аспириновая астма что это такое
Аспириновая бронхиальная астма
Аспириновая бронхиальная астма – это псевдоаллергическое хроническое воспаление дыхательных путей, обусловленное гиперчувствительностью к аспирину и другим нестероидным противовоспалительным средствам и проявляющееся заложенностью носа, ринореей, затруднением дыхания, кашлем, приступами удушья. Течение болезни тяжелое. Диагностика предусматривает тщательный анализ анамнестических данных и жалоб, оценку результатов физикального обследования, функции внешнего дыхания. Лечение основано на исключении нестероидных противовоспалительных препаратов, соблюдении специальной диеты, применении бронходилататоров, глюкокортикоидов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов.
МКБ-10
Общие сведения
Аспириновая бронхиальная астма – это особый вариант бронхиальной астмы, при котором развитие бронхоспастического синдрома обусловлено повышенной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), в том числе к ацетилсалициловой кислоте, а также природным салицилатам. Возникающее при этом нарушение метаболизма арахидоновой кислоты приводит к появлению бронхоспазма и сужению просвета бронхов. Аспириновая бронхиальная астма имеет тяжелое течение, слабо реагирует на введение бронхолитиков и требует раннего назначения ингаляционных глюкокортикостероидов для предотвращения осложнений.
Встречается заболевание в основном у взрослых, причем чаще болеют женщины в возрасте 30-40 лет. Непереносимость НПВС наблюдается у 10-20% больных бронхиальной астмой, причем эти цифры увеличиваются при сочетании астмы с риносинуситами. Впервые гиперчувствительность к аспирину с развитием ларингоспазма и затрудненного дыхания была выявлена еще в начале XX века, вскоре после открытия и внедрения в клиническую практику ацетилсалициловой кислоты.
Причины
Возникновение аспириновой бронхиальной астмы обусловлено повышенной чувствительностью к аспирину и другим НПВС: диклофенаку, ибупрофену, индометацину, кетопрофену, напроксену, пироксикаму, мефенамовой кислоте и сулиндаку. Причем в большинстве случаев в отношении вышеперечисленных медикаментов отмечается перекрестная реакция, то есть при наличии повышенной чувствительности к аспирину в 50-100% случаев будет наблюдаться гиперчувствительность и к индометацину, сулиндаку и т. д.
Нередко гиперреакция с развитием бронхоспазма отмечается не только на лекарственные препараты, но и на природные салицилаты: помидоры и огурцы, апельсины и лимоны, яблоки и перец, некоторые ягоды (малина, клубника, земляника и др.), приправы (корица, куркума). Кроме того, повышенная чувствительность нередко развивается на желтый краситель тартазин, а также различные консервированные продукты, в состав которых входят производные салициловой и бензойной кислоты.
Патогенез
Механизм развития бронхоспазма и связанных с ним приступов удушья при аспириновой астме обусловлен не классической аллергией, а нарушением метаболизма арахидоновой кислоты (зачастую такое нарушение генетически обусловлено) под действием нестероидных противовоспалительных препаратов. При этом в избытке образуются медиаторы воспаления – цистеиниловые лейкотриены, которые усиливают воспалительный процесс в дыхательных путях и приводят к развитию бронхоспазма, провоцируют избыточную секрецию бронхиальной слизи, повышают сосудистую проницаемость. Это позволяет считать данную патологию респираторной псевдоатопией (псевдоаллергией).
Кроме этого у больных происходит угнетение циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты с уменьшением образования простагландинов E, расширяющих бронхи и увеличением количества простагландинов F2a, суживающих бронхиальное дерево. Еще один патогенетический фактор, участвующий в развитии аспириновой бронхиальной астмы – усиление активности тромбоцитов при поступлении в организм нестероидных противовоспалительных средств. Повышенная агрегация тромбоцитов приводит к усиленному выделению из них таких биологически активных веществ, как тромбоксан и серотонин, вызывающих спазм бронхов, повышенную секрецию бронхиальных желез, нарастание отека слизистой оболочки бронхов и развитие бронхообструктивного синдрома.
Симптомы
Выделяют несколько вариантов течения аспириновой бронхиальной астмы – чистая аспириновая астма, аспириновая триада и сочетание гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам с атопической бронхиальной астмой. Заболевание чаще всего развивается у больных, страдающих хроническим риносинуситом или астмой, нередко впервые появляясь на фоне вирусной или бактериальной инфекции при приеме в связи с этим какого-либо жаропонижающего средства. Обычно в течение 0,5-1 часа после попадания в организм аспирина или его аналогов появляется обильная ринорея, слезотечение, покраснение лица и верхней части грудной клетки, развивается приступ удушья, соответствующий классическому течению бронхиальной астмы. Нередко приступ сопровождается тошнотой и рвотой, болями в животе, снижением артериального давления с головокружением и обморочными состояниями.
