антител зависимое усиление инфекции что такое
Вакцинация covid-19 и антителозависимое усиление
В 1959 г, когда понятие антитело-зависимое усиление инфекции еще не существовало, исследователи обратили внимание, что добавление в кровь иммунизированных кроликов соответствующего специфического антигена или в кровь животных из контрольной группы, которых не вакцинировали, смеси антиген-антитело, влияет на механизм свертывания крови, вызывая заметное сокращение времени коагуляции в пробирке (in vitro). Тогда же и было сделано первое предположение, что взаимодействие антиген-антитело может быть вовлечено в повреждение тканей животных и людей (in vivo) [1].
Антитело-зависимое усиление коронавирусных инфекций было установлено при попытках разработать вакцины для ветеринарного применения.
После вспышки SARS-CoV в 2002 г. были предприняты попытки разработать вакцины для людей.
В одной из работ было испытано 4 варианта вакцин:
1) Цельновирусная вакцина, приготовленная на тканевых культурах Vero, зонально центрифугированная и дважды инактивирован формалином и УФ-облучением (с квасцовым адъювантом и без) [2];
2) Цельновирусная вакцина, очищенная, инактивированная бета-пропиолактоном облучением (с квасцовым адъювантом) [3];
3) Вакцина на основе рекомбинантной ДНК S-белка, произведенная в клетках насекомых и очищенная с помощью колоночной хроматографии (с квасцовым адъювантом и без) [4];
4) Вакцина, содержащая вирусоподобные частицы, S-белки SARS-CoV и пр. компоненты [5].
Эти вакцины тестировали на хорьках, приматах и мышах.
У всех вакцинированных животных при последующим заражении развивались иммунопатологии легких [6].
Хочу обратить внимание, что фотографии поврежденных тканей легких иммунизированных животных очень похожи на те снимки, которые получили русские и японские исследователи в совместной работе при вскрытии пациентов погибших от SARS-CoV-2, работа опубликована в июле 2020 г. Хотя в описании сказано, что в первом случае это инфильтрация эозинофилов (разновидность лейкоцитов, которые нацелены на многоклеточных паразитов), а в случае пациентов с COVID-19 речь идет про эритроциты [6, 7].
В 2020 г. случился всплеск публикаций на тему антитело-зависимое усиление инфекции в сочетании с SARS-CoV-2. В частности, было отмечено, что именно этот эффект привел к полному провалу многих разработок вакцин против SARS-CoV-2.
Проблемы, связанные с этим эффектом и новым заболеванием, условно можно разделить на два типа: 1) усиление проникновения вируса внутрь клетки и его репликации и 2) образование иммунных комплексов, вызывающих усиленное воспаление (цитокиновый шторм) и иммунопатологии (аутоиммунные реакции Th2-типа).
Те самые иммунопатологии легких, которые наблюдались в тяжелых и смертельных случаях у пациентов, страдающих от COVID-19.
Было высказано предположение, что оба эти механизма возникают в случае, когда антитела связываются с вирусными антигенами, но не блокируют и не нейтрализуют их [8].
Это может происходить как из-за недостаточной концентрации специфических антител, так и из-за быстрой мутации вируса. Возможно, поэтому ни к одному из видов ОРВИ (а, так называемый, COVID-19 это именно ОРВИ) при естественном протекании заболевания не вырабатывается устойчивый иммунитет. Организм вырабатывает антитела, для преодоления заболевания, а затем стремиться избавиться от них, чтобы не столкнуться с более серьезной проблемой.
Если же мы заставляем организм вырабатывать такие антитела обманным и насильственным путем, по средствам вакцинации, последствия могут быть самые неожиданные.
Отдельно скажу про состав предлагаемых в настоящее время вакцин, которые позиционируются, как разработанные в России.
Спутник V: Генно-модифицированная векторная вакцина из двух компонентов которые предполагается вводить с интервалом 3-4 недели.
Каждый из этих компонентов представляет собой рекомбинантный аденовирус (штамм 5 и 26), в который искусственно встроили ген S-белка вируса SARS-CoV-2 (который, кстати, не был выделен, а был сгенерирован с помощью специального симулятора) [9, 10].
Аденовирусы – это, напомню, ДНК-содержащие вирусы, а коронавирусы – РНК.
Таким образом, для создания компонентов «спутника» по РНК последовательности был искусственно создан ДНК ген, который затем и встроили в геном аденовируса.
В настоящее время Роспотребнадзор обязывает маркировать продукты питания, содержащие ГМО, тем самым косвенно соглашаясь с их потенциальной опасностью. Зато ГМО вакцины, мы, почему-то, считаем безобидными.
