ацидемия что это такое
Органические ацидемии
Органические ацидемии — это группа редких наследственных болезней обмена, которые в типичных случаях проявляются у новорожденных и грудных детей в форме острого метаболического криза, угрожающего жизни ребенка, после бессимптомного периода продолжительностью несколько дней.
Симптомы болезни
Повышение уровня аммония в плазме до токсичного уровня часто является основным проявлением метаболического криза, может привести к жизнеугрожающим неврологическим осложнениям и поэтому требует интенсивных лечебных мероприятий.
Своевременная постановка диагноза и проведение лечебных мероприятий являются сложной задачей для педиатров без глубоких знаний в области метаболических нарушений. В статье представлены практические рекомендации, которые могут помочь в выборе тактики лечения гипераммониемии в ранний период метаболического криза у новорожденных и детей грудного возраста с ОА.
Описано более 65 различных ОА, c общей частотой 1 на 3 000 новорожденных. Начальные признаки и симптомы метаболической декомпенсации — отказ от еды, рвота, обезвоживание и заторможенность — являются
неспецифичными и могут имитировать другие заболевания, в частности бактериальный сепсис, создавая дополнительные трудности в условиях, когда требуется быстрая диагностика и вмешательство с целью предотвратить
развитие необратимых неврологических осложнений. Повышение уровня аммиака в крови непосредственно влияет на неврологические исходы, а гипераммониемия выше 200 мкмоль/л, как правило, сопровождается сонливостью и летаргией (нарушением сознания).
Три ОА, для которых наиболее характерны метаболические кризы с гипераммониемией: пропионовая ацидемия (ПА), метилмалоновая ацидемия
(ММА) и изовалериановая ацидемия (ИВА) вместе с болезнью «кленового сиропа» часто обозначаются как «классические» ОА. Гипераммониемия — важное клиническое проявление ПА, ММА и ИВА, однако необходимо также принимать во внимание другие метаболические
нарушения, в частности, ацидоз, появление кетоновых тел и лактатацидоз.
Гипераммониемия не всегда сопутствует дебюту ПА, ММА или ИВА, но у большинства детей она возникает в периоде новорожденности и в дальнейшем рецидивирует при метаболических кризах.
Клиническая картина органических ацидемий
Внезапное развитие жизнеугрожающего состояния у ранее здорового новорожденного — основной признак наследственной болезни обмена веществ.
При дебюте в период новорожденности, грудное вскармливание или смесь на фоне процесса катаболизма после родов приводят к возникновению
метаболического криза. У более старших детей провоцирующими факторами метаболических кризов, как правило, являются состояния с повышенным катаболизмом — голодание, рвота или инфекции с фебрильной лихорадкой.
На 2-7 сутки после рождения у новорожденных нарушается аппетит, возникает рвота, обезвоживание, заторможенность, тахикардия и гипотермия, которые при отсутствии лечения могут быстро прогрессировать до дыхательной
недостаточности, коматозного состояния и смерти.
Следует учитывать, что эти симптомы также наблюдаются при более распространенных состояниях, например, инфекциях, о чем врачу также следует помнить. При наличии неврологических расстройств, лабораторная диагностика для исключения ОА (биохимические показатели, уровень аммиака
в крови) и сепсиса должна проводиться одновременно.
После периода новорожденности, у детей с ОА могут наблюдаться: задержка развития, низкая прибавка массы тела, нарушения сознания, мышечная
дистония, судороги и двигательные нарушения. Могут присутствовать другие признаки и симптомы острой или хронической декомпенсации: потеря массы (часто наблюдается у новорожденных), угнетение кроветворения в костном мозге при ПА и ММА, а также характерный запах «потных ног» у пациентов с ИВА.
Диагностика заболевания
Для предотвращения неврологических осложнений, лечение следует начинать незамедлительно, как только возникло подозрение на ОА. Следует
в экстренном порядке проконсультироваться со специалистом в области обменных нарушений, чтобы обеспечить параллельное проведение диагностических и начальных лечебных мероприятий.
При стандартном лабораторном обследовании часто выявляются метаболический ацидоз, увеличение анионной разницы, гипераммониемия, кетоз и лактат-ацидоз. Диагноз ОА ставится по результатам биохимических анализов: уровня органических кислот в моче, ацилкарнитинового профиля и аминокислотного профиля в плазме (это исследование необходимо для исключения нарушений цикла мочевины). Длительность гипераммониемии, нарушение кислотно-щелочного баланса в виде метаболического ацидоза (снижение рН и бикарбоната при увеличенной анионной разнице), а также
длительность пребывания в коме коррелируют с плохим неврологическим
исходом. У детей грудного возраста эти нарушения должны быть скорректированы максимально быстро.