При изолированной («чистой») аспириновой бронхиальной астме характерно развитие приступа удушья вскоре после приема НПВС при отсутствии других клинических проявлений и относительно благоприятном течении заболевания. При аспириновой триаде отмечается сочетание признаков риносинусита (заложенность носа, насморк, головная боль), непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (боль в висках, ринорея, приступы чихания и слезотечения).
Осложнения
Тяжелое прогрессирующее течения астмы сопряжено с частыми приступами удушья, развитием астматического статуса. При сочетании аспириновой и атопической бронхиальной астмы, наряду с аспириновой триадой, отмечаются признаки аллергических реакций с развитием бронхоспазма на попадание в организм пыльцы растений, бытовых и пищевых аллергенов, а также нередкие признаки поражения других органов и систем, в том числе явления рецидивирующей крапивницы, экземы, атопического дерматита.
Диагностика
Правильный диагноз при аспириновой бронхиальной астме можно установить при условии тщательного сбора анамнеза, установления четкой связи развития астматических приступов с приемом ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, а также лекарственных препаратов, в состав которых входит аспирин, «природных» салицилатов и пищевого красителя тартазина.
Облегчает диагностику наличие у больных аспириновой бронхиальной астмой, так называемой аспириновой триады, то есть сочетания непереносимости НПВС, тяжелых приступов удушья и клинических признаков хронического полипозного риносинусита (подтверждаемых при проведении рентгенографии придаточных пазух носа и эндоскопическом исследовании носоглотки).
Для подтверждения диагноза информативны провокационные тесты с ацетилсалициловой кислотой и индометацином. Вводить НПВС можно перорально, назально или ингаляционно. Исследования должны проводиться только в специализированном медицинском учреждении, оснащенном средствами сердечно-легочной реанимации, так возможно развитие анафилактоидных реакций во время проведения провокационного теста. Проба считается положительной при появлении признаков удушья, нарушения носового дыхания, насморка, слезотечения и снижении ОФВ1 (объема форсированного выдоха за первую секунду) при исследовании функции внешнего дыхания.
Лечение аспириновой астмы
Лечение больных аспириновой БА проводится в соответствии с общими рекомендациями, разработанными для оказания помощи при различных вариантах бронхиальной астмы. Важно исключить употребление аспирина и других НПВС, а также продуктов питания, содержащих природные салицилаты. При необходимости по согласованию с лечащим врачом может быть разрешен прием относительно безопасных препаратов, например парацетамола.
Основные лекарственные средства, используемые для предупреждения приступов удушья у больных аспириновой бронхиальной астмой – ингаляционные глюкокортикостероиды (беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат), ингаляционные b2-агонисты длительного действия (формотерол и сальметерол), а также антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст, зилеутон). Кроме того, проводится плановое лечение хронических риносинуситов и назальных полипов.
В период обострения при приступе удушья назначаются быстродействующие ингаляционные b2-агонисты (сальбутамол, фенотерол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид), теофиллин, эуфиллин. При тяжелом течении аспириновой бронхиальной астмы используются пероральные и инъекционные глюкокортикостероиды, инфузионная терапия. При наличии сопутствующего хронического полипозного риносинусита может проводиться хирургическое лечение с эндоскопическим удалением полипов.
Аспириновая бронхиальная астма и антагонисты лейкотриенов
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Российский государственный медицинский университет
Термин “аспириновая астма” (АА) используется для обозначения клинико-патогенетического варианта, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе и ацетилсалициловая кислота. Аспириновая астма, как правило, складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП. Нередко аспириновая астма сочетается с атопической, однако она может наблюдаться и как изолированная форма заболевания.
Нет убедительных данных о наследственной предрасположенности к АА. Однако исследования в этой области проводятся, т.к. имеются данные о нескольких семьях с сочетанием БА и непереносимости аспирина. АА возникает в возрасте от 30 до 50 лет, чаще болеют женщины. Частота встречаемости среди всех больных БА – 9-22%, по последним данным – до 40%.
Аспирин внедрен в клиническую практику в 1899 году как анальгетик и жаропонижающий препарат, и уже в 1903 году Franke (Германия) описал у себя аллергическую реакцию в виде ларингоспазма и шока на прием аспирина. В 1905 году Barnett сообщил о 2 случаях затрудненного дыхания на прием аспирина. В 1919 году Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к аспирину. В 1922 году Widal впервые установил зависимость между непереносимостью аспирина, полипозным ринитом и бронхиальной астмой. В 1968 году Samter и Beers снова описали этот симптомокомплекс, который назвали “аспириновой триадой”. С этого времени узнали много нового об эпидемиологии, клинических проявлениях и патофизиологии непереносимости аспирина и других НПВП у больных БА. Ключевым является вопрос: почему только у части больных БА наблюдается непереносимость НПВП? Открытие цистенил-лейкотриенов и их участие в патогенезе бронхиальной астмы во многом объясняет патогенез аспириновой триады.
