараты будут принимать здоровые лица, то следует ожидать только развития побочных эффектов: поведенческой токсичности, экстрапирамидных симптомов, акатизии и т.д. Соответственно, механизмы действия, терапевтические эффекты и показания препаратов не следует описывать с помощью основных психотропных свойств. С этой точки зрения выделение в отдельные группы затормаживающих (седативных) и активизирующих (дезингибирующих) антипсихотиков имеет значение лишь для истории медицины.

Попытки дифференцировать группы антипсихотиков на основании представлений об их механизме действия предпринимаются и в настоящее время. В качестве примера можно привести классификацию, представленную в справочнике практического врача по психиатрии [6]. В этом руководстве выделяются 6 групп антипсихотиков:

В этой ситуации чрезвычайно важно понять, почему рассмотренная попытка и аналогичные ей усилия не увенчались успехом. Если опять вернуться к представленному выше примеру, становится очевидно, что при описании механизма действия разных групп антипсихотиков отсутствует единый принцип выбора классифицирующего признака. Например, первая группа выделяется на основании селективной блокады двух типов дофаминовых (D₂ и D₃) рецепторов. 2-я, 4-я и 5-я дифференцируются друг от друга на основании соотношения аффинитета (сродства) к дофаминовым (D₂), серотониновым рецепторам второго типа, подтипа А. Кроме того, 2-я и 4-я группы характеризуются еще и сродством к α₁-адренорецепторам. 3-ю и 5-ю отличает воздействие на разные рецепторы. При этом совершенно непонятно, почему для обозначения групп выбраны именно эти рецепторы, а не какие-либо другие. Кроме того, налицо явная попытка совместить в пределах одной классификации современные (блокада различных рецепторов) и устаревшие (основные психотропные свойства) представления о механизме действия антипсихотиков.

У остальных антипсихотиков выявляются дополнительные механизмы действия в виде сродства ко многим рецепторам (полирецепторные препараты) или ферментам (ингибиторы ферментов) (табл. 1). В частности, препараты могут быть парциальными агонистами или антагонистами серотониновых (первого типа, подтипа А: 5-НТ_1А; второго типа подтипов А и С: 5-НТ_2A, 5-НТ_2С; третьего, шестого и седьмого типов: 5-НТ₃, 5-НТ₆, 5-НТ₇); антагонистами гистаминовых (первоготипа: Нi₁) и норадреналиновых (первого и второго типов: α₁, α₂) рецепторов. Некоторые из антипсихотиков ингибируют ферменты (ингибиторы ферментов), обеспечивающие обратный захват нейротрансмиттеров норадреналина (NA), дофамина (DA) или серотонина (5-НТ). Набор перечисленных механизмов действия во многом индивидуален для каждого препарата (табл. 1). Соответственно, эти механизмы (в отличие от воздействия на D₂-рецепторы) характеризуют скорее конкретный антипсихотик. Тем не менее, само наличие/отсутствие рассматриваемых свойств (монорецепторные, олигорецепторные, полирецепторные, ингибиторы ферментов) является важным классифицирующим признаком группы препаратов, а, следовательно, может использоваться при создании их дифференциации.

Из этого общего правила существует, однако, одно важное исключение, связанное с так называемыми «психозами гиперчувствительности». Их патогенез обусловлен попытками дофаминовых нейронов «обойти» блокаду, вызванную высокопотентными антагонистами D₂-рецепторов. Для этого нейроны постепенно повышают чувствительность указанных рецепторов к дофамину и даже синтезируют новые. В итоге, рано или поздно блокада оказывается прорванной, и психотические расстройства обостряются. Незначительное повышение дозы антипсихотика вроде бы возвращает контроль над состоянием больного. Но затем вышеописанная ситуация повторяется. Разорвать представленный порочный круг можно лишь назначением низкопотентного антипсихотика, например клозапина, не способного заблокировать даже 50% D₂-рецепторов. При этом такая «слабость» препарата превращается в его силу, поскольку нейрон в этих «облегченных» условиях снижает интенсивность своей «борьбы» с фармакотерапией.