ЭпиВакКорона содержит в своем составе: три различных белковых коньюгата с S-белками SARS-CoV-2, а также вспомогательные вещества, среди которых гидроксид алюминия [11].
Что за фрагменты РНК не уточняется, скорее всего кодирующие S-белки.
Это далеко не полный перечень имеющихся в настоящее время вакцин. Все они имеют различный состав и, конечно же, отличаются от разработанных в 2002 г. препаратов. Однако все они предполагают один и тот же эффект, выработку антител к S-белкам коронавируса.
По факту это приведет к повышению заболеваемости, к тяжелым аутоиммунным поражениям легких, а также летальным исходам.
Эти вакцины не способны защитить от заражения.
Защитный титр для них не установлен.
Сколько времени действует иммунитет не установлено.
Не представлено доклинических исследований новых составов, т.е. исследований на клеточном уровне и на животных.
Этих данных в настоящее время нет нигде.
Я обращалась в Институт им. Гамалеи с этим вопросом по электронной почте, ответа пока не получила.
Как была рассчитана дозировка описанных выше вакцин?
Почему спутник V содержит два компонента?
Почему их не вводят одновременно?
Почему нужен интервал в 3-4 недели? И т.д…
Но основная проблема заключается в том, что против ОРВИ принципиально не может быть создано вакцины, также, как и против ГРИППа.
Подобная иммунизация расшатывает иммунную систему человека и рано или поздно приведет к аутоиммунным заболеваниям.
Отдельно хочу заострить внимание на так называемых побочных эффектах или нежелательный явлениях, которые обязательно фиксируются при разработке любого нового фарм. продукта. Чаще всего отображают в виде таблице, где в процентах указывается фактически вероятность того или иного нежелательного эффекта.
Почему на III стадии клинических испытаний и требуются тысячи испытуемых, чтобы ничего не пропустить. Если нежелательное явление проявляется с вероятностью 1%, то на 100 испытуемых в лучшем случае будет зафиксирован только один такой пациент.
При этом следует помнить, что если лечебные препараты выписывают больным людям, то вакцины предполагается колоть здоровым, т.е. охват населения несоизмеримо больше.
А это значит, что даже если какое-либо серьезное осложнение проявляется всего в 0,1% случае, то из миллиона человек мы получим 1000 пострадавших, а из миллиарда подопытных – миллион пострадавших… А если вероятность несчастья выше, чем 0,1%?
Отсюда я делаю вывод, что требования к вакцинам должны быть выше, чем к другим фарм. препаратам.
Кроме того, разработчиками указанных выше вакцин была проигнорирована проблема антитело-зависимого усиления инфекции, они никак не попытались ее обойти, и просто о ней умолчали.
Так что закаляйтесь, ведите здоровый образ жизни и не занимайтесь фармакологическим саморазрушением.
Шпаковская районная больница
Шпаковская РБ
Единый контактный номер: 8 (86553) 3-37-01
Детский телефон доверия: 8 (800) 200-01-22
Результат обследования на COVID-19: 8 (86553) 3-37-03
Петр Чумаков: «В высоких уровнях антител нет необходимости»
Нужна ли вакцинация от COVID-19? Какую вакцину предпочесть? Чем отличаются антитела, которые вырабатываются в результате болезни от тех, которые должны появиться после вакцинации? Надолго ли они вас защитят и защитят ли? Об этом – наш разговор с Петром Михайловичем Чумаковым, главным научным сотрудником Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук, членом-корреспондентом РАН.
– Петр Михайлович, сегодня в нашей стране зарегистрировано уже три вакцины от новой коронавирусной инфекции. Какую из них выбрать?
– Действительно, формально у нас сейчас зарегистрированы три вакцины. Хотя «Спутник V», конечно, идет значительно впереди. Во-первых, потому что это была первая зарегистрированная вакцина, и, кроме того, за разработкой «Спутника» стоит многолетняя работа коллектива, который создает такие векторные вакцины на основе аденовируса. Вполне понятен выбор поставить на неё в качестве вакцины первого выбора. Ее можно было создать в максимально экстренном режиме, что и получилось.