Терапия метаболического криза
Ближайшая задача терапии — остановить процессы эндогенного катаболизма и обеспечить организм достаточным количеством энергии для поддержания анаболических реакций. Поскольку аминокислоты являются основными предшественниками органических кислот, следует временно прервать поступление белка внутрь (максимально на 24–48 часов). С целью ускорения почечной экскреции карнитиновых эфиров органических кислот назначается терапия карнитином (рекомендуемая доза 200 мг/кг/сут).
Согласно рекомендациям действующих руководств, терапия бензоатом
или фенилбутиратом натрия рекомендуется при гипераммониемии неустановленной этиологии (> 150–250 мкмоль/л у новорожденных, 100–250
мкмоль/л у более старших детей), сопровождающейся клинической симптоматикой. Эти препараты следует с осторожностью использовать у пациентов
с органическими ацидемиями, поскольку при ПА и ММА концентрация глутамина может быть снижена вследствие нарушения работы цикла Кребса.
N‑карбамоил-L‑глутамат (карглумовая кислота, Карбаглю®) — стабильный синтетический аналог N‑ацетилглутамата (кофактор первого фермента в цикле синтеза мочевины КФС‑1 ) может стимулировать первую реакцию цикла мочевины и снижает концентрацию аммиака при вторичной гипераммониемии. Результаты двух ретроспективных наблюдательных исследований и сообщения об отдельных случаях свидетельствуют о том, что карглумовая кислота может снижать уровень аммиака в крови у новорожденных и более старших детей с ПА, ММА и ИВА, независимо от применения бензоата
или фенилбутирата натрия. Карглумовая кислота рекомендуется для лечения гипераммониемии неустановленной этиологии, сопровождающейся
клиническими проявлениями, а также включена в европейское руководство
2014 г. по лечению ПА и ММА. У пациентов с гипераммониемией и тяжелой
энцефалопатией при неэффективности медикаментозного лечения возможно применение гемодиализа.
Длительная терапия
Долгосрочные цели лечения пациента с органической ацидемией — предотвращение метаболических кризов, минимизация осложнений, поддержание нормального роста и развития ребенка. Для этого используется
тройной подход: диетотерапия, медикаментозная терапия и постоянное наблюдение с целью выявления и лечения возможных осложнений, в число которых входят панкреатит, почечная недостаточность, кардиомиопатия,
нарушения сердечного ритма и остеопороз.
Диета с низким содержанием белка — основной компонент долгосрочной терапии при всех классических ОА. Пациенты с ПА или ММА также должны дополнительно получать витамины, микроэлементы, жиры и аминокислотные смеси без прекурсоров. В большинстве случаев медикаментозное лечение включает L‑карнитин, витамин В12 (в виде гидроксикобаламина при В12-зависимой форме ММА) и периодические курсы антибактериальной терапии
(например, метронидазолом) для подавления кишечной микрофлоры, продуцирующей пропионовую кислоту. При ПА может быть полезным назначение цитрата ( 7,5 мэкв/кг/сут), который может способствовать достижению
компенсации метаболического ацидоза и пополнению субстратов цикла Кребса. На фоне диеты с низким содержанием белка, пациенты с ИВА также должны постоянно получать дополнительно глицин и карнитин. Диета с достаточным количеством калорий, ограничением белка и перечисленными
выше добавками позволяет достигнуть оптимальной компенсации обменных нарушений при ОА, что выражается в стабильном течении заболевания,
несмотря на сохранение умеренной гипераммониемии у некоторых детей. В ряде случаев для достижения компенсации необходимо наложение гастростомы — это позволяет обеспечить достаточную энергетическую ценность рациона и вводить питательные смеси в ночное время для предотвращения катаболических реакций. Неустойчивое метаболическое равновесие может быть нарушено при упорной рвоте или рецидивирующих инфекциях, когда потребление калорий
снижается, а энергетические потребности возрастают, что в итоге ведет к повышению концентрации аммиака и развитию метаболического ацидоза у некоторых пациентов.