Таблица 1. Механизмы действия антипсихотиков [2,6,13,15,19,20]

* С учетом активных метаболитов

С учетом представленных данных можно заключить, что олигорецепторные высокопотентные антагонисты D₂-рецепторов весьма эффективны в отношении психотических симптомов (табл. 3). Возможность влияния на непсихотические проявления психических расстройств у этих препаратов практически отсутствует. Соответственно, основной и единственной мишенью для рассматриваемой группы препаратов являются психотические симптомы.

Таблица 3. Классификация групп антипсихотиков и их симптомы–мишени

Использовать парциальные агонисты/антагонисты D₂-рецепторов при лечении психотических симптомов практически невозможно. Соответственно, основным и единственным показанием для их назначения является сравнительно ограниченная группа непсихотических симптомов, связанных с дефицитом дофаминовой активности.

Наконец, возможность единственного парциального агониста D₂-рецепторов влиять на непсихотические симптомы носит наиболее выраженный (в сравнении с любыми иными препаратами) характер (полирецепторность, способность ингибировать ферменты, отсутствие блокады дофаминовых рецепторов). Напротив, потенциал препарата в отношении психотических симптомов выглядит наименее обоснованным с точки зрения механизма действия. Соответственно, основным и единственным показанием для назначения арипипразола является широкий круг непсихотических симптомов, связанных с нарушением обмена различных нейротрансмиттеров.

Рассмотренная классификация важна как в теоретическом, так и практическом плане. Принципиально важно, что в психиатрии могут быть с успехом применены те же подходы к анализу фармакотерапии, что и в других отраслях медицинских знаний. Очевидно также, что термин «антипсихотики» не вполне удачен для обозначения всего рассмотренного класса препаратов. Напомним, что даже практикующие психиатры, по всей видимости, хорошо представляют себе, что значительное число антипсихотиков вообще нецелесообразно использовать для лечения психотических симптомов. Поэтому рассматриваемый класс препаратов лучше обозначить как лекарственные средства, обладающие аффинитетом (сродством) к D₂-рецепторам.

Такое «исправление имен» может иметь большое практическое значение. Не секрет, что в настоящее время во всем мире отмечается активное «вмешательство» врачей непсихиатрических профессий в лечение непсихотических расстройств (депрессии, тревога и т.д.). При всей неоднозначности этого процесса заметим, что для лечения целого ряда симптомов в структуре данных состояний уже используются (алимемазин, тиоридазин, сульпирид и т.д.) или потенциально могут применяться многие низкопотентные антагонисты, парциальные агонисты/антагонисты или парциальные агонисты. Если для их обозначения продолжать использовать термин «антипсихотик», то это вызовет непонимание (а то и откровенный страх) у врачей и организаторов здравоохранения. Напротив, применение понятия «препараты, обладающие аффинитетом к D₂-рецепторам», с дальнейшим разъяснением механизма действия лекарственного средства (полирецепторные, ингибиторы ферментов и т.д.) будет вполне в русле современной медицины и позволит снять многие вопросы.

Представленный подход к дифференциации средств, обладающих аффинитетом к D₂-рецепторам, полностью лишен рекламных терминов (поколение, генерация и т.д.). Однако он наряду с данными о побочных эффектах вполне годится и для решения маркетинговых проблем. Допустим, что требуется объяснить, почему оланзапин длительное время является самым популярным антипсихотиком во многих странах мира, включая США [12].

Представленные свойства препарата способствуют появлению многочисленных рекомендаций по переводу больных с разных высокопотентных антагонистов D₂-рецепторов на оланзапин [11]. При этом спорят в основном о том, как такой перевод осуществлять (рис. 1), тогда как его цели вполне очевидны.