Аспириновая БА часто характеризуется тяжелым упорным течением. Больные с АА довольно часто попадают в реанимационные отделения, по данным ряда авторов, чаще, чем больные другими клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы. Особо следует отметить течение риносинусита у больных АА. Наиболее часто АА дебютирует с длительного ринита, который у 20-25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию. Проявления аспириновой риносинусопатии: ринорея, заложенность носа, отсутствие восприятия запахов, боли в проекции придаточных пазух носа, головные боли. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на прием НПВП. Нередко первые приступы удушья у данной категории больных возникают после хирургических вмешательств, например, полипэктомий, радикальных операций на придаточных пазухах носа и т.д. В отдельных случаях полипозом поражаются и другие слизистые – желудка, мочеполовой системы. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены. Как правило, назальные симптомы протекают тяжело и плохо поддаются терапии. Обычно используются топические, а иногда и системные глюкокортикостероиды. Но терапия ими часто бывает недостаточно эффективной, и больным регулярно проводится хирургическое лечение.
Больные АА не переносят аспирин и другие НПВП. Эта непереносимость проявляется в виде покраснения лица, приступов удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарных высыпаний, отека Квинке, подъема температуры, диареи, боли в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелыми проявлениями реакции на аспирин и другие НПВП является астматический статус, остановка дыхания, потеря сознания и шок. Следует отметить, что переносимость различных НПВП различна, что зависит от антициклооксигеназной активности препарата и его дозы, а также от чувствительности больного. К препаратам с высокой циклооксигеназной активностью относятся салицилаты (ацетилсалициловая кислота – аспирин, салициловая кислота), полициклические кислоты (индометацин, толметин), ненасыщенные жирные кислоты (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота), эноловые кислоты (пироксикам).
Клетки, участвующие в воспалении в дыхательных путях, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки, а также посылают сигналы другим клеткам, тем самым привлекая и активируя их. Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение имеют цистеиновые лейкотриены. Эти вещества могут также вызывать отек и гиперреактивность бронхов, изменять секрецию слизи.
Разные клетки синтезируют ЛТВ4 и цистеиновые лейкотриены в различных соотношениях. Синтезировать ЛТС4 способны эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги. Нейтрофилы синтезируют преимущественно ЛТВ4.
Биологические свойства лейкотриенов
Рецепторы для ЛТВ4 и для цистеиновых лейкотриенов различны. Главные действия ЛТВ4, по видимому, состоят в привлечении и активации клеток, участвующих в воспалении, в первую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ4, как считается, играет важную роль в развитии гнойного воспаления, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний. Однако его роль в патогенезе бронхиальной астмы вызывает сомнения и остается неясной. Показано, что при БА антагонисты рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на раннюю и отсроченную фазы реакции на провокацию антигеном.
Подчеркивая роль цистенил-лейкотриенов в патогенезе АА, следует отметить повышенное содержание лейкотриенов Е4 (приблизительно в 3–6 раз) в моче и С4 в назальном секрете в сравнении с другими вариантами бронхиальной астмы. Провокация аспирином резко повышает количество лейкотриенов Е4 и С4 в моче, назальном секрете и бронхиальном лаваже.
Большой интерес представляет также тромбоцитарная теория развития АА. Было обнаружено, что тромбоциты больных АА в отличие от тромбоцитов здоровых лиц активируются in vitro под действием НПВП, что проявляется дегрануляцией клеток с выбросом цитотоксических и провоспалительных медиаторов. Другие же клетки периферической крови не активируются под действием НПВП in vitro. Как известно, вызванная НПВП блокада циклооксигеназы приводит к угнетению продукции простагландина Н2. Авторы тромбоцитарной теории предполагают, что снижение уровня данного простагландина играет важную роль в активации тромбоцитов у больных АА.
В подавляющем большинстве работ не было выявлено участия реагинового механизма в развитии аспиринового удушья. Имеются лишь единичные сообщения об обнаружении специфических иммуноглобулинов Е к дериватам аспирина.
Важное значение в постановке диагноза аспириновой бронхиальной астмы имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. У части пациентов могут быть четкие указания на развитие приступа удушья после применения НПВП. Отсутствие у ряда больных АА указаний на непереносимость НПВП, как правило, обусловлено следующими причинами: относительно низкой степенью гиперчувствительности к препаратам с антициклооксигеназным действием; одновременным приемом медикаментов нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НПВП (например, антигистаминных, теофиллинов, симпатомиметиков), замедленной реакцией больного на НПВП; редким приемом НПВП. Приступы удушья у больных АА, не принимающих НПВП, могут быть связаны с употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с помощью салицилатов продуктов. Следует отметить, что значительная часть больных не осведомлена о том, что различные НПВП входят в состав таких часто используемых комбинированных препаратов, как цитрамон, пенталгин, седалгин, баралгин и др.
Важно задать больному БА вопрос об эффективности применения теофедрина для купирования приступа удушья. Больные с АА обычно указывают на неэффективность теофедрина, либо отмечают его двухстадийное действие: вначале бронхоспазм несколько уменьшается, а затем вновь нарастает из-за присутствия в теофедрине амидопирина и фенацетина.