В отношении двух других вакцин можно сказать следующее. ЭпиВакКорона – разработка новосибирского «Вектора», пептидная вакцина. Это новый тип вакцин, и опыт их применения пока очень мал. Эффективность их малоизвестна. Я бы сказал, что этот проект экспериментальный. Самое большое ожидание было связано с тем, что она не должна давать больших побочных эффектов. Поэтому, если она окажется эффективной, то это будет вакцина выбора для ослабленных пожилых пациентов. Но сейчас я ничего не могу сказать про эту вакцину, потому что отсутствуют какие бы то ни было данные об ее эффективности. Хочу только сказать, что общедоступные тесты на антитела, на S-белок после вакцинации в экспериментальной группе показывают отсутствие антител. При этом у «Вектора» есть собственная тест-система, которая позволяет смотреть образование антител против этих пептидов, и эта система показывает, что антитела появляются. Мне непонятно, как такое может быть, и этот вопрос требует прояснения. Поэтому я думаю, что эта вакцина еще не готова для массового применения, и на нее не стоит рассчитывать, как на спасительную вакцину, которая может оградить от заболевания.
– А что вы можете сказать о вакцине, совсем недавно зарегистрированной, которая была изготовлена в научном центре иммунобиологических препаратов, носящем имя вашего отца?
– Эта вакцина традиционного плана, включающая в себя наработку большого количества болезнетворного вируса, который после этого инактивирует определенным способом. Это так называемая «убитая» вакцина.
Такого рода вакцины наиболее часто используются, поэтому очень много надежд именно на эту неё, Ведь в отличие от «Спутника V», который вызывает образование антител только на один S-белок, хоть и самый главный, но, тем не менее, только один, Такие «убитые» вакцины вырабатывают антитела на все белки вируса. И поэтому возможно, что иммунитет после вакцинации КовиВаком будет более стойким и разносторонним. Хотя, опять же, на сегодня отсутствуют доступные данные про эту вакцину. Поэтому пока я бы рекомендовал её только как вакцину второго выбора. Я бы подождал массового применения до тех пор, пока мы не ознакомимся с ее параметрами.
– Многие думают, что импортные вакцины априори лучше отечественных. Действительно ли это так или наши вакцины ничем не уступают?
– В данном случае это клише совершенно неправомочно. Должен сказать, что вакцинология и вирусология в нашей стране всегда были на высоте. Первый вирус был открыт в России Д.И. Ивановским. Мы были впереди многих стран. Конечно, количество средств, вкладываемых в нашу науку, никак не может сравниться с тем, что происходило и происходит, например, в Америке и Европе. Тем не менее, наши ученые высоко мотивированы и прекрасно подготовлены. И мы умеем побеждать. Та же вакцина «Спутник», разработанная в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, – это плод усилий протяженностью в многие десятки лет. Такая работа началась в СССР еще в начале 70-х годов, когда изучали аденовирусы, потом из них стали делать различного рода векторы. Была разработана вакцина против лихорадки Эбола на этой платформе. Поэтому я считаю, что тут нет сомнений, все здесь сделано качественно. Результаты, опубликованные в двух статьях «Ланцета», говорят о том, что вакцина получилась.
Что касается зарубежных аналогов. Действительно, мы часто относимся с пиететом ко всему, что выходит с Запада. Но там есть тоже очень много проблем – и организационных, и медицинских.
Вот, например, вакцина «АстраЗенека» – тоже векторная, сделанная на основе обезьяньего аденовируса. Это хорошо, потому что человек с обезьяньим вирусом не сталкивается. Но, тем не менее, сейчас выясняется, что вакцина «АстраЗенека» плохо реагирует и плохо защищает от южноафриканского варианта короновируса, в то время как «Спутник» защищает хорошо. И это один из аргументов, почему «АстраЗенека» вместе с институтом им. Н.Ф. Гамалеи сейчас делают гибридную вакцину, которая будет применяться в некоторых странах.
Что касается вакцин на мРНК платформе, на которые возлагаются большие надежды – это тоже новый класс вакцин. У меня поначалу был большой скепсис по поводу данного выбора для разработки вакцины, которая должна в кратчайшие сроки остановить пандемию. РНК, которая входит в состав этой вакцины, очень легко деградирует под действием различных факторов, и тут очень трудно всё предусмотреть. Вот, например, если температурный режим не очень хорошо выдержан, непонятно, окажется ли она эффективной в «полевых» условиях? Одно дело, когда это испытание и все его участники с трепетом относятся к следованию протокола. А что будет, когда начнется массовая вакцинация? Тут должна быть очень мощная логистика, и холодильники, которые обеспечат очень низкую температуру.
Что касается самой вакцины, в принципе, она при испытаниях показала хороший результат. Но сейчас встречаются очень противоречивые отзывы об этой вакцине в отношении возможных побочных эффектов. Есть сообщения о случаях тяжелых побочных эффектах и даже о смертельных случаях. Стоит разобраться, действительно ли эти случаи связаны с использованием вакцины. Этот вопрос, безусловно, надо тщательно изучать.