При тяжелых формах ПА и ММА с рецидивами гипераммониемии может быть эффективной длительная терапия карглумовой кислотой. Недавно опубликованы результаты применения карглумовой кислоты 50 мг/кг/сут) продолжительностью 7–16 месяцев у 8 пациентов с ПА или ММА, у которых в течение предшествующего года наблюдалось от 3 до 11 метаболических кризов.
Терапия карглумовой кислотой сопровождалась значительным снижением тяжести и числа метаболических кризов: у трех пациентов кризы прекратились, у остальных пациентов тяжесть кризов не требовала госпитализации.
Опубликован клинический случай пациента, у которого в течение первых 9 лет жизни наблюдалось 78 госпитализаций по поводу кризов — в среднем 7–10 поступлений в стационар в год. В 9-летнем возрасте начата непрерывная
терапия карглумовой кислотой в дозе 100 мг/кг/сут с последующим снижением до 50 мг/кг/сут через 6 месяцев. В интервале от 9 до 15 лет жизни пациент
был всего лишь дважды госпитализирован по поводу метаболического криза, оба раза — на 1 году лечения карглумовой кислотой. Наблюдения доказывают пользу длительной терапии карглумовой кислотой пациентов с тяжелым течением ПА и ММА и рецидивирующими эпизодами гипераммониемии.
При ПА или ММА с рецидивирующими метаболическими кризами или недостаточной эффективности диеты и фармакотерапии, трансплантация
печени может уменьшить количество госпитализаций и улучшить качество жизни. Пересадка печени может снизить риск развития некоторых осложнений, в частности кардиомиопатии; однако это вмешательство не оказывает
никакого влияния на риск неврологических или офтальмологических осложнений и, конечно, связано с риском смертельного исхода. Некоторым взрослым пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, вызванной ММА, может быть показана трансплантация почек.
Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей
Общая информация
Краткое описание
Союз педиатров России
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Этиология и патогенез
Эпидемиология
Диагностика
Метаболические кризы при пропионовой ацидурии проявляются в виде остро возникающей энцефалопатии и приступов рвоты, возможно развитие судорог, прекоматозных состояний, представляющих собой угрозу жизни. Кризы обычно провоцируются разными неблагоприятными факторами, которые обусловливают усиление процессов клеточного катаболизма с образованием токсичных пропионовых производных.
Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Кроме того, часто отмечается гипераммониемия, гипогликемия, обезвоживание, иногда гипергликемия.
Методами ТМС, а также газовой хроматографии масс-спектрометрии в моче пациентов выявляют повышение концентрации 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот. При этом не наблюдается повышенного уровня метилмалоновой кислоты.
Комментарии: лабораторными предвестниками развития кетоацидотического криза служат тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, нарастание уровня пропионилкарнитина в крови.
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
Дифференциальный диагноз
Лечение
Стратегия лечения больных заключается в снижении образования пропионатов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения больных служат малобелковая диета, специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты левокарнитина, биотина (в случаях, когда подтверждается чувствительность к биотину). Терапию дополняют назначением глицина, антибактериальных препаратов, других витаминов группы В (тиамин ж (Код АТХ: А11DA), пиридоксин ж (Код АТХ: А11НA) для в/м введения), по показаниям назначают антиконвульсанты, симптоматические средства.
— терапии в период метаболического криза.
Комментарии: в Приложение Г4 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с пропионовой ацидемией.
Медикаментозное лечение
Медикаментозная терапия в период метаболического криза направлена на активацию связывания накапливающихся органических кислот, предотвращение острой гипераммониемии, кетоацидоза, коррекцию гипогликемии (в редких случаях гипергликемии) [1,5,6].
Метилмалоновая ацидурия ( Метилмалоновая ацидемия )
Метилмалоновая ацидурия — это генетическое заболевание, возникающее при нарушении обмена аминокислот с разветвленной цепью. Патология имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Клинические проявления включают нарушения питания, задержку психомоторного развития, неврологические осложнения. При неблагоприятном течении происходят метилмалоновые кризы. Для диагностики выполняются биохимические исследования крови и мочи, генетические тесты, методы инструментальной визуализации мозговых структур. Лечение включает пожизненную диетотерапию, препараты, позволяющие корректировать обмен веществ.
МКБ-10
Общие сведения
Впервые симптомы метилмалоновой ацидурии (ацидемии) описаны в 1967 г. врачом В.Г. Оберхольцером, а генетические мутации, лежащие в основе нарушений, были выявлены в 1975 г. Распространенность патологии в мире составляет, по разным данным, от 1:48000 до 1:61000. Значимые половые или этнические различия в структуре заболевших не установлены. В современной генетике выделяют две формы метилмалоновой ацидурии: В12-зависимую и В12-резистентную, которые встречаются с одинаковой частотой.