Интенсивность реакции на НПВП зависит от степени чувствительности больного к препарату, также она тесно коррелирует с антициклооксигеназной активностью данного препарата. Наибольшей среди НПВП активностью по отношению к циклооксигеназе обладает индометацин. Чем сильнее антициклооксигеназное действие НПВП, тем интенсивнее проявляются симптомы непереносимости данной группы препаратов. Интенсивность реакции также коррелирует с дозой принятого медикамента. Важную роль играет и способ применения НПВП. При ингаляционном, внутривенном или внутримышечном пути введения интенсивность реакции обычно максимальная.
Таким образом, в постановке диагноза аспириновой бронхиальной астмы большая роль отводится сбору анамнеза и клиническим проявлениям болезни.
В настоящее время разрабатывается лабораторная диагностика аспириновой бронхиальной астмы, связанная с определением лейкотриенов Е4 в моче и С4 в назальном лаваже. Следует отметить, что при проведении провокационных тестов с лизин-аспирином в группе больных АА резко повышается содержание лейкотриена Е4 в моче и С4 в назальном лаваже. По-видимому, в ближайшее время будут рекомендованы определенные стандарты в диагностике данного варианта БА.
В настоящее время в лечении БА, в том числе и аспириновой, основная роль отводится длительному приему противоастматических противовоспалительных лекарств. Для подбора адекватной противовоспалительной терапии важно определиться в тяжести течения бронхиальной астмы. Ни один тест не позволит нам точно классифицировать степень тяжести БА. Однако совокупная оценка симптомов и показателей функции внешнего дыхания дает характеристику тяжести болезни. Было показано, что оценка течения БА, основанная на клинических проявлениях болезни, связана с показателями степени воспаления дыхательных путей.
Как уровень обструкции, так и степень ее обратимости позволяет подразделить астму по степени тяжести на интермиттирующую, легкую персистирующую (хронического течения), средней тяжести (умеренную) и тяжелую. При лечении астмы в настоящее время применяют ступенчатый подход, при котором интенсивность терапии увеличивается по мере увеличения степени тяжести астмы. Наиболее часто используемыми препаратами вне обострения бронхиальной астмы являются ингаляционные кортикостероиды, доза которых зависит от степени тяжести астмы, недокромил и кромогликат натрия, теофиллины длительного действия и пролонгированные симпатомиметики.
Обычно больным АА требуются высокие поддерживающие дозы ингаляционных кортикостероидов, необходимо также длительное лечение назальных симптомов топическими стероидами. Часто приходится прибегать и к назначению системных стероидов. Поэтому разрабатываются различные патогенетические подходы к терапии АА.
Одним из патогенетических методов лечения аспириновой астмы является проведение десенситизации аспирином. Метод основан на феномене развития толератности больного АА к повторному воздействию НПВП в период 24–72 часов после удушья, вызванного приемом НПВП. Stevenson показал, что десенситизация аспирином способна контролировать симптомы риносинусита и бронхиальной астмы. Десенситизацию аспирином проводят также больным при необходимости назначать НПВП по поводу других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.). Десенситизацию проводят по различным схемам, которые подбирают индивидуально. Десенситизация проводится только в стационаре врачом, владеющим данной методикой. Начинают с дозы 5-10 мг и достигают дозы 650 мг и выше. Поддерживающие дозы – 325–650 мг в сутки. Противопоказанием к проведению десенситизации аспирином является обострение бронхиальной астмы, кровоточивость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелые заболевания печени и почек, беременность. Исследования последних лет показали, что механизм десенситизации связан с формированием нечувствительности рецепторов воздухоносных путей к эффектам лейкотриенов.
В настоящее время появился новый класс противовоспалительных противоастматических препаратов – антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Результаты исследований указывают на то, что эти препараты быстро устраняют базальный тонус дыхательных путей, создаваемый лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Одним из представителей этой группы является высокоселективный и высокоактивный препарат зафирлукаст (аколат). Зафирлукаст при назначении внутрь приводит к значительному увеличению ОФВ1 у пациентов с нарушенной функцией легких, ранее применявших эффективные противоастматические средства, в том числе ингаляционные кортикостероиды.
Особенно широкое применение антагонисты лейкотриенов получили при аспириновой бронхиальной астме, так как в патогенезе этой формы БА имеет место усиленная активация 5-липоксигеназной системы и повышенная чувствительность рецепторов к лейкотриенам. Антагонисты лейкотриенов у таких пациентов улучшают функцию дыхательных путей и блокируют эффект ингаляционно вводящегося лизин-аспирина. Таким образом, антагонисты лейкотриенов оказались особенно эффективными у данной группы пациентов, лечение которых нередко вызывает трудности.