Высказывается еще одно сомнение: в качестве носителя, стабилизирующего агента в этой вакцине используется формула на основе полиэтиленгликоля. Были сообщения, что сама по себе эта формулировка может вызывать образование антител, которые будут препятствовать использованию вакцин на такой же платформе против других заболеваний в будущем. Есть еще опасения, что полиэтиленгликоль у некоторых людей может вызывать дополнительные нежелательные реакции.
– Петр Михайлович, в Москве сейчас проходит массовая вакцинация «Спутником» в торговых центрах и других местах массового скопления людей. Разумеется, о тестировании на антитела там IgM и IgG речь не идет. Люди просто приходят с улицы и без проверки вакцинируются. Хотя мы знаем, что кто-то мог переболеть бессимптомно, и у них могут быть высокие титры антител. Как вы считаете, не опасно ли вакцинироваться без такого тестирования?
– В принципе, ничего страшного в этом нет. Если учесть экономический аспект, надо понимать, что эти тесты довольно дорогие. Если их проводить всем поголовно, процедура значительно подорожает. Есть ли в этом смысл с точки зрения медицинской? Здесь тоже нет однозначного ответа. Во-первых, любой тест дает ошибки. Может быть, человек и не переболел, но у него проявился ложнопозитивный результат или, наоборот, человека переболел, но тест ничего не показывает. Поэтому я думаю, что в любом случае следует прививаться, даже если человек переболел, особенно в легкой форме.
– Если он переболел в тяжелой форме, наверное, надо подождать. Сейчас пока нет надежных данных о том, что можно серьезно заболеть после перенесенного заболевания повторно. Думаю, что тем, кто действительно переболел, не стоит сейчас вакцинироваться. Всем остальным, которые сомневаются, даже если они не тестировались, надо прививаться.
– Но ведь прививка может быть бесполезной, если у человека, например, высокие иммуноглобулины класса G. Зачем же подвергать свой организм лишней нагрузке? Все-таки вакцинация – это не витамин выпить.
– Если у вас был какой-то уровень антител, а вы сделаете прививку, это в иммунологии называется буст – мощное добавление антигена уже на фоне того, что был первичный ответ. При этом очень сильно поднимется уровень антител. Ничего плохого в этом нет. Никакой опасности это не представляет, но возможно защита будет более длительной.
— Многие боятся такого тяжелого осложнения вакцинации, как антителозависимое усиление инфекции (ADE). Что это за состояние и как себя от него застраховать?
– Действительно, поначалу возможность проявления ADE при коронавирусной инфекции вызывала опасения. Природа этого явления заключается в отрицательном действии антител, которые вырабатываются против вирусных компонентов, но не вызывая инактивации вируса с ним связываются. Такой комплекс вируса и антитела поглощается клетками, например макрофагами, которые в норме удаляют из организма чужеродные продукты, но в данном случае они приводят к распространению вируса по организму, вызывают усиление инфекции. Такой сценарий возможен также при плохом качестве вирусного антигена в вакцине, когда образуются антитела, недостаточно прочно связывающиеся с вирусом. К счастью, пока мы не наблюдаем подтвержденных случаев такого рода. Но, хотя этот вопрос полностью не закрыт, это не должно быть веским аргументом против вакцинации, особенно против вакцинации «Спутником», который вызывает антитела в ответ на неповрежденный S-белок, нарабатываемый вирусным вектором.
– Следующий важный для многих вопрос. Люди записываются на тестирование антител в обычной районной поликлинике и видят следующую информацию: вы можете таким образом проверить, болели вы, в том числе бессимптомно, или болеете сейчас. Но вы не можете выяснить уровень антител в результате вакцинации. Возникает вопрос: почему? Это что, какие-то разные антитела?
– Конечно, это разные антитела. Дело в том, что тест на перенесенное заболевание, – это тест на N-белок, который находится внутри вируса, не на его поверхности, и к нему возникают антитела, когда человек столкнулся с этим вирусом и переболел. Но если вы таким тестом проверите образование антител после вакцинации «Спутником V», то он вам ничего не покажет.
– То есть этот класс антител не вырабатывается в результате вакцинации?
– Да, не вырабатывается. В результате вакцинации вырабатываются антитела только на S-белок, поверхностный шип, который, собственно, и обеспечивает нейтрализацию вируса и связывание этих антител с шипом. Для того чтобы проверить, как у вас выработались антитела именно на вакцинацию, надо пойти в компании, которые делают такой тест. Такие компании есть. Например, «Хеликс», которая предлагает количественный тест, с помощью которого можно определить количество антител, то есть увидеть, насколько успешной была реакция на вакцинацию.
