ацидоз что это такое симптомы у детей
Клинические проявления, диагностика и возможности лечения важнейших генетически детерминированных заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот у детей
Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с
 |
Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с нарушением обмена веществ. Эти заболевания отличаются резким нарушением развития детей, тяжестью течения и в совокупности занимают существенное место среди причин инвалидности и смертности детского возраста [2]. Трудности верификации отдельных болезней связаны с полиморфизмом клинической картины, отсутствием в большинстве случаев ярко выраженных, характерных проявлений, необходимостью использования с целью диагностики специальных методов исследования, а также недостаточной осведомленностью педиатров о большинстве относительно редких форм наследственных нарушений обмена веществ.
Среди разнообразных наследственных болезней обмена термином “органические ацидемии” обозначается большая группа заболеваний, которые проявляются поражением нервной и других систем и характеризуются накоплением органических кислот в биологических жидкостях организма [4].
К первой категории болезней относятся состояния, обусловленные наследственной недостаточностью ферментов, осуществляющих различные этапы преобразования углеродной цепи окси- и кетокислот — производных аминокислот лейцина, изолейцина, валина, лизина, тирозина, гамма-аминомасляной кислоты и некоторых других. В эту группу входят такие заболевания, как лейциноз, тирозинемия 1-го и 3-го типов, глутаровая ацидемия 1-го типа, пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидемии, множественный карбоксилазный дефицит и др.
Подавляющее большинство этих болезней проявляется в раннем возрасте, часто в периоде новорожденности. Первые признаки возникают остро, в виде нейродистресс-синдрома (синдрома острых неврологических нарушений) — наблюдаются повышенная возбудимость (или угнетение) функций нервной системы, судороги, расстройства дыхания (апноэ, ацидотическое дыхание или одышка), мышечная гипотония, анорексия, рвота, иногда атетозы, экстрапирамидные расстройства. Эти состояния повторяются в последующие периоды жизни, причем очередные приступы, как правило, связаны с нарушением режима питания или присоединением инфекции. Постепенно обнаруживается задержка нервно-психического, а иногда и физического развития; у некоторых детей отмечается увеличение размеров печени.
В крови в острой фазе болезни определяются признаки декомпенсированного метаболического ацидоза, нередко кетоз и гипогликемия, повышение концентрации аммония, а также анемия, лейкопения. Как в крови, так и в моче в избытке обнаруживаются органические кислоты. Весьма характерно для многих органических ацидемий аминокислотного ряда появление специфического запаха мочи и пота: запах кленового сиропа — при лейцинозе, сыра или потных ног — при изовалериановой ацидемии, вареной капусты — при тирозинемии 1-го типа и др. Однако этот признак может отсутствовать.
Ко второй категории относятся патологические состояния, обусловленные нарушением биоэнергетических процессов (цикл Кребса), тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток. Данную группу составляют синдромы Кернса-Сейра, Лея, MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы), MERRF (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, разорванные красные фибриллы), NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), лактат-ацидоз и другие виды митохондриальной миопатии. Эти заболевания обычно отличаются тяжестью течения, манифестацией преимущественно в детском возрасте, иногда в неонатальном периоде, хотя известны некоторые формы патологии, проявляющиеся у взрослых. Основные клинические симптомы включают: задержку развития, гипотонию, резкую мышечную слабость, беспокойство или сонливость, судороги, дыхательные расстройства (нейродистресс-синдром), атаксию, кардиомиопатию, нарушение сердечного ритма, нередко офтальмоплегию, нистагм, атрофию зрительных нервов, пигментный ретинит, иногда снижение слуха. Общим для всех этих заболеваний признаком является ацидоз, накопление молочной и пировиноградной кислот в крови и моче. Морфологически в мышцах выявляются различные нарушения строения митохондрий, а также своеобразные изменения мышечных волокон (разорванные красные фибриллы).
Третью категорию болезней, связанных с патологией обмена органических кислот, составляют заболевания, вызванные нарушением транспорта или митохондриального окисления жирных кислот. В эту группу входят: системный дефицит карнитина, дефицит карнитин пальмитоил трансферазы, дефицит длинно- средне- и короткоцепочечных ацил-КоА дегидрогеназ, дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы и др. Большинство заболеваний проявляется в раннем детском возрасте, однако некоторые формы нарушенного транспорта жирных кислот отличаются поздним началом и относительно доброкачественным течением.