Причины
При классической форме наблюдается частичная или полная мутация гена метималонил-КоА мутазы (MUT) в локусе 6р21 на коротком плече 6-й хромосомы. Также типичные нарушения аминокислотного обмена возникают при дефекте генов аденозилкобаламина (MMAA, MMAB), метилмалонил-КоА-эпимеразы (MCEE), дефекте рецептора транскобаламина. В таких случаях соответственно повреждены локусы 4q31.1-q31.2, 12q24, 2р13.3, 19p13.2.
Метилмалоновая ацидурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу: при наличии у обоих клинически здоровых родителей генного дефекта риск рождения больного ребенка составляет 25%. Если отец или мать имеют симптоматику заболевания, вероятность его проявления у ребёнка возрастает до 50%.
Патогенез
В механизме развития метилмалоновой ацидурии основную роль играет нарушение расщепления аминокислот валина, треонина, изолейцина и метионина, а также патологии обмена холестерина, жирных кислот с нечетным количеством атомов углерода в молекуле. Эти вещества являются предшественниками около 50% пропионатов, образующихся в организме.
Накопление токсических соединений происходит при дефиците ферментов пропионил-КоА карбоксилазы и метилмалонил-КоА мутазы, которые в норме превращают пропионил-КоА до сукцинила-КоА — субстрата цикла Кребса. Повышение почечной экскреции пропионилкарнитина сопряжено с вторичным дефицитом карнитина. В результате у больного нарастают метаболический кетоацидоз, гипераммониемия, гиперглицинемия, гипогликемия.
Симптомы метилмалоновой ацидурии
При неонатальной форме клиническая картина наследственного варианта ацидемии формируется в первые 2-4 недели жизни ребенка, а при младенческой форме — в возрасте 1-3 месяца. Основные симптомы включают повторные приступы рвоты, вялое сосание и полный отказ от еды, патологическую вялость и сонливость ребенка. Спустя несколько недель родители замечают, что младенец не набирает вес или даже худеет.
Неврологические нарушения проявляются гипотонией, гиперрефлексией, появлением патологических рефлексов. Изредка возникают судороги, в тяжелых случаях возможно коматозное состояние. Для метилмалоновой ацидурии характерны частые респираторные и желудочно-кишечные инфекции, в старшем возрасте наблюдается задержка психомоторного развития. Половина больных сталкивается с атрофией зрительных нервов, 30% пациентов страдают кардиомиопатией.
Осложнения
Метилмалоновая ацидурия относится к тяжелым заболеваниям. При несвоевременной диагностике и позднем начале лечения смертность составляет до 40% в первый год жизни пациентов. Вследствие длительного токсического поражения ЦНС зачастую выявляются умственная отсталость, спастический тетрапарез, резистентная симптоматическая эпилепсия, также описаны случаи внутричерепных кровоизлияний. Часто возникают тубулоинтерстициальный нефрит, эритематозный дерматит.
Самым опасным последствием болезни считается метилмалоновый криз, развивающийся при несоблюдении диеты, на фоне интеркуррентных инфекций, физических или психоэмоциональных перегрузок. Он сопровождается тяжелым ацидозом, энцефалопатией, массивной интоксикацией организма пропионовыми производными. При отсутствии своевременной медицинской помощи существует высокая вероятность летального исхода.
Диагностика
Клинические признаки метилмалоновой ацидурии неспецифичны, сходны с другими тяжелыми состояниями младенческого периода. В постановке правильного диагноза помогает тщательное изучение семейного анамнеза. Для верификации нарушений аминокислотного метаболизма ребенку назначается лабораторно-инструментальное обследование, в которое включаются:
Лечение метилмалоновой ацидурии
Этиотропная терапия метилмалоновой ацидурии пока не разработана. Лечение начинается с диетотерапии: ограничения белковых продуктов в рационе или кормления специальными смесями (в младенческом возрасте), уменьшения массовой доли жиров. Для коррекции протеинового обмена рекомендованы готовые аминокислотные составы, которые не содержат изолейцин, валин, треонин. Также назначаются лекарственные средства:
При метилмалоновом кризе требуется экстренная медицинская помощь. В периоде ухудшения состояния продолжается диетотерапия, дополненная увеличенными дозировками левокарнитина, глицина. Коррекция калорийности рациона проводится углеводными растворами. Чтобы устранить метаболический ацидоз, вводятся ощелачивающие растворы с натрия гидрокарбонатом.
