ат к миелину igg 1 10 что значит

Ат к миелину igg 1 10 что значит

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Диагностическое значение антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину при демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(2-2): 18-23

Щепарева М. Е., Кочергин И. А., Толпеева О. А., Шабалина А. А., Захарова М. Н. Диагностическое значение антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину при демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(2-2):18-23.
Shchepareva M E, Kochergin I A, Tolpeeva O A, Shabalina A A, Zakharova M N. Diagnostic value of antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein in demyelinating diseases of the central nervous system. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(2-2):18-23.
https://doi.org/10.17116/jnevro20191192218

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Цель исследования. Оценка диагностического значения антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG) при рассеянном склерозе (РС) и остром рассеянном энцефаломиелите (ОРЭМ). Материал и методы. Обследовали 29 пациентов с достоверным РС согласно критериям МакДоналда (2010) (ремиттирующее течение — у 21, вторично-прогрессирующее — у 8), 7 пациентов с ОРЭМ, подтвержденным клиническими и инструментальными данными, и 27 здоровых. Всем пациентам в сыворотке крови, а также 22 пациентам с РС, 6 пациентам с ОРЭМ и 8 здоровым в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) проводилось определение MOG-IgG методом иммуноферментного анализа. Результаты и заключение. Уровень MOG-IgG в сыворотке крови значимо не различался между группами пациентов с РС и ОРЭМ, однако был статистически значимо выше у больных, чем в контроле. При анализе уровня MOG-IgG в ЦСЖ статистически значимых различий между тремя группами не было выявлено. Чувствительность определения MOG-IgG в сыворотке крови у пациентов с РС составила 75,8%, специфичность — 92,59%. MOG-IgG определяются в сыворотке крови и ЦСЖ у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, что может свидетельствовать об их патогенетической значимости в развитии РС и ОРЭМ. Содержание MOG-IgG в сыворотке крови может быть ценным биомаркером при демиелинизирующих заболеваниях, однако требуются дальнейшие исследования в большей популяции пациентов с этими заболеваниями.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Ранее считалось, что эти антитела преимущественно вовлечены в патогенез рассеянного склероза (РС), однако на основании новых данных, полученных благодаря методу детекции антител с использованием клеточной презентации антигена, было показано, что помимо РС, антитела к нативному МОG выявляются при широком спектре воспалительных заболеваний нервной системы: оптическом неврите, миелите, стволовом энцефалите, остром рассеянном энцефаломиелите (ОРЭМ). Аналогичные результаты получены и при гистохимических исследованиях, показавших, что для MOG-IgG-опосредованного воспаления характерен II тип демиелинизации с активным вовлечением системы комплемента [4].

На основании полученных данных было предложено выделить патологические состояния, ассоциированные с MOG-IgG, в отдельную нозологическую форму — MOG-IgG-энцефаломиелиты. Для этой патологии характерен собственный спектр клинических проявлений. Как и для РС, для MOG-IgG-энцефаломиелитов характерно ремиттирующее течение. До 1/3 таких пациентов соответствуют критериям диагностики Р.С. Прекращение терапии кортикостероидами при MOG-IgG-энцефаломиелитах зачастую приводит к развитию обострений и требует тщательного динамического наблюдения за пациентами и индивидуального подбора курса лечения. Применение плазмафереза, иммуноабсорбции, анти-B-клеточных препаратов эффективно при этой патологии, в то время как использование препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), неэффективно или приводит к ухудшению течения заболевания. Аналогичный ответ на терапию ПИТРС был ранее выявлен и при демиелинизации, ассоциированной с антителами к аквапорину-4, которую в настоящее время выделяют в отдельную нозологическую форму — заболевания спектра расстройств оптиконевромиелита [7, 8].

Таким образом, проведение скринингового обследования на наличие MOG-IgG у пациентов с различными демиелинизирующими заболеваниями позволит уточнить диагноз и скорректировать терапию. Тем не менее использование высокоспецифичного диагностического теста в широкой популяции может привести к получению большого числа ложноположительных результатов. В связи с этим первоначально целесообразно проведение оценки чувствительности и специфичности методики определения MOG-IgG у пациентов с различными демиелинизирующими заболеваниями ЦНС.

Цель исследования — оценка диагностического значения MOG-IgG-антител при РС и ОРЭМ.

Материал и методы

Обследовали 29 пациентов с РС (ремиттирующее течение (РРС) — у 21, вторично-прогрессирующее течение (ВПРС) — у 8) (основная группа), 7 пациентов с ОРЭМ (группа сравнения) и 27 здоровых (контрольная группа). Группы не отличались статистически значимо (p>0,05) по половозрастным характеристикам (табл. 1). Таблица 1. Демографическая характеристика обследованных пациентов с РС, ОРЭМ и группы контроля

Критерием включения в группу пациентов с РС был диагноз «достоверный РС» согласно критериям МакДоналда (2010) и отсутствие других неврологических заболеваний. Критерием включения в группу сравнения было наличие достоверного диагноза ОРЭМ, подтвержденного результатами инструментального обследования. Критерием включения в контрольную группу было отсутствие неврологических заболеваний. Общими критериями включения для трех групп были возраст от 18 до 65 лет, наличие информированного согласия на участие в исследовании, отсутствие онкологических, системных аутоиммунных, тяжелых соматических заболеваний, а также инфекционного заболевания в течение месяца до забора материала, отсутствие беременности, окончание приема препаратов для иммунотерапии за 6 мес до включения в исследование, отсутствие анамнестических данных о приеме цитостатиков.