Среди характерных для данной группы болезней симптомов можно выделить: упорную рвоту, мышечную слабость и гипотонию, нерезко выраженное и непостоянное увеличение печени, при некоторых формах болезни кардиомиопатию, эпизоды мышечных болей и миоглобинурии. Приступы обычно провоцируются длительным голоданием (более 12 часов) или физической нагрузкой.
К специфическим особенностям этого вида патологии относится сочетание гипогликемии с гипокетонемией, аномальный состав органических кислот мочи (повышенное выведение жирных кислот с различной длиной углеродной цепи), снижение уровня свободного карнитина в плазме при увеличении содержания его эстерифицированных форм. Морфологическое исследование выявляет липидные включения в мышечной ткани, жировую инфильтрацию печени. Представленные заболевания являются одной из причин синдрома внезапной младенческой смерти и синдрома Рейе.
Две последние категории болезней, по существу, представляют собой единую группу — митохондриальную патологию, которая сопровождается органической ацидурией.
По способам наследственной передачи среди митохондриальных болезней выделяют [11]:
Особое место среди органических ацидемий занимают патологические состояния нарушенного пероксисомного окисления жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (С 22 и выше). Среди пероксисомных болезней выделяют три группы в зависимости от степени функциональных и морфологических нарушений пероксисом [9,10]:
Пероксисомные болезни могут проявляться в раннем детском возрасте, в том числе в периоде новорожденности (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, синдром псевдо-Цельвегера, младенческий тип болезни Рефсума, неонатальная адренолейкодистрофия). Ряд заболеваний манифестирует в более позднем подростковом периоде (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная адренолейкодистрофия). Пероксисомная патология в основном отличается тяжестью поражения нервной системы, задержкой развития, судорогами, мышечной гипотонией, черепно-лицевой дизморфией, увеличением печени. Некоторым формам свойственна диспропорция скелета с укорочением проксимальных отделов конечностей. Характерно снижение зрения (катаракта, пигментный ретинит) и слуха. Среди биохимических изменений обращает внимание органическая ацидурия в виде повышенной экскреции жирных кислот с большим числом атомов углерода, гипохолестеринемия, повышенная экскреция пипеколовой кислоты, а также дефицит синтеза плазмалогенов, нарушение обмена фитановой кислоты, увеличение в сыворотке уровня промежуточных метаболитов желчных кислот.
Анализ клинических и биохимических проявлений органических ацидемий различного происхождения убеждает в их значительном фенотипическом сходстве. Первые признаки нарушенного состояния у детей появляются, как правило, в раннем возрасте. К ним, за редкими исключениями, относятся: прогрессирующее течение болезни, нарушение физического, статико-моторного развития и умственная отсталость, судороги, гипотония мышц, повышенная возбудимость или угнетение центральной нервной системы, рвота, респираторные расстройства.
Таблица 1. Основные клинические и биохимические признаки органических ацидемий различной природы
В то же время отмечается клинико-биохимическое своеобразие каждой группы органических ацидемий (табл. 1). Так, для ряда заболеваний, обусловленных дисфункцией митохондрий, характерна поздняя манифестация в подростковом возрасте или у взрослых. Обращает внимание, что некоторые клинические и обменные нарушения свойственны только определенной группе болезней. Например, кардиомиопатия, мышечные боли и миоглобинурия часто сопровождают нарушения транспорта и окисления жирных кислот. Необычный запах мочи встречается при заболеваниях, связанных с расстройствами обмена аминокислот и жирных кислот. Однако для аминоацидопатий характерны кетотические состояния, тогда как нарушения окисления жирных кислот проявляются гипокетонемией. Пероксисомные болезни отличаются сочетанием черепно-лицевых микроаномалий с тяжелой умственной отсталостью, диспропорцией скелета, выраженной гепатомегалией, снижением зрения и слуха, гипохолестеринемией.