– Мы знаем, что антитела вырабатываются не всегда и не у всех как в результате болезни, так и в результате вакцинации. Есть люди невосприимчивые как к вакцинации, так и вообще к определенным вирусам. И вот, допустим, человек прошел вакцинацию, антитела у него не выработались. Какой ему из этого делать вывод – что он по-прежнему не защищен перед болезнью и ему надо принимать какие-то меры или, наоборот, он защищен и этот вирус ему не грозит?
– В большинстве случаев всё зависит от того, сколько прошло времени после вакцинации. Если, например, после вакцинации прошло полтора месяца, то, наверное, достаточный уровень антител будет почти у всех. Хотя в публикации в «Ланцете», которую выпустили авторы «Спутника», показано, что после второй вакцинации есть люди, у которых повышение уровня антител не столь выраженное, тем ни менее, выработка антител наблюдается. Я согласен с авторами, что и такого уровня достаточно, чтобы человек не заболел тяжело. Если уровень антител всё же остается низким, думаю, стоит рассмотреть возможность повторной прививки другой вакциной.
– Той же самой вакциной не стоит прививаться, потому что уже есть антитела к аденовирусу, и, возможно, эта прививка не будет эффективной. Ведь титр антител к аденовирусному вектору вскоре после прививки будет очень большим, и это может помешать вакцинации. Но все люди разные, и иммунная система реагирует на всё по-разному. У некоторых во время вакцинации могли быть сопутствующие заболевания, на которые не обратили внимания, но которые помешали образованию антител. Конечно, об этом нельзя забывать. Это еще касается часто болеющих, ослабленных людей, людей пожилого возраста, у которых и иммунная система также не на высоте. Наверное, в этом случае имеет смысл узнать, насколько хорошо образовались антитела.
Второй аспект – если прошло достаточно много времени после вакцинации, и антитела упали и даже не обнаруживаются. Это тоже мало о чем говорит. Обычно после вакцинации, даже после перенесенного заболевания уровень антител вначале подымается, но затем падает, но в высоких уровнях и нет необходимости. Если бы не было такого снижения, у нас в крови были бы сплошные антитела от всех перенесенных столкновений с антигенами.
Низкие уровни антител спустя время не означают, что человек не защищен, потому что у него остаются клетки памяти, которые хранят информацию об этих антителах. И как только человек сталкивается с вирусом повторно, они начинают очень быстро размножаться и продуцировать эти антитела. Инкубационный период, который всегда бывает при заражении, обычно достаточен для того, чтобы за это время наработалось нужное количество антител.
Хотя многое еще неизвестно. Например, непонятно, что будет, если человек столкнулся с огромной дозой вируса? Поможет ли вакцинация преодолеть имеющийся антительный барьер? Может быть, и нет. Но я думаю, в любом случае человек перенесет заболевание в более легкой форме.
– В каком случае человеку нужно принимать решение, что, пожалуй, стоит попробовать вакцинироваться другой вакциной, поскольку антитела низкие?
– Если через 45-60 дней после вакцинации антитела все равно низкие или их нет, наверно, надо прививаться другой вакциной. Из тех, что я бы сейчас рекомендовал, это вакцина центра им. М.П. Чумакова.
– А для себя вы какую выбрали вакцину или пока что обходитесь теми неспецифическими средствами профилактики, которые вслед за своими замечательными родителями продолжаете разрабатывать?
– Я так защищался на протяжении всей пандемии, но сейчас все-таки решил вакцинироваться, потому что верю в «Спутник». Я хорошо знаю людей, которые над ней работали. Публикации на эту тему вполне убедительные. Поэтому я вакцинировался. Я не проверял уровень антител, хотя, видимо, стоит это сделать. Сейчас прошло как раз около трех недель после второй вакцинации. Я чувствую себя защищенным. Хотя это не означает, что надо во все тяжкие бросаться, общаться с больными. В отношении маски у меня всегда был определенный скепсис, но, тем не менее, раз существует такой порядок, надо ему следовать. Эффективно это или нет, не знаю, однако думаю, что в какой-то мере эффективно, потому что в этом году, например, не было эпидемии гриппа.
– Вы думаете, гриппа не было потому, что маски носили, а не потому что грипп и ковид – конкурирующие вирусы?
– Ну, какая тут конкуренция! Если бы, предположим, этот вирус широко циркулировал и у большинства людей не вызывал болезненных симптомов, то да, наверное, это была бы конкуренция. А в данном случае человек, сталкиваясь с вирусом, в большинстве случаев болеет. Поэтому я не думаю, что это конкуренция. Скорее всего, решающую роль тут сыграли меры предосторожности – и дистанционность, и отсутствие близких контактов, и маски. Всё это привело к тому, что гриппа в этом году практически нет.