Критерием исключения для трех групп было появление клинических или лабораторных признаков аутоиммунного или онкологического заболевания в течение 6 мес после забора материала. За время исследования из контрольной группы выбыл 1 участник, у которого вскоре после забора биологического материала выявили аутоиммунное заболевание.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Научного центра неврологии.

У пациентов основной группы и группы сравнения оценивались такие клинические характеристики, как наличие активности и тип течения заболевания, частота обострений, число обострений, длительность заболевания, длительность первой ремиссии, выраженность неврологического дефицита по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS).

У 22 больных РС, 6 пациентов с ОРЭМ и у 8 здоровых проводили забор ЦСЖ в рамках планового диагностического обследования. У всех пациентов и здоровых брали кровь из кубитальной вены в пробирки с активатором свертывания. В течение 4 ч после забора пробирки центрифугировались при 2000 об/мин в течение 10 мин. Сыворотка и ЦСЖ разделялись на аликвоты объемом 150 мкл в пробирки объемом 0,2 мл. Пробирки маркировались, замораживались и хранились при температуре –70 °C до использования. Забор, первичную обработку и хранение крови и ЦСЖ осуществляли в соответствии с протоколом, разработанным C. Teunissen и соавт. [9].

В сыворотке крови и ЦСЖ определяли MOG-IgG методом ELISA на спектрофотометре («Perkin Elmer», Финляндия) с использованием готовых лабораторных наборов по стандартной методике, рекомендованной производителем (CSB-E13355h, «Cusabio Technology LLC», США).

Для статистической обработки результатов применяли программы Statistica 10.0 («StatSoft», США) и GraphPad Prism 7.0 («GraphPad Software», США). Перед началом проведения анализа проверяли соответствие данных нормальному распределению при помощи критерия Шапиро—Уилка. Учитывая, что распределение данных отличалось от нормального, в дальнейшей работе использовали непараметрические методы. Данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me [LQ; HQ]). Определение статистической значимости различий между тремя группами при сравнении по количественному признаку проводили с помощью непараметрического критерия Краскела—Уоллиса с последующим попарным сравнением с применением критерия Манна—Уитни. Ошибки множественных сравнений избегали, применяя поправку Бонферрони. Для определения диагностической ценности параметров использовали ROC-анализ, для оценки корреляции — непараметрический метод Спирмена (R). Различия считали статистически значимыми при уровне ошибки p Рис. 1. Уровень MOG-IgG в сыворотке крови (а) и ЦСЖ (б) пациентов с РС, ОРЭМ и здоровых. * — статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой при p

Уровень MOG-IgG в ЦСЖ у больных РС составил 15,1 [12,3; 30,4] ЕД/мл, ОРЭМ — 22,1 [21,3; 46,4] ЕД/мл, в контрольной группе — 25,3 [11,4; 61,4] ЕД/мл. Не было обнаружено статистически значимых различий уровня MOG-IgG в ЦСЖ между группами пациентов (см. рис. 1, б).

Содержание MOG-IgG в сыворотке крови при разных типах течения РС

Сравнивали уровни MOG-IgG при РРС и ВПРС. У пациентов с РРС уровень MOG-IgG составил 29,8 [20; 68] ЕД/мл, с ВПРС — 30,3 [23,8; 80,2] ЕД/мл. Не было выявлено статистически значимого различия данного параметра между группами РРС и ВПРС. При этом уровень MOG-IgG в обеих подгруппах пациентов с РС был статистически значимо выше, чем в контрольной группе (p Таблица 2. Различие уровня MOG-IgG в сыворотке крови и ЦСЖ пациентов с РРС в стадии обострения и ремиссии и в контрольной группе Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой при p

Оценка диагностического значения уровня MOG-IgG

Для исследования возможности использования уровня MOG-IgG для диагностики РС был проведен ROC-анализ. В анализе не учитывались данные пациентов с ОРЭМ в связи с малым размером выборки этой группы. Результаты ROC-анализа представлены в табл. 3. Таблица 3. Результаты корреляционного анализа уровня MOG-IgG в сыворотке крови и ЦСЖ и клинических характеристик пациентов с РС Уровень MOG-IgG в сыворотке крови обладал очень хорошей диагностической значимостью. Применение этого параметра при пороге отсечения более 21 ЕД/мл позволило поставить диагноз с чувствительностью 75,8% и специфичностью 92,59% (AUC 0,885; 95% ДИ 0,772—0,955; p Рис. 2. ROC-кривые для уровня MOG-IgG в сыворотке крови (а) и ЦСЖ (б). По оси ординат — чувствительность (%); по оси абсцисс — специфичность (%).