В проведенных исследованиях подключение зафирлукаста к терапии аспириновой БА вызывает возрастание ОФВ1, показателей пиковой скорости выдоха в утренние и вечерние часы, уменьшение ночных приступов удушья в сравнении с плацебо. Зафирлукаст эффективен как при монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами, используемыми в качестве поддерживающего лечения при хроническом течении БА. Исследования также показали хороший эффект антагонистов лейкотриенов в комбинации с ингаляционными и пероральными стероидами. Зафирлукаст способствует сохранению стабильного клинического состояния и оказывает аддитивный клинический эффект, позволяя уменьшить объем стероидной терапии. Таким образом, в настоящее время мы можем сказать, что появился класс препаратов, который влияет на патогенетическое звено аспириновой бронхиальной астмы и оказывает выраженный клинический эффект.
Следует еще раз отметить, что при необходимости назначения препаратов с целью снижения температуры или обезболивания следует назначать парацетамол в начальной дозе 0,5 г в сутки. Проводя терапию парацетамолом у больных АА, следует контролировать состояние больного (желательно с помощью пикфлоуметра) в течение 2–3 часов, так как у 5% больных этот препарат может вызвать приступ удушья. При хорошей переносимости дозу при необходимости можно увеличить.
1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Приложение к журналу Пульмонология. М., 1996; 196.
2. А.Г. Чучалин. Бронхиальная астма. М., 1997.
3. J. Bousquet et al. Eosinophilic inflammation in asthma // N Engl J Med. 1990; 323: 1033-9.
5. P. Burney. Current questions in the epidemiology of asthma, in: Holgate ST, et al (eds), Asthma: Physiology, Immunology and Treatment. London, Academic Press, 1993; 3-25.
6. J.M. Drazen, K.F. Austen. Leukotrienes and airway responses // Am Rev Respir Dis. 1987; 136: 985-98.
7. S. Holgate, S-E.Dahlen. SRS-A to Leukotrienes, 1997.
8. Speer F. Aspirin allergy : a clinical study // Soutbern Med Journal.1975 ; 68 : 314-8.
Ацетилсалициловая кислота и астма: педиатрические аспекты
Ацетилсалициловая кислота была синтезирована F. Hoffmann в 1897 г. Вскоре после этого были описаны связанные с ее приемом случаи развития отека Квинке (Hirschberg, 1902), бронхоспазма (Barnett, 1905). Позже Widal
Ацетилсалициловая кислота была синтезирована F. Hoffmann в 1897 г. Вскоре после этого были описаны связанные с ее приемом случаи развития отека Квинке (Hirschberg, 1902), бронхоспазма (Barnett, 1905). Позже Widal и Lermayez (1922) ввели термин «аспириновая триада», подразумевающий сочетание бронхиальной астмы (БА), назальных полипов и непереносимости ацетилсалициловой кислоты. Сегодня в литературе этот феномен встречается под различными названиями: анальгетика-астма-синдром, аспириновая идиосинкразия, синдром Samter, аспирин-индуцированная астма, аспириновая астма и т. п.
Непереносимость НПВП — одна из наиболее распространенных причин лекарственной аллергии: у взрослых она составляет
36% и занимает второе место по частоте развития после антибиотиков [1]. Для некоторых больных БА непереносимость НПВП является фактором, провоцирующим тяжелое течение заболевания, развитие кортикозависимости и повышенную смертность. В последние годы в западной литературе широко обсуждается также вопрос о взаимосвязи между развитием БА и частотой приема парацетамола (ежедневно/еженедельно) взрослыми [2], беременными женщинами [3]. Так, наиболее высокий показатель продажи парацетамола в англоязычных странах за последнюю декаду положительно коррелировал с симптомами БА, экземы и аллергического ринита у подростков и взрослых [4].
Принято считать, что ацетилсалициловая кислота в редких случаях вызывает обострение БА у детей (GINA, 2002) [5]. В Национальной программе России по БА (1997) говорится о том, что у 12—28% детей с БА отмечается непереносимость НПВП [6]. Эти данные приводятся со ссылкой на работу G. Rachelefsky и соавт. и получены после проведения детям с БА провокационного теста ацетилсалициловой кислотой per os [7]. В отечественной литературе аспириновая астма у детей впервые описана проф. С. Ю. Кагановым и соавт. в 1988 г. [8].
Известно, что в диагностике непереносимости ацетилсалициловой кислоты и аспириновой астмы большую роль играет «проблемно-ориентированный анамнез» (фармакологический + аллергологический). Выводы относительно распространенности непереносимости НПВП среди детей с БА мы делали на основе собственного наблюдения: результатов ретроспективного анализа историй болезни 610 пациентов в возрасте 6—13 лет, наблюдавшихся амбулаторно в Респираторном центре г. Москвы [9]. Было установлено, что 3% детей с БА имели в анамнезе различные клинические проявления непереносимости анальгетиков (кожные, респираторные, гастроинтестинальные или смешанные). Классический симптомокомплекс аспириновой триады был выявлен у 0,3% обследованных детей. Почти во всех случаях имели место гиподиагностика непереносимости НПВП при отсутствии у врачей сведений относительно ее клинических проявлений, а также особенностей терапии больных аспириновой астмой [9]. Между тем аспириновая астма представляет собой очень важную проблему для клинической медицины: у большинства таких пациентов велик риск развития тяжелых, угрожающих жизни обострений; они чаще других нуждаются в длительной глюкокортикоидной терапии [5, 10, 11].