Прогноз и профилактика
При пожизненном соблюдении диеты, регулярном диспансерном наблюдении, своевременном купировании кризов прогноз благоприятный. Однако из-за сложности диагностики, пренебрежении врачебными рекомендациями нередки летальные случаи заболевания. Профилактика заключается в пренатальной диагностике метилмалоновой ацидурии, медико-генетическом консультировании семей с отягощенной наследственностью.
Публикации
Органические ацидемии (часть первая)
Ключевые слова: органические ацидемии, класификация, диагностика, лечение
Резюме: Термин “органическая ацидемия” или “органическая ацидурия” (ОА) применяется к группе заболеваний характеризующихся экскрецией неаминных органических кислот с мочой. Большинство органических ацидемий результат нарушения специфической трансформации в катаболизме аминокислот, обычно причиной является дефект активности фермента.
Диагностика/тестирование. Клиническая лабораторная диагностика основывается на том, что ацидемия представляет собой комплекс, состоящий из ацидоза, кетоза, гипераммонемии, изменения в тестах на функцию печени, гипогликемии, и нейтропении.
Пропионовая ацидемия, может манифестировать изолированной гипераммонемией, которая появляется, 
ранее, чем другие симптомы. Первую линию в диагностике органических ацидемий составляет анализ органических кислот в моче, при помощи газовой хроматографии с масс-спектрометрией (GC/MS). Обнаружение органических кислот в моче свидетельствует о поражение специфического пути метаболизма на его высокой ступени. Аномальный профиль органических кислот мочи, чаще всего встречается, у больных в стадии декомпенсации, однако, при некоторых заболеваниях искомые вещества, могут определяться в только низких количествах, или обнаруживаться только в период обострения заболевания. Поэтому для специфических заболеваний, более полезным, будет анализ аминокислот плазмы.
Анализ аминокислот плазмы требует количественных методов, таких как колонковая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), или GC/MS. Однократное обнаружение специфических анализатов дает минимальные диагностические возможности, поэтому необходимы подтверждающие тесты измерения активности дефицитных ферментов измеренный в лимфоцитах или культивируемых фибробластах. Молекулярно- генетические тесты применяются в клинике для определения БМКС, пропионовой ацидемии, ММА, дефицита биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, и ГАI.
1) диету с ограничением предшественников аминокислот
2) использование адъювантных веществ для:
а) удаления токсических веществ или
б) повышения активности дефектных ферментов.
Адъювантные вещества удаляющие токсические метаболиты включают тиамин при лечении тиамин-зависимой БМКС, гидроксикобаломин и периодическое применение неадсорбирующихся антибиотиков для уменьшения продукции пропионата кишечной флорой при нарушении метаболизма пропионата. Обязателен постоянный мониторинг роста, развития, и биохимических показателей. Причиной декомпенсации может служить катаболический стресс, к примеру, рвота, диарея, лихорадочные состояния, снижение питания через рот и агрессивные вмешательства; цель стратегии лечения элиминировать предшественники токсических аминокислот, уменьшение их поступления внутрь и применение адъювантных мероприятий, таких как гемодиализ.
Генетическое консультирование. Органические аминоацидурии в большинстве своем наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Родители являются облигатными гетерозиготами, и соответственно каждый из них имеет одну копию мутации являющейся причиной этого заболевания. У гетерозиготных носителей нет симптомов заболевания. При зачатии каждый сибс пробанда имеет риск быть пораженным равный 25%, а в 50% процентах случаев быть бессимптомным носителем, 25% вероятность того, что ребенок не будет болен, и не будет носителем. Непораженные сибсы больных индивидуумов в 2/3 случаем имеют шансы быть гетерозиготами.
С приходом пренатальной диагностики стало возможным предотвратить заболевание. Достигается это путем анализа амниотической жидкости, измерением ферментативной активности в клетках ворсин хориона, или культивированных амниоцитах, и молекулярно-генетическим тестированием клеток полученных при биопсии ворсин хориона или амниоцентезе и идентификации основных мутаций. При тестировании носителей используют молекулярно-генетические технологии, при этом тестирование членов семьи доступно лишь, если мутация пробанда была определена, за исключением изовалерьяновой ацидемии, дефицита биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы.
Клиническая манифестация.