 |
Таким образом, на основании клинических данных и результатов биохимических исследований в большинстве случаев можно заподозрить у больного патологию обмена органических кислот, в том числе митохондриальные и пероксисомные нарушения определенной природы. Установление точного диагноза требует анализа состава органических кислот крови и мочи с выявлением конкретных метаболитов, накапливающихся в биологических жидкостях. При этом предпочтительнее использование такого информативного метода, как газо-жидкостная хроматография в сочетании с хромато-масс-спектрометрией [6]. При органических ацидемиях аминокислотной природы в моче обнаруживаются дериваты соответствующих аминокислот; для заболеваний, связанных с нарушением энергетического обмена и дисфункцией митохондрий, свойственны повышенная экскреция молочной и пировиноградной кислот, ряда дикарбоновых кислот и др.; для пероксисомных болезней характерно накопление в моче жирных кислот с очень длинной углеродной цепью.
Накопленный опыт позволяет считать, что обследованию на органические ацидемии в первую очередь подлежат дети, страдающие симптомокомплексами, характеризуемыми как нейродистресс- и респираторный дистресс-синдромы. Схема обследования таких детей должна включать:
При подозрении на болезни митохондриальной и пероксисомной природы показано морфологическое исследование клеток печени, скелетных мышц и лимфоцитов крови с использованием электронно-оптических и гистохимических методов оценки активности митохондриальных ферментов (НАДФ-Н редуктазы, цитохром С оксидазы, АТФ-азы, сукцинатдегидрогеназы) и ферментов пероксисом (5).
Применение в клиниках института разработанной диагностической программы позволило выявить у детей целый ряд заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот (лейциноз, тирозинемия, изовалериановая ацидемия и др.), в том числе болезни, обусловленные нарушением функции митохондрий (синдром Кернса-Сейра, различные виды митохондриальной миопатии, дефицит ацил-КоА дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот и др.) и пероксисомные болезни (ризомелическая точечная хондродисплазия).
Своевременная диагностика заболеваний позволяет осуществлять целенаправленные лечебные мероприятия, способствующие предупреждению поражения центральной нервной и других систем организма, а нередко и устраняющие угрозу жизни пациентов. При большинстве органических ацидемий аминокислотного ряда используется диетотерапия с резким ограничением белка в рационе до 1–1,5 г/сутки. Тиамин-зависимая форма лейциноза поддается лечению большими дозами витамина В1 (10 мг/сутки и выше). Для лечения множественного дефицита карбоксилаз успешно применяется биотин (5-40 мг/сутки). В последнее время в терапии метилмалоновой и пропионовой ацидемий нашли применение антибиотики, в частности ампициллин. Для выведения больных из угрожающих жизни состояний применяются методы диализа.
Терапия заболеваний, связанных с дисфункцией митохондрий, представляет большие трудности. Исключение составляют патологические состояния, обусловленные нарушением транспорта и метаболизма жирных кислот. При лечении болезней этой группы используются диетические мероприятия (дробное питание с небольшими промежутками между приемами пищи, ограничение жиров и обогащение рациона углеводами), карнитин, исключение переохлаждения, физических и эмоциональных перегрузок. Основной принцип терапии других форм митохондриальной патологии — применение кофакторных препаратов: коэнзима Q 30-300 мг/сутки; аскорбиновой кислоты 1000-4000 мг/сутки; рибофлавина 100 мг/сутки; тиамина 200-1000 мг/сутки; карнитина 100 мг/кг/сутки [7].
Способы лечения пероксисомных болезней в настоящее время не отработаны. Отмечены положительные результаты диетотерапии с ограничением жиров и дополнительным введением эфиров липидов, эруковой и олеиновой кислот при Х-сцепленной адренолейкодистрофии и болезни Рефсума. В ряде случаев улучшению состояния больных способствовало использование плазмофереза.
Пути профилактики органических ацидемий связаны с установлением природы болезни, медико-генетическим консультированием семьи, дальнейшей разработкой и внедрением способов пренатальной диагностики заболеваний, основанных при большинстве форм патологии на определении уровня соответствующих органических кислот в амниотической жидкости или оценке активности ключевого фермента в клетках хориона.
Литература
1. Антошечкин А. Г., Максимова Л. А., Ченцова Т. В., Николаева Е. А