Учитывая выше сказанное, в настоящем обзоре мы суммируем сведения, касающиеся современных представлений о патогенезе, диагностике, лечении и профилактике аспириновой астмы у детей.
Эпидемиология
Точные эпидемиологические исследования, посвященные непереносимости анальгетиков у детей и взрослых, не проводились. Непереносимость НПВП рассматривается как причина обострений хронической крапивницы и отека Квинке у 21—30% детей и 8—89% взрослых [1, 11—13]. Считается, что чувствительность к ацетилсалициловой кислоте (другим НПВП) может не только стать причиной развития хронической крапивницы или ангиоотека, но и приводить к усилению уже существующей уртикарии у больного или действовать как кофактор реакции на пищу или физическую нагрузку, которые могут спровоцировать возникновение крапивницы [11]. Непереносимость НПВП отмечается примерно у 14—23% больных с назальным полипозом, но без БА [1]. Среди больных, страдающих БА в сочетании с полипозным риносинуситом, ацетилсалициловая кислота вызывала приступ удушья в 78% случаев [10, 15].
Показатели распространенности аспирин-индуцированного бронхоспазма у детей с БА могут широко варьировать. Так, R. Pearson [16] и J. Schull [17], исследовавшие влияние ацетилсалициловой кислоты, проводя провокационный тест у 32 и 90 больных БА детей в возрасте 1—9 лет, ни в одном случае не выявили бронхоспазма, вызванного ее приемом. Лишь у 1,9% из 1300 детей с БА в ходе другого исследования был выявлен положительный аспириновый тест [18]. Напротив, в ходе двойного, слепого исследования, в котором принимало участие 54 ребенка с БА, у 13% отмечалось аспирин-индуцированное снижение объема форсированного выдоха в 1 с (ОФВ1) [19]. По данным Т. Fischer, из 25 больных только у 6 (24%) был получен положительный провокационный тест с ацетилсалициловой кислотой и ацетаминофеном [20].
Следует выделить три наиболее важных момента, которые не были учтены в приведенных выше исследованиях:
Имеет значение также доза принимаемого препарата, в том числе и ацетаминофена. Показано, например, что у 12 из 42 взрослых больных БА побочный эффект наблюдался при приеме 1000 мг парацетамола, тогда как доза 500 мг не вызывала каких-либо нежелательных проявлений [21].
Аспириновой триадой страдают 3—10% взрослых больных БА [10, 11, 22], а среди стероидозависимых пациентов положительная реакция на провокацию ацетилсалициловой кислотой подтверждалась у 40% из них [11]. 25% больных, находившихся на искусственной вентиляции легких по поводу тяжелого обострения БА, имели непереносимость ацетилсалициловой кислоты, о которой во многих случаях не подозревали ни сами больные, ни врачи [10, 11].
Патогенез
Сегодня не существует общепринятой теории, объясняющей этиологию и патогенез аспириновой астмы, а также механизмы развития непереносимости анальгетиков.
Повышенный риск возникновения свистящего дыхания у детей раннего возраста, чьи мамы во время беременности часто применяли парацетамол, связывают с истощением глютатиона в легочной ткани и подавлением его антиоксидантных свойств [3].
У больных аспириновой астмой не найдены изменения в фармакологических свойствах или биотрансформации ацетилсалициловой кислоты [10, 25]. Как правило, астматические симптомы могут развиться и при приеме анальгетиков другой химической структуры.
Таким образом, хотя патогенез аспириновой астмы окончательно не выяснен, сегодня наиболее распространенной можно считать теорию ингибирования НПВП фермента циклооксигеназы с последующим накоплением в респираторном тракте сульфидопептидных лейкотриенов, вызывающих у больных формирование обструктивного синдрома [10, 11, 25].
Наследственный путь передачи аспириновой астмы не доказан [25]. А. Е. Богорад и соавт. описывают семейную форму аспириновой астмы у нескольких поколений больных [33].
Диагностика
Лабораторная диагностика непереносимости НПВП и самой аспириновой астмы по-прежнему достаточно сложна [11, 12, 17, 21, 31, 35]. «Золотым» стандартом признан провокационный пероральный тест ацетилсалициловой кислотой или ингаляционный тест лизин-ацетилсалициловой кислотой — с последующим исследованием функциональных показателей легких и определением уровня ЛтC4, ЛтE4 в моче и назальной лаважной жидкости [36]. Данные G. Rachelefsky о частоте распространенности непереносимости НПВП у детей с БА (14—28%), приводимые в рамках Национальной программы России, были получены в ходе 4-часового изучения воздействия 300 мг аспирина per os на бронхиальную проходимость у больных, принимавших ингаляционные кортикостероиды или кромоны [7]. Аспирин-индуцированный бронхоспазм диагностирован авторами на основании одного из следующих признаков: снижения после приема ацетилсалициловой кислоты ОФВ1 более чем на 30% и МОС25-75 на 20% по сравнению с базальным уровнем; снижения функциональных показателей легких, продолжавшегося на протяжении всего периода тестирования; вынужденного прекращения тестирования из-за острого бронхоспазма, развившегося у больного в ответ на прием ацетилсалициловой кислоты.