Связь уровня MOG-IgG в сыворотке крови и клинических характеристик пациентов с РС

При анализе зависимости уровня MOG-IgG в ЦСЖ от MOG-IgG в сыворотке крови не было получено статистически значимого результата (R=0,214; p=0,257). При оценке зависимости уровня MOG-IgG в сыворотке крови наблюдались статистически значимые корреляции с продолжительностью заболевания, частотой обострений и оценкой по шкале EDSS. Не было выявлено статистически значимых корреляций между уровнем MOG-IgG в сыворотке крови и возрастом, уровнем MOG-IgG в ЦСЖ и возрастом, продолжительностью заболевания, частотой обострений и оценке по шкале EDSS (табл. 3).

Обсуждение

В отличие от аквапоринов, которые встречаются как в ЦНС, так и в других тканях, МОG экспрессируется только в ЦНС [10]. Аналогично ситуации с аквапорином-4, MOG-IgG в основном регистрируются в сыворотке и их интратекального синтеза не наблюдается [11]. Это подтверждает предположение о периферической продукции специфических антител к МОG [12]. Отсюда возникают вопросы: что является периферическим триггером демиелинизации, связанной с MOG-IgG, и как иммунные клетки могут проходить предположительно неповрежденный гематоэнцефалический барьер [13]. Остается также открытым вопрос: является ли образование этих антител первичным или вторичным по отношению к демиелинизации [14]. Исследователи предполагают, что в случае перехода МОG в секретируемую форму, он оказывается в ЦСЖ, а затем на периферии, в итоге развивается аутоиммунный ответ. В настоящей работе MOG-IgG были выявлены у пациентов с РС и ОРЭМ в сыворотке крови, при этом в ЦСЖ у пациентов с РС и ОРЭМ уровень этого маркера не отличался от контрольной группы, что согласуется с данными литературы [15] и свидетельствует в пользу развития аутоиммунного ответа на периферии.

В нашем исследовании не было выявлено различий в уровне MOG-IgG у пациентов с РРС и ВПРС, а также в периоды обострений и ремиссии, что не противоречит результатам исследований, проведенных ранее. Согласно данным литературы, индивидуальные титры уровня MOG-IgG могут колебаться в зависимости от активности заболевания и лечения, однако зачастую они регистрируются на всем протяжении заболевания [15]. В проведенном исследовании [7] была показана специфичность MOG-IgG для РС, однако результаты по прогностической значимости этого маркера были противоречивы. Для MOG-IgG в настоящем исследовании были выявлены чувствительность 75,8% и специфичность 92,59%, что свидетельствует о его потенциально высоком диагностическом значении при РС. О патогенетической значимости MOG-IgG может свидетельствовать выявление связи уровня MOG-IgG с продолжительностью заболевания, частотой обострений и оценкой по шкале EDSS [16].

Было высказано предположение, что взрослые пациенты с положительными MOG-IgG формируют особую группу РС и оптикомиелита, характеризующую совершенно новое заболевание. В литературе появляется все больше доказательств того, что пациенты, положительные по MOG-IgG-антителам, часто клинически манифестируют с поражения зрительного нерва и сочетания оптического неврита с миелитом, которые сложно поддаются обычному лечению и часто имеют рецидивирующий характер течения. Исходя из полученных данных, исследователи предложили выделять отдельно демиелинизирующие расстройства, связанные с наличием в сыворотке положительных антител к МОG. Эта группа находится на стыке различных демиелинизирующих заболеваний (рис. 3). Рис. 3. MOG-IgG-энцефаломиелиты в общей структуре демиелинизирующих заболеваний. Имеются данные о том, что в некоторых случаях MOG-IgG-ассоциированных расстройств ПИТРС могут быть не только неэффективны, но и опасны, что является аргументом в пользу дальнейшего изучения вклада этого маркера в развитие демиелинизирующих заболеваний и введения анализа на MOG-IgG в повседневную практику невролога [7].

Результаты настоящей работы показали, что антитела MOG-IgG определяются в биологических жидкостях у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Это может свидетельствовать об их патогенетической значимости в развитии РС и ОРЭМ. Кроме того, была выявлена диагностическая значимость определения MOG-IgG в сыворотке крови у пациентов с Р.С. Таким образом, MOG-IgG в сыворотке крови могут являться ценным биомаркером при демиелинизирующих заболеваниях, однако требуются дальнейшие исследования в большей популяции пациентов с этими заболеваниями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник

Ат к миелину igg 1 10 что значит

Поиск

MOG-IgG-ассоциированное демиелинизирующее заболевание: современные представления, вопросы диагностики и лечения

1 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

2 Ленинградская областная клиническая больница, г. Санкт-Петербург

Контактная информация:

Краснов Владимир Сергеевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии

Адрес: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8, тел.: +7-911-226-74-31; e-mail: [email protected]

Цель исследования — систематизировать современные представления о диагностике и лечении миелин-олигодентроцитарный гликопротеин (MOG)-IgG-ассоциированного заболевания.

Материал и методы. Проведен поиск современных публикаций с использованием электронных научных баз данных PubMed, Science Direct Open Access, Free Medical Journals. При поиске литературы использовались такие ключевые слова, как MOG-IgG-associateddisorder, MOGencephalomyelitis, MOG-antibody-associateddisease. Отобраны и проанализированы современные публикации, посвященные вопросам номенклатуры, патогенеза, диагностики и лечения MOG-IgG-ассоциированного заболевания, а также научные труды, посвященные истории изучения данной проблемы в период с 1987 по 2020 гг.