Записаться на прием к врачу без очередей
На портале GOOGLE PLAY appstore
Запишитесь на прием к врачу через интернет
Воспользуйтесь сервисом для записи на прием к врачу с помощью интернет-портала. Не тратьте время на посещение регистратуры и очереди. Также Вы можете записаться на прием при помощи мобильных приложений
Проблемы создания вакцин против коронавирусов
Проблемы создания иммунопрофилактических препаратов против коронавирусных инфекций
Антитело зависимое усиление инфекции (ADE) является серьезной проблемой для эпидемиологии, разработки вакцин и лекарственной терапии на основе антител.
Антителозависимое усиление — это явление, при котором уже существующие плохо нейтрализующие антитела в крови человека или животного приводят к усилению инфекции, заражению которой он подвергся.
Это достаточно распространенное явление, которое активно изучается в настоящее время. PubMed выдает в поиске более 2700 статей по такому запросу: Antibody-Dependent Enhancement.
Антителозависимое усиление наблюдается при заражении: различными штаммами коронавирусов, вирусом Эбола, вирусом Зика (Денге), RSV (респираторно-синцитиальный вирус человека) и некоторыми штаммами гриппа (H1N1, H2N2, H3N2 и др.).
Эффект ADE приводит, как правило, к тяжелым аутоиммунным патологиями, которые способны вызывать летальный исход.
В случаях RSV смертельные иммунопатологии могут быть индуцированы также клеточной памятью.
Также в ряде публикаций можно встретить описание вакцинозависимого усиления заболевания.
Механизмы антитело зависимого усиления инфекции до конца не изучены.
В 2020 г. случился всплеск публикаций на тему антитело-зависимое усиление инфекции в сочетании с SARS-CoV-2. В частности, было отмечено, что именно этот эффект привел к полному провалу многих разработок вакцин против SARS-CoV-2.
Проблемы, связанные с этим эффектом и новым заболеванием, условно можно разделить на два типа:
1) усиление проникновения вируса внутрь клетки и его репликации;
2) образование иммунных комплексов, вызывающих усиленное воспаление (цитокиновый шторм) и иммунопатологии (аутоиммунные реакции Th2-типа).
Те самые иммунопатологии легких, которые наблюдались в тяжелых и смертельных случаях у пациентов, страдающих от COVID-19.
Было высказано предположение, что оба эти механизма возникают в случае, когда антитела связываются с вирусными антигенами, но не блокируют и не нейтрализуют их [8].
Это может происходить как из-за недостаточной концентрации специфических антител, так и из-за быстрой мутации вируса. По данным независимой организации GISAID [9] в период с декабря 2019 года по декабрь 2020 года было получено свыше 3568 геномных разновидностей hCoV-19 по всему миру из всех стран, включая Россию. Представляемые цифры не дают понимания, насколько они впечатляют, если не провести сравнения с данными по гриппу или по туберкулёзу, представленными той же независимой организацией. В частности, по туберкулёзу с января 1970 года по август 2018 года (за 48 лет!) получено 999 геномных разновидностей микобактерий туберкулёза [https://www.gisaid.org/epiflu-applications/phylodynamics/]. По гриппу А с декабря 2013 года по сентябрь 2020 года (за 7 лет) выделено 1611 геномных разновидностей
Возможно, поэтому ни к одному из видов ОРВИ (а, так называемый, COVID-19 это именно ОРВИ) при естественном протекании заболевания не вырабатывается устойчивый иммунитет. Организм вырабатывает антитела, для преодоления заболевания, а затем стремиться избавиться от них, чтобы не столкнуться с более серьезной проблемой.
Шиповидный белок (S-белок, спайк-белок) коронавируса опосредует проникновение вируса в клетки. Он связывается с рецептором на поверхности клетки-хозяина, а затем происходит слияние мембран вируса и хозяина.
На клеточном уровне было показано, что нейтрализующее моноклональное антитело (MAb), которое нацелено на рецептор-связывающий домен коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS), опосредует проникновение этого вируса в клетку человека. MAb связывается с поверхностным «шипом» вируса, вызывая, таким образом, конформационные изменения и облегчая его протеолитическую активацию. В тоже время MAb связывается с рецептором Fc IgG на поверхности клетки человека, увеличивая способность вируса проникать в клетку хозяина. Эти данные предполагают, что комплекс антитело / Fc-рецептор функционально имитирует вирусный рецептор, опосредуя проникновение вируса [10].