Однако провокационный тест ацетилсалициловой кислотой у ряда больных может вызвать парадоксальную реакцию в виде бронходилатации, которая в дальнейшем обычно заканчивается бронхоконстрикцией [35].
Тяжесть респираторных проявлений у больных БА, как правило, зависит от антициклооксигеназной активности НПВП, дозы и пути их введения [13, 14, 35].
При приеме комбинированных анальгетиков побочные реакции могут быть связаны с входящими в их состав эмульгаторами, витаминами, седативными и консервирующими веществами; играют также роль сопутствующие заболевания печени, желудочно-кишечного тракта, физические /психоэмоциональные стрессы у больного и т. д. [1, 12, 24].
Нередко непереносимость анальгетиков можно диагностировать только на основании данных положительного фармакологического анамнеза (побочные эффекты НПВП, развившиеся в разное время после их приема) [5].
Кожная проба на лизин-аспирин дает отрицательную реакцию [10]. Уровень общего IgЕ крови у детей и взрослых больных с аспириновой астмой ничем не отличался от этого показателя у контрольной группы больных БА с нормальной переносимостью анальгетиков, однако содержание IgG4 в крови было вдвое выше у лиц с аспириновой астмой [10, 11].
Болезнь начинается как вазомоторный круглогодичный ринит/риносинусит, который персистирует месяцами, иногда годами. Вначале в назальной жидкости у таких пациентов находят много эозинофилов (60—80%), позже (через несколько месяцев — три года) у них развиваются назальные полипы, при которых количество эозинофилов снижается примерно вдвое. В дальнейшем обычно присоединяются симптомы БА и непереносимости НПВП.
У детей клиническая симптоматика назального полипоза у детей и взрослых ничем не отличается [37]; однако у маленьких пациентов прежде всего следует исключить наличие муковисцидоза и синдрома неподвижности ресничек. По данным A. Szczeklik соавт., из 330 взрослых больных аспириновой астмой 77% имели симптомы ринита, которые появлялись в возрасте 20—40 лет [11]. При этом заложенность носа и насморк, а также снижение обоняния и чихание были наиболее типичными симптомами (89—92%), тогда как локальная синусная боль у больных отмечалась реже.
Первые симптомы непереносимости НПВП обычно возникают в возрасте 30—40 лет, чаще у женщин. Большинство таких больных (
60%) имеют в анамнезе хроническую крапивницу, у 70% находят повышенное количество эозинофилов в мокроте.
Непереносимость НПВП может проявиться в виде:
Как правило, у больных аспириновой астмой в течение первых 30 мин — 4 ч после приема НПВП возникают острый бронхоспазм, покраснение лица, глаз, ринорея, периорбитальный отек [5, 11, 14]. Приступы астмы учащаются, в дальнейшем в ответ на прием анальгетика могут возникать угрожающие жизни состояния (анафилактический шок, астматический статус, летальный исход). БА у аспирин-чувствительных больных приобретает прогрессирующее тяжелое течение, что довольно часто требует назначения системных глюкокортикостероидов [11].
Кожные и гастроинтестинальные симптомы в результате непереносимости НПВП обычно появляются позже — через 6—24 ч и даже один-два дня после их приема[1, 12].
Одновременный прием β2-агонистов, антигистаминных и метилксантиновых препаратов замедляет клинические проявления непереносимости НПВП у больных БА, а теофедрин оказывает двухстадийное действие: обычно больные сначала отмечают улучшение бронхиальной проходимости, затем у них наступает бронхоспазм [35].
Описаны случаи возникновения анафилактического шока после введения больным аспириновой астмой гидрокортизона сукцината [15, 38].
Считают, что соли бензойной кислоты, содержащиеся в большом количестве продуктов (консервы, кондитерские изделия и др.), являются причиной обострений болезни у 30—50% больных аспириновой астмой [14]. Тартразин не ингибирует активность циклооксигеназы и не дает перекрестной реакции с ацетилсалициловой кислотой [10, 14], тогда как возможность подобной связи между сульфитами и ацетилсалициловой кислотой не исключается [39].
Проявления непереносимости НПВП у больных могут исчезать спонтанно, однако такие случаи довольно редки, а аспириновой астмой пациенты страдают пожизненно [17, 25].
Прежде всего пациенты с непереносимостью анальгетиков и аспириновой астмой не должны принимать НПВП, а также продукты, содержащие природные салицилаты (грейпфрут, малина, яблоки, ревень и т. д.).
В качестве альтернативных средств рекомендуют использовать парацетамол и современные НПВП, селективно ингибирующие циклооксигеназу-2: нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб (их разрешено назначать детям старше 12 лет), хотя в высоких дозах они также могут спровоцировать бронхоспазм у чувствительных лиц [40].