Результаты. Диагноз MOG-IgG-ассоциированного заболевания основывается на совокупности оценки клинических, нейровизуализационных и лабораторных данных при исключении альтернативных состояний. В вопросах патогенеза и номенклатуры присутствует много неопределенностей. Диагностические критерии были опубликованы в 2018 г. Согласно международным рекомендациям 2018 г. выполнение исследования сыворотки крови на MOG-IgG целесообразно при наличии определенных показаний, при проведении которой следует использовать методики непрямой иммунофлюоресценции или цитофлоуметрии, базирующихся на культуре клеток, с использованием в качестве антигена полноразмерного человеческого миелин-олигодендроцитарного гликопротеина с нативной конформацией. Общепринятых стандартов терапии нет. Рекомендуемые различными экспертными рабочими группами подходы к терапии базируются на протоколах ведения пациентов с аквапорин-4 (AQP4)-IgG-позитивными формами заболевания спектра оптиконейромиелита.

Выводы. MOG-IgG-ассоциированное демиелинизирующее заболевание — это недавно выделенная особая группа неврологических синдромов, отличных по патогенезу от других демиелинизирующих заболеваний. В настоящее время для постановки диагноза целесообразно использовать диагностические критерии 2018 г. Современные знания позволили сформулировать рекомендации по лабораторной диагностике, которая имеет ограниченную доступность в повседневной практике. Вопросы лечения нуждаются в систематизации после принятия консенсуса между рабочими экспертными группами.

Ключевые слова: антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину, MOG-IgG-ассоциированное заболевание, диагностические критерии.

V.S. KRASNOV 1 , Yu.A. RUDNEVA 1 , V.D. NAZAROV 1 , A.V. VLADYKINA 1 , S.V. LAPIN 1 , L.G. ZASLAVSKII 1, 2 , N.A. TOTOLYAN 1

1 Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Saint-Petersburg

2 Leningrad Regional Clinic Hospital, Saint-Petersburg

MOG-IgG-associated demyelinating disorder: modern concepts, issues of diagnosis and treatment

Contact details:

Krasnov V.S. — PhD (medicine), Associate Professor of the Neurology Department

Address: 6–8 Lva Tolstogo St., Russian Federation, Saint-Petersburg, 197022, tel.: +7 (812) 338-71-83, e-mail: [email protected]

The purpose — to systematize the modern concepts of diagnosis and treatment for myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)-IgG-associated disorder.

Material and methods. A search for modern publications was carried out using electronic scientific databases PubMed, Science Direct Open Access, Free Medical Journals. Keywords such as MOG-IgG-associated disorder, MOG-encephalomyelitis, MОG-antibody-associated disease were used for search of literature. Modern publications on the nomenclature, pathogenesis, diagnosis and treatment of MOG-IgG-associated disorder as well as scientific works devoted to the history of the study of this problem published in the period from 1987 to 2020 were selected and analyzed.

Results. The diagnosis of MOG-IgG-associated disease is based on a combination of clinical, neuroimaging and laboratory assessments with exclusion of alternative conditions. There are many challenges in pathogenesis and nomenclature. Diagnostic criteria were published in 2018. Presence of certain indications is advisable for conducting a blood serum test for MOG-IgG according to the international recommendations. The key diagnostic test proposed is antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG-IgG) detected in serum with cell-based assays (indirect fluorescence test or fluorescence-activating cell sorting) with strictly employing conformationally intact full-length human MOG as target antigen. There are no generally accepted standards of therapy.The approaches to therapy recommended by various expert working groups are based on the protocols for the management of patients with AQP4-IgG-positive forms of neuromyelitisoptica spectrum disorder.

Conclusion. MOG-IgG-associated disorder is a recently proposed group of inflammatory demyelinating syndromes which are different from other demyelinating diseases. Currently it is advisable to use the diagnostic criteria published in 2018. Current knowledge allowed formulating recommendations for laboratory diagnostics which have limited availability in everyday practice. Treatment issues need to be systematized after achieving eхpert consensus.

Key words: antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG-IgG-associated disorder, diagnostic criteria.

Миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (MOG)-IgG-ассоциированное заболевание — группа редких воспалительных демиелинизирующих неврологических синдромов, включающих изолированные или сочетанные неврит зрительного нерва (НЗН), поперечный миелит (ПМ), энцефалит и стволовой энцефалит. Для них характерно острое развитие, монофазное или рецидивирующее течение, а также наличие MOG-IgG-антител. Клинико-радиологическая картина включает черты, не характерные для рассеянного склероза (РС) и других демиелинизирующих заболеваний [1–5]. Спектр антител (АТ) к миелин-олигодентроцитарному гликопротеину (MOG) может включать иммуноглобулины классов M и G, которые специфичны к разным эпитопам, к денатурированному гликопротеину. MOG-индуцированная демиелинизация использовалась в качестве модели РС на животных. MOG-АТ могут встречаться при РС 8, однако их роль в его патогенезе не представляется значимой, они рассматриваются как биомаркеры тканевого повреждения [10]. Несмотря на то, что МОG-IgG-ассоциированные заболевания активно изучаются, до сих пор присутствует много неопределенностей в номенклатуре. Разными авторами используются различные термины: MOG-IgG-ассоциированное расстройство [5], MOG-IgG-ассоциированный энцефаломиелит [4], MOG-IgG-ассоциированная демиелинизация [11], заболевание с антителами к MOG [3]. Кроме того, затрудняют изучение нозологической самостоятельности MOG-IgG-ассоциированного заболевания нередко используемые малоинформативные методики определения антител, не рекомендуемые экспертным сообществом [4, 12]. Также нет общепринятых стандартов терапии [13]. Настоящий обзор систематизирует современные представления о диагностике и лечении MOG-IgG-ассоциированного заболевания.

MOG-компонент миелина, синтезируемого олигодендроцитами в центральной нервной системе (ЦНС). Он экспрессируется на внешнем слое миелиновых оболочек, что делает его потенциальной мишенью для аутоиммунных реакций при воспалительных демиелинизирующих заболеваниях [14, 15]. MOG синтезируется исключительно в ЦНС и является маркером созревания олигодендроцитов [3, 16, 17]. В норме MOG выполняет функцию рецептора, участвует в клеточной адгезии и регуляции стабильности микротрубочек. Описано около 15 изоформ MOG, в том числе секретируемая форма, возможно, имеющая особое значение в запуске и поддержании аутоиммунных реакций [18]. MOG используется как аутоантиген в различных моделях воспалительных демиелинизирующих заболеваний [6–9]. Однако не все MOG-специфичные T-лимфоциты и анти-MOG-антитела являются непосредственно патогенными. Доказана патогенная роль анти-MOG-АТ, распознающих поверхностные эпитопы на внеклеточных доменах MOG, при этом реализация их патогенного потенциала становится возможной при совокупности других условий, в частности при дисфункции гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) [18]. Другие анти-MOG-АТ рассматриваются как биомаркеры тканевого повреждения [10].

Наиболее ранние исследования описывают анти-MOG-АТ у детей с острым диссеминированным энцефаломиелитом (ОДЭМ), при РС, а также в средней возрастной группе у лиц с заболеванием спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) при отсутствии антител к аквапорину-4. В последующем анти-MOG-антитела были описаны у пациентов с двусторонними невритами зрительных нервов и продольно распространенным поперечным миелитом [19]. Патогенез развития MOG-IgG-ассоциированных заболеваний изучен недостаточно. Согласно современным представлениям патогенетическую значимость имеют анти-MOG-АТ класса G, преимущественно IgG1-подкласса [4, 5, 19]. Продукция MOG-IgG осуществляется на периферии, механизмы проникновения их через ГЭБ в ЦНС являются малоизученными [19]. Предполагается, что это происходит при повышении его проницаемости и опосредованном участии CD4 + T-лимфоцитов. Обсуждается несколько возможных вариантов патогенетических событий: 1) дисфункция и нарушение проницаемости ГЭБ обусловливают доступность MOG для распознавания иммунной системой, в результате чего синтезируемые анти-MOG-АТ, циркулирующие в крови, мигрируют в ЦНС; 2) синтез анти-MOG-АТ запускается по механизму «антигенной мимикрии» (например, при инфекционном процессе), что в условиях повышенной проницаемости ГЭБ (в результате фонового патологического процесса или вследствие формирующейся аутоиммунной реакции) способствует проникновению антител в ЦНС к антигенам-мишеням [19]. Аутоиммунное повреждение миелина в ЦНС при MOG-IgG-ассоциированном заболевании, вероятно, происходит посредством известных механизмов. Основной из них заключается в том, что MOG-IgG связываются с MOG с реализацией механизмов антитело-зависимой цитотоксичности или активацией комплемента через Fc-фрагмент IgG с запуском пути комплемент-зависимой цитотоксичности. Комплемент-опосредованное повреждение приводит к разрушению не только MOG, но и других компонентов миелина (например, основного белка миелина) [20]. Возможна первичная опсонизация антигена с формированием комплексов MOG + MOG-IgG, что способствует представлению антигена антиген-презентирующими клетками и дальнейшей активации T-лимфоцитов [21, 22]. Обсуждается и альтернативная вероятность того, что MOG-IgG не оказывают прямого патогенного воздействия, являясь только биомаркером повреждения олигодендроцитов и представляя bystandereffect [10, 18]. Часто наблюдаемое хорошее восстановление неврологического дефицита после обострения MOG-IgG-ассоциированного заболевания предположительно связывают с экспрессией MOG только на зрелых олигодендроцитах и отсутствием ее на клетках-предшественниках, что обеспечивает более быструю и полноценную ремиелинизацию [18].