Рис. 1. «Избегай неправильных вариантов перевода» [14], Объяснение в тексте

В отличие от олигорецепторных высокопотентных антагонистов D₂-рецепторов (галоперидол, зуклопентиксол) оланзапин может с успехом применяться при проведении длительной терапии. В отличие от других полирецепторных препаратов своей группы (рисперидон, палиперидон, перфеназин, трифлуоперазин, флуфеназин, сертиндол) его шансы на углубление ремиссии у больных шизофренией за счет лечения негативных и когнитивных симптомов выглядят более предпочтительными. Кроме того, оланзапин обладает (в сравнении с другими препаратами своей группы) наибольшим числом изученных дополнительных механизмов действия (табл. 1). Причем некоторые из них носят явно уникальный характер. Так, оланзапин способен блокировать серотониновые рецепторы третьего типа (5-НТ₃) (табл. 1), вследствие чего он способствует росту активности GABA-нейронов (табл. 2). Это свойство препарата значительно усиливает его противотревожные и седативные эффекты (связанные также с блокадой Hi₁ и α₁-рецепторов) и зачастую используется как в пределах зарегистрованных показаний (у больных шизофренией, биполярным аффективным расстройством), так и (к сожалению) вне их (при тревожных расстройствах).

Остальные свойства оланзапина хотя и не носят уникального характера, также не очень часто встречаются у антипсихотиков. Между тем они очень важны для клинического использования препарата. Так, оланзапин и еще два представителя рассматриваемой группы антипсихотиков (табл. 1) способны блокировать серотониновые рецепторы шестого типа (5-НТ₆), что открывает возможности для повышения ацетилхолиновой активности (табл. 2). Очевидно, что это является существенным преимуществом препарата при лечении пожилых пациентов, а также при купировании возбуждения у пациентов с деменцией. Наконец, оланзапин, наряду с еще несколькими препаратами, блокирует серотониновые рецепторы второго и седьмого типов (табл. 1). Эти свойства наделяют антипсихотик способностью влиять на циркадианные ритмы, что легко может быть востребовано при лечении биполярного аффективного расстройства (табл. 2). И действительно, оланзапин стал очень широко использоваться при осуществлении терапии указанной психиатрической патологии. В варьирующихся дозах (от 3 до 12 мг) он входит в состав комбинированного препарата Симбиакс, включающего также антидепрессант флуоксетин (в дозах 25 или 50 мг). Это лекарство, которого пока еще нет в нашей стране, предназначено для лечения депрессий при биполярном аффективном расстройстве или любых резистентных к терапии депрессивных состояний [21 ].

В свете данных о механизме действия оланзапина, которые учитываются в представленной классификации, становится ясно, почему этот антипсихотик достиг такой популярности. Те же данные дают возможность понять, зачем фармацевтические компании стремятся в настоящее время вывести на рынки разных стран дженерики препарата. К примеру, в России совсем недавно появился препарат Эголанза («Эгис», Венгрия), чья биоэквивалентность оригинальному антипсихотику была доказана в независимом фармакокинетическом исследовании, проведенном исследовательской лабораторией Algorithm Pharma в Канаде в 2008 г. Очевидно, что появление дженериков объясняется вполне логичным стремлением фармацевтических компаний совместить эффективность и популярность хорошо известного, но дорогого бренда с экономической доступностью воспроизведенного лекарственного средства. Кроме того, отсутствие влияния приема пищи и Стахуже через 5-8 ч после приема свидетельствует о возможности перевода больных, ранее получавших инъекции оланзапина, на таблетки Эголанза без потери терапевтической эффективности.

Наконец, представленная классификация носит открытый характер. Она вполне допускает появление других антипсихотиков, чей механизм действия не будет связан с аффинитетом к D₂-рецепторам. Предположим, что в ближайшее время будет полностью раскрыта роль нейромедиатора глутамата в формировании психотических симптомов. Появится препарат, эффективно воздействующий именно на этот нейротрансмиттер, а не на обмен дофамина. Очевидно, однако, что этот факт никак не сможет повлиять на адекватность дифференциации лекарственных средств, обладающих аффинитетом к D₂-рецепторам. Необходимо будет лишь констатировать, что антипсихотиком может быть не только высокопотентный антагонист этих рецепторов, но и глутаматергический препарат.

Источник