Изолированные или диффузные назальные полипы лечат в основном топическими стероидами и/или проводят эндоскопическую эндоназальную полисинусотомию. «Хотя доказано, что ни самая тщательная операция, ни кортикостероидная терапия не в состоянии излечить полипозный риносинусит, однако они дают возможность значительно улучшить качество жизни больных и удлинить промежутки между рецидивами. Группа ведущих ученых мира рекомендует следующую схему этапного лечения полипозного синусита: первая-вторая стадия — интраназальные кортикостероиды; третья стадия — короткий курс системной глюкокортикоидной терапии + назальные кортикостероиды; если терапия неэффективна — хирургическое лечение (Position statemet on nasal polyps, 1994). Короткий курс общей кортикостероидной терапии, называемый «медикаментозная полипотомия», широко применяется в лечении полипозного риносинусита, причем считается, что его эффективность не уступает эффекту инструментальной полипотомии (T. Lindhalt et al., 1988; K. Holmgren, G. Karksson, 1994). Эта позиция является общепринятой практически во всем мире, но пока с большим трудом завоевывает свое место в умах отоларингологов в России и бывших республиках СССР (цитируется по А. С. Лопатину) [41].
Следует помнить о том, что полипэктомия может стать причиной тяжелого обострения БА.
По данным A. Szczeklik соавт., взрослые больные аспириновой астмой, проживающие в Европе, имеют в анамнезе
2-3 полипэктомии [10]. Мы наблюдали двоих детей в возрасте 11 и 14 лет с диагнозом аспириновой астмы, перенесших 10 и 15 полипэктомий соответственно [42].
В лечении аспириновой астмы иногда используют кромоны [31].
Установлено, что блокаторы лейкотриеновых рецепторов способствуют улучшению не только клинических симптомов БА и показателей спирометрии, но и экстрапульмональных проявлений заболевания (назальные, гастроинтестинальные, кожные симптомы) [43, 44]. Однако следует помнить о том, что примерно у 1/3 пациентов чувствительность к антилейкотриеновым препаратам поначалу может не проявляться: обычно этот показатель оценивается к концу 3-4-й недели от начала их приема [46].
В литературе нет данных о терапевтической эффективности у больных аспириновой астмой сочетанного применения блокатора лейкотриеновых рецепторов и ингибитора фермента липооксигеназы, например зилеутона, зафирлукаста и монтелукаста.
У большей части больных с аспириновой триадой имеет место тяжелое течение БА, которое требует назначения гормональной терапии. Так, по данным A. Szczeklik и соавт., из 360 таких больных 80% принимали ингаляционные кортикостероиды, а 1/3 нуждались в их пероральном приеме; лечение иммуносупрессирующим препаратом циклоспорином А не способствовало снижению зависимости от стероидов [11].
Последние исследования подтверждают комплементарный эффект при сочетанном применении антилейкотриеновых и гормональных средств в терапии больных БА, в том числе и с аспириновым вариантом течения астмы [45—50].
У больных с аспириновой астмой, имеющих высокую сенсибилизацию к аэроаллергенам, при проведении специфической аллерговакцинации причинно-значимыми аллергенами может быть достигнут хороший клинический эффект [51].
При классическом симптомокомплексе (риносинусит + назальный полипоз + БА + эозинофилия) эффективна десенситизация аспирином. Регулярный прием определенных доз аспирина оказывает down-регулирующее влияние на уровень рецепторов цистеиновых лейкотриенов [10]. Этот метод лечения взрослых больных аспириновой астмой способствовал у 2/3 из них снижению проявлений риносинусита, а у 1/2 — клинической симптоматики заболевания. Особенно хороший эффект десенситизации достигается у больных аспириновой астмой, имеющих в анамнезе полипотомию. При анафилактической реакции на анальгетики десенситизация ацетилсалициловой кислотой противопоказана.
В литературе последних лет появились сообщения о том, что ацикловир — препарат, ингибирующий ДНК-полимеразу вируса герпеса, — помогает предотвратить развитие бронхоспазма и снизить уровень ЛтЕ4 в моче у больных аспириновой астмой. У таких пациентов предварительное вдыхание сальметерола оказывает мощный бронхопротективный эффект при проведении провокационного теста лизин-ацетилсалициловой кислотой.
Проведенный нами 8-недельный курс лечения рокситромицином у взрослых больных с аспириновой астмой позволил достоверно уменьшить симптоматику заболевания и снизить количество эозинофилов в крови и мокроте. Хотя влияния препарата на экскрецию ЛтЕ4 в моче при этом не отмечалось, воздействие на эозинофильную инфильтрацию респираторного тракта может представлять собой новый подход к терапии аспириновой астмы. Мизопростол — аналог простагландина Е2 — не улучшает клиническое течение аспириновой астмы и не влияет на метаболизм аспирина.
Распространенность аспириновой астмы в детском возрасте, особенности ее течения, а также многие неясные вопросы терапии этой очень сложной формы БА требуют дальнейших исследований, накопления и обобщения фактов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника №102, Москва