Именно явление антителозависимого усиления может объяснить, как одно и тоже заболевание для одних людей протекает «бессимптомно», а для других заканчивается смертью. Антителозависимое усиление модулирует иммунный ответ и может вызывать стойкое воспаление, лимфопению и / или цитокиновый шторм, что и было зарегистрировано в тяжелых и смертельных случаях пациентов с COVID-19 [11].
Повышенная заболеваемость и смертность наблюдались у котят, иммунизированных против вируса инфекционного перитонита кошек (FIPV), коронавируса типа I, когда они подвергались воздействию FIPV после прохождения вакцинации. Этот процесс опосредуется субнейтрализующими антителами, которые способствуют проникновению вируса в макрофаги по механизму формирования комплекса с Fc-рецептором [12].
Ещё в 1959 г, когда понятие антитело-зависимое усиление инфекции не существовало, исследователи обратили внимание, что добавление в кровь иммунизированных кроликов соответствующего специфического антигена или в кровь животных из контрольной группы, которых не вакцинировали, смеси антиген-антитело, влияет на механизм свертывания крови, вызывая заметное сокращение времени коагуляции в пробирке (in vitro). Тогда же и было сделано первое предположение, что взаимодействие антиген-антитело может быть вовлечено в повреждение тканей животных и людей (in vivo) [13].
Эффект ADE также был получен во время тестирования каждого из описанных в третьем разделе представленной экспертизы иммунопрофилактических препаратов против SARS-CoV на животных моделях. По результатом этих экспериментов авторы сделали следующие выводы: вакцины против SARS-CoV индуцируют антитела и теоретически защищают от заражения SARS-CoV. Однако повторное заражение животных, получивших любую из таких вакцин, приводит к возникновению иммунопатологий Th2-типа, что предполагает гиперчувствительность к компонентам SARS-CoV (во всех случаях наблюдались иммунопатологии легких, за исключением MVA вакцины, которая вызывала иммунопатологии печени).
Кроме того, эти же исследователи выразили свою обеспокоенность и указали на опасность использования таких вакцин для людей. Ученые ссылаются на неудачную попытку вакцинировать маленьких детей инактивированным препаратом против RSV (респираторно-синцитиального вируса). Вакцинированные дети впоследствии заразились этим вирусом и перенесли тяжелое заболевание, требующее госпитализации, двое из них умерли. Практически у всех наблюдались иммунопатологические реакции Th2-типа.
Вывод из этого опыта был очевиден: заболевание легких RSV было усилено предшествующей вакцинацией. Последующие исследования на животных моделях, показали, что инактивированная вакцина RSV индуцирует повышенный ответ CD4 + T-лимфоцитов, главным образом клеток Th2, и возникновение отложений иммунных комплексов в тканях легких. Такой тип тканевого ответа связан с увеличением цитокинов типа 2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13), и притоком эозинофилов в инфицированное легкое. Иммунопатологические процессы, вызванные вакцинацией с последующим повторным заражением RSV, имеют значительное сходство с процессами, индуцированными вакцинами против SARS-CoV [14].
В более поздних исследованиях (2018 г) было показано, что такая летальная иммунопаталогия может быть индуцирована клеточной памятью CD8 T-клеток [15].
Каким образом разработчики иммунопрофилактических препаратов против SARS-CoV-2 хотя бы попытались обойти эффект ADE и/или вакцинозависимое усиление заболевание, нигде не сказано.
Дополнительная проблема создания иммунопрофилактических препаратов для предотвращения эпидемии COVID-19
В конце 2019 г. В Ухане произошла вспышка пневмонии неизвестной этиологии, о чем Китай, согласно международным правилам, сообщил в ВОЗ. В течение нескольких недель Всемирная организация здравоохранения объявила о новом коронавирусе, предварительно названном 2019-nCoV. Не было опубликовано никаких работ, посвященных выявлению возбудителя этой необычной пневмонии. Не было дано никаких официальных пояснений, почему отсеяны варианты бактериального, грибкового или иного происхождения этого заболевания. Не опубликовано данных, которые доказывали бы вирусную этиологию COVID-19.
То, что причиной нового заболевания является вирус, было объявлено ВОЗ, не установлено, не доказано, а именно объявлено. После чего все исследования были перенаправлены на изучение новой коронавирусной инфекции.
В настоящее время в научной литературе можно найти заявления, что вирус SARS-CoV-2 был исследован на соответствие классическим постулатам Коха. Следует отметить, что эти постулаты были разработаны для доказательства связи бактериального возбудителя с соответствующим заболеванием. Однако эти заявления ссылаются на результаты работ Института Вирусных Исследований в Китае [16].