Систематизированные данные по распространенности и заболеваемости при MOG-IgG-ассоциированном заболевании отсутствуют. Это связано с меняющимися представлениями о спектре фенотипов, отсутствием общепринятых критериев диагностики, низкой доступностью оптимальных методов лабораторной диагностики. Несколько популяционных исследований позволяют проанализировать клинико-демографические характеристики этой категории больных [2, 5, 11]. Сообщаемый возраст первых проявлений MOG-IgG-ассоциированного заболевания составляет от 1 до 80 лет [1, 2]. Средний возраст начала заболевания — в интервале 30–40 лет [2, 3, 23, 24]. У женщин заболевание встречается несколько чаще [1, 2], соотношение женщин и мужчин составляет 1,1:1 [25]. Основными клиническими фенотипамиMOG-IgG-ассоциированного заболевания являются: одно- или двусторонний неврит зрительного нерва, поперечный миелит, оптиконейромиелит, острый диссеминированный энцефаломиелит, ОДЭМ-подобные синдромы с поражением ствола мозга (стволовой энцефалит) [2, 3, 18, 23, 24]. Наиболее частым клиническим проявлением в педиатрической практике является ОДЭМ, тогда как у детей старше 9 лет и у взрослых — оптикоспинальный синдром: НЗН, чаще двусторонний, с последующим ПМ, чаще продольно распространенный или их сочетание [2, 3, 23, 24, 26]. В популяционном исследовании, проведенном в Великобритании, описаны клинико-демографические характеристики в зависимости от возраста начальных проявлений [2]. В возрастной группе до 20 лет преобладают ОДЭМ и ОДЭМ-подобные проявления, в группе 20–45 лет — односторонний НЗН или сочетание НЗН и ПМ, в группе старше 45 лет — двусторонний НЗН и продольно ограниченный (менее 3 сегментов спинного мозга) ПМ. Продольно распространенный ПМ (поражение 3 и более сегментов) был характерен для более молодых пациентов (средний возраст 31 ± 17 лет), тогда как продольно ограниченный ПМ — для более старшего возраста (средний возраст 53 ± 16 лет)[2]. Возможны монофазное и рецидивирующее течение заболевания, но для установления монофазного течения необходимая длительность наблюдения не определена [23]. О рецидивирующем течении заболевания сообщалось у 44–83% пациентов [2, 23, 24]. Тенденция к повторным обострениям чаще отмечена при одностороннем НЗН, чем при ПМ и ОДЭМ [2, 26]. Риск обострения повышался при отсутствии долговременной иммуносупрессивной терапии, и особенно при длительности этой терапии менее 3 месяцев [2]. В недавнем исследовании показана связь высокого риска обострения с персистированием MOG-IgG в крови. Это позволяет рекомендовать повторное тестирование на MOG-IgG после первого клинического эпизода с целью изучения и прогнозирования риска рецидивов [5]. При MOG-IgG-ассоциированном заболевании возможно полное функциональное восстановление, однако нередко наблюдается инвалидизирующий остаточный неврологический дефицит, наиболее значимым предиктором которого является обострение с синдромом ПМ [2]. Данные о влиянии частоты обострений на прогноз неоднозначны. Ряд авторов сообщают об отсутствии различий между монофазным и рецидивирующим типами течения заболевания [24], другие отмечают ускорение инвалидизации при большей частоте обострений [2]. Сравнительный анализ показывает, что риск обострений у пациентов c клинико-радиологическим фенотипом ЗСОНМ при наличии MOG-IgG в целом ниже, чем у больных с антителами с аквапорину-4 (AQP4-IgG) [24]. В целом пациенты с MOG-IgG-ассоциированным заболеванием имеют более благоприятное течение, чем пациенты с AQP4-IgG, хотя возможен остаточный неврологический дефицит уже после первого обострения [2, 3, 26].

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

В настоящее время отсутствуют данные о патогномоничных для MOG-IgG- ассоциированного заболевания МРТ-изменений [23, 27]. В дебюте заболевания патологические изменения МР-сигнала в головном или спинном мозге присутствуют только в 45% случаев [24, 28]. На МРТ головного мозга нет патологических изменений в 2/3 случаев [25], что согласуется с топографией клинических проявлений в виде НЗН или ПМ. У 1/3 пациентов могут выявляться очаговые изменения с наиболее характерной локализацией инфратенториально, с вовлечением среднего мозга, моста, олив продолговатого мозга, ножек мозжечка [23, 25]. Очаги немногочисленные (в большинстве случаев 1–2) и представляют собой плохо ограниченные зоны гиперинтенсивного сигнала на T2-ВИ, так называемые fluffy-lesions («пушистые» очаги [24]. МР-признаки поражения зрительных нервов представлены протяженным изменением сигнала с вовлечением не только ретро-, но и внутриорбитальных сегментов, чаще с поражением обоих зрительных нервов, отсутствием поражения хиазмы (в отличие от ЗСОНМ). При MOG-IgG-ассоциированном заболевании более выражены признаки отека зрительного нерва [25, 29].

Для поражения спинного мозга характерно повреждение белого и серого вещества, а по данным МРТ можно выделить два основных паттерна: 1) продольно распространенный ПМ (с вовлечением 3 и более сегментов спинного мозга и более 50% его поперечника) и 2) продольно ограниченный ПМ (поражение менее 3 сегментов). На аксиальных T2-ВИ нередко выявляют H-образный гиперинтенсивный сигнал в проекции серого вещества [25]. Возможно вовлечение в патологический процесс различных отделов спинного мозга, но весьма характерным для MOG-IgG-ассоциированного заболевания считается поражение его конуса [19, 25]. На аксиальных МР-изображениях встречаются признаки «псевдодилатации» спинномозгового канала с линейным накоплением контрастного вещества внутри него (pencil-thinenhancement) и «облаковидным» контрастированием в паренхиме спинного мозга (cloud-likeenhancement). После разрешения обострения часто отмечается полный регресс изменений МР-сигнала в спинном мозге. Возможно формирование атрофии спинного мозга в области патологических изменений в острый период, при этом отмечают меньшую выраженность атрофии по сравнению с ЗСОНМ [25].

Цереброспинальная жидкость

При исследовании цереброспинальной жидкости плеоцитоз > 5 кл/мкл наблюдается в большинстве случаев [23, 26, 28, 30], повышенный уровень белка — примерно у трети пациентов [3, 28]. Синтез олигоклональных IgG не характерен и встречается в 6–17% случаев [2, 3, 23, 24, 26, 28, 30].

Кровь

Актуальным «золотым стандартом» лабораторной диагностики MOG-IgG-ассоциированного заболевания, который рекомендуется экспертным сообществом, является исследование сыворотки крови на наличие анти-MOG-антител класса IgG c применением методик непрямой иммунофлюоресценции или цитофлоуметрии, базирующихся на культуре клеток, при использовании в качестве антигена полноразмерного человеческого MOG с интактной (нативной) конформационной структурой [2–4]. В этих методиках применяются трансфицированные клеточные линии HEK (human embryonic kidney). Методология выявления антител является важным аспектом. Необходимым условием диагностики MOG-IgG-ассоциированного заболевания является наличие антител именно к MOG человека с нативной конформацией [4, 12, 31]. Методы иммуноферментного анализа (ИФА, или ELISA) и вестерн-блоттинга (Westernblot) не обладают необходимой для диагностики чувствительностью и специфичностью и считаются ненадежными [4, 12, 32]. Линейная или денатурированная третичная структура белка-антигена, используемого в методиках ИФА и вестерн-блоттинга, не обеспечивает доступность для связывания иммунодоминантных эпитопов, необходимых для диагностики MOG-IgG-ассоциированного заболевания. Выявляемые антитела к линейному или денатурированному MOG рассматриваются как биомаркеры тканевого повреждения, но не являются диагностически значимыми и не участвуют в патогенезе заболевания [4, 10, 31]. В исследованиях используют несколько вариантов методик, базирующихся на культуре трансфицированных клеточных линий HEK: 1) непрямая иммунофлюоресценция с применением фиксированных (Euroimmune, Германия) или живых (Oxford, Англия) клеток; 2) проточная цитометрия с использованием живых клеточных линий (Mayo Clinic, США) [12].

Сообщаемая диагностическая специфичность рекомендуемых для выявления MOG-IgG в сыворотке крови тест-систем составляет от 98,1 до 100% [12], чувствительность — от 23,1 до 27,5% [12]. Низкая чувствительность может быть связана с быстрым снижением уровня MOG-IgG ниже пороговых значений после иммунотерапии кортикостероидами (КС), иммуносупрессантами, плазмаферезом или спонтанно после обострения [4]. При проведении тестирования строго рекомендуется использование вторичных Fc-специфичных (или IgG1-специфичных) антител во избежание перекрестной реактивности с IgA и IgM [4, 19]. Аутоантитела класса IgM считаются непатогенными в отношении развития MOG-IgG-ассоциированного заболевания [4, 10]. Несмотря на высокую специфичность теста, иногда встречаются ложноположительные результаты. Поэтому исследование на наличие MOG-IgG необходимо проводить в соответствии с определенными показаниями [3, 4].

В табл. 1 представлены рекомендуемые показания для выполнения теста на MOG-IgG, предложенные международной группой экспертов в 2018 г. [4].

Таблица 1. Показания для исследования на MOG-IgG у пациентов с предположительно аутоиммунным острым демиелинизирующим заболеванием ЦНС (с изменениями)

Table 1. Indicators for MOG-IgG research in patients with supposedly autoimmune acute demyelinating disease of the central nervous system (with changes)

Примечание: MOG — миелин-олигодендроцитарный гликопротеин ; ОДЭМ — острый диссеминированный энцефаломиелит; NMDA–энцефалит — аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA (N-methyl-D-aspartate) рецепторам; МРТ — магнитно-резонансная томография; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость; КС — кортикостероиды; РС – рассеянный склероз.

Note: MOG — myelin-oligodendrocyte glycoprotein; ОДЭМ — acute disseminated encephalomyelitis; NMDA — encephalitis–autoimmune encephalitis with antibodies to NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptors; МРТ — magnet-resonance tomography; ЦСЖ — cerebral-spinal liquor; КС — corticosteroids; РС — multiple sclerosis.

Необходимо учитывать, что концентрация MOG-IgG зависит от активности заболевания (выше при обострении) и терапии (ниже при лечении иммуносупрессантами). Поэтому нередко требуется повторное тестирование на MOG-IgG в крови (например, в случае повторного обострения, вне терапии КС и иммуносупрессантами, через 1–3 месяца после плазмафереза или терапии IgG) [4].