Несмотря на это Институт Вирусных Исследований сообщает в апреле 2020, что «загадка данного заболевания полностью не раскрыта». Более того, исследователи этого института отмечают, что собранных данных недостаточно, чтобы подтвердить причинно-следственную связь между коронавирусом нового типа и респираторным заболеванием согласно классическим или модифицированным (предложены Фредриксом и Релманом) постулатам Коха [17].
Было заявлено, что секвенирование метагеномной РНК образца жидкости бронхоальвеолярного лаважа, полученного от пациента, выявило новый штамм РНК-вируса из семейства коронавирусов. Однако в действительности была проведена следующая работа: секвенировано 56 565 928 последовательностей, которые были собраны de novo и проверены на потенциальные этиологические агенты. Всего было получено 384096 таких контигов (искусственно созданных последовательностей в процессе сборки). Самый длинный из них, 30 474 нуклеотидов, был обнаружен в наиболее высокой концентрации, и его нуклеотидная последовательность на 89,1% совпадала с последовательностями группы SARS-подобных коронавирусов (род Betacoronavirus, подрод Sarbecovirus), которые ранее были обнаружены у летучих мышей в Китае [18].
Таким образом, новый штамм коронавируса (геном, окруженный мембраной с S-белками) не был выделен из легочной жидкости пациентов, страдающих от предположительно нового заболевания. Бала получена лишь некая искусственно собранная последовательность, напоминающая SARS-подобные вирусы. Это означает, что причинно-следственная связь между новыми вирусом и заболеванием до сих пор не доказана.
Возникает очень серьезный вопрос, каким образом можно было разработать вакцины и провести тестирование на антитела в отсутствии самого патогена?
10. Yushun Wan, Jian Shang, Shihui Sun, Wanbo Tai, Jing Chen, Qibin Geng, Lei He, Yuehong Chen, Jianming Wu, Zhengli Shi, Yusen Zhou, Lanying Du, Fang Li. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry. J Virol. 2020 Feb 14;94(5):e02015-19. [PMID: 31826992]
11. Jason A Tetro. Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses? Microbes Infect. 2020 Mar;22(2):72-73. [PMID: 32092539]
12. Anjeanette Roberts, Elaine W. Lamirande, Leatrice Vogel, Jadon P. Jackson, Christopher D. Paddock, Jeannette Guarner, Sherif R. Zaki, Timothy Sheahan, Ralph Baric, and Kanta Subbaraoa. Animal models and vaccines for SARS-CoV infection. Virus Res. 2008 Apr; 133(1): 20–32. doi: 10.1016/j.virusres.2007.03.025 [PMID: 17499378]
13. J ROBBINS, C A STETSON JrAn effect of antigen-antibody interaction on blood coagulation. J Exp Med. 1959 Jan 1;109(1):1-8. doi: 10.1084/jem.109.1.1. DOI: 10.1084/jem.109.1.1 [PMID: 13611160]
15. Schmidt ME, Knudson CJ, Hartwig SM, Pewe LL, Meyerholz DK, Langlois RA, Harty JT, Varga SM. Memory CD8 T cells mediate severe immunopathology following respiratory syncytial virus infection. PLoS Pathog. 2018 Jan 2;14(1):e1006810. [PMID: 29293660]
16. Guo Y.R., Cao Q.D., Hong Z.S., Tan Y.Y., Chen S.D., Jin H.J., Tan K.S., Wang D.Y., Yan Y. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak — an update on the status. //Mil Med Res. 2020. Mar. Т. 13. №7(1).Р.11. [PMID: 32169119]
17. Hongzhou Lu, Charles W Stratton, Yi-Wei Tang. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: The mystery and the miracle.//J Med Virol. 2020. Apr. Т.92. №4. Р. 401-402. doi: 10.1002/jmv.25678. Epub 2020 Feb 12. [PMID: 31950516]
18. Wu F., Zhao S., Yu B., Yan-Mei Chen, Wang W., Zhi-Gang Song, Hu Y., Zhao-Wu Tao, Jun-Hua Tian, Yuan-Yuan Pei, Ming-Li Yuan, Yu-Ling Zhang, Fa-Hui Dai, Yi Liu, Qi-Min Wang, Jiao-Jiao Zheng, Lin Xu, Edward C Holmes, Yong-Zhen Zhang. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. // Nature. 2020. Mar. T. 579. №7798. P. 265-269. DOI: 10.1038/s41586-020-2008-3. [PMID: 32015508]