Таким образом, исследование на MOG-IgG в повседневной клинической практике следует выполнять пациентам с одно- или двусторонним невритом зрительного нерва, поперечным миелитом, острым диссеминированным энцефаломиелитом или стволовым энцефалитом, с отсутствием изолированного олигоклонального синтеза IgG в ЦСЖ и AQP4-IgG в сыворотке крови, с отсутствием специфичных для других заболеваний (например, рассеянного склероза) изменений по данным МРТ головного мозга, с хорошим ответом на кортикостероидную терапию и рецидивом после ее отмены при условии использования рекомендуемых для диагностики MOG-IgG-ассоциированного заболевания методик [2–4].

В международных рекомендациях 2018 г. сформулированы критерии диагностики для нозологической группы, обозначенной как MOG-энцефаломиелит [4]. Необходимыми условиями для постановки диагноза являются:

Подчеркивается, что установление диагноза возможно при исключении альтернативных состояний / заболеваний, даже при наличии MOG-IgG (табл. 2) [4].

Таблица 2. Признаки, указывающие на возможный альтернативный диагноз при MOG-IgG-ассоциированном заболевании

Table 2. Signs indicating the probable alternative diagnosis in MOG-IgG-associated disorder

Ø Хроническое прогрессирующее течение заболевания (очень редко у MOG-IgG-позитивных пациентов, включая вторично- и первично-прогрессирующий рассеянный склероз).

Ø Быстрый темп развития симптомов ( 10 мг/сутки), внутривенными иммуноглобулинами (индукционный курс 2 г/кг с последующим ежемесячным введением в дозе 1 г/кг), ритуксимабом, микофенолатамофетилом, метотрексатом и азатиоприном снижало частоту обострений при MOG-IgG-ассоциированных заболеваниях [28, 35]. Согласно данным литературы, лечение препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), включая интерфероны-бета, глатирамера ацетат, натализумаб, неэффективно [3, 4], а терапия интерферонами-бета может повысить активность болезни [3,3 5]. Офатумумаб, возможно, может снижать среднегодовую частоту обострений у пациентов с MOG-IgG-ассоциированным заболеванием [33].

Известно о рисках рецидива заболевания после быстрой отмены кортикостероидов [26]. По данным опроса после проведения пульс-терапии метилпреднизолоном, 59,7% экспертов рекомендуют длительное (более 3 месяцев) лечение КС внутрь уже после первого обострения, длительные поддерживающие дозы преднизолона после повторных обострений рекомендуют 92,3% опрошенных специалистов [13]. Назначаемая перорально доза преднизолона составляет от 0,5 до 0,75 мг/кг/день (обычно 40–60 мг в день для взрослых) с постепенным снижением до поддерживающей 10–15 мг в сутки к 6 месяцу приема [6]. Дальнейшее снижение дозы и отмена преднизолона сопряжены с высоким риском обострений в первые 2 месяца после прекращения приема [28]. Решение о назначении длительной противорецидивной терапии может основываться на наличии а) факторов риска рецидива, включая персистенцию MOG-IgG в сыворотке [3], начало заболевания с поперечного миелита [28], а также б) выраженности неврологического дефицита после первого обострения [3]. В этих случаях или при повторных атаках на фоне снижения дозы КС рекомендуется сочетание пероральной КС-терапии с иммунодепрессантами (азатиоприн, метотрексат, микофенолатамофетил), назначение ритуксимаба или препаратов иммуноглобулинов. Длительность курса иммуносупрессивной терапии неопределена, решение приниматся индивидуально [3]. C точки зрения эффективности наиболее предпочтительна, по мнению экспертов, терапия ритуксимабом [13].

Выводы

Диагноз MOG-IgG-ассоциированного заболевания в настоящее время не означает доказанное наличие единой нозологической формы, а служит цели систематизации, возможно, гетерогенной нозологической группы с наличием общего серологического биомаркера, роль которого в патогенезе еще предстоит изучить. Определение наличия MOG-IgG-ассоциированного заболевания основывается на совокупности оценки клинических, нейровизуализационных и серологических данных при исключении альтернативных состояний. Согласно международным рекомендациям 2018 г. для выявления MOG-IgG в сыворотке крови следует использовать методики непрямой иммунофлюоресценции или цитофлоуметрии, базирующиеся на культуре клеток, с использованием в качестве антигена полноразмерного человеческого миелин-олигодендроцитарного гликопротеина с нативной конформацией. Рекомендуемые методики серодиагностики в настоящее время имеют ограниченную доступность в повседневной практике. Также отсутствуют стандарты ведения этих пациентов, но накопленный мировой опыт демонстрирует наличие его особенностей. Дальнейшая разработка диагностических подходов, повышение доступности лабораторной диагностики MOG-IgG-ассоциированных расстройств позволит проводить контролируемую терапию, направленную на предупреждение инвалидизирующих, а иногда жизнеугрожающих обострений у этой группы больных, а также в перспективе развивать доказательную базу этой терапии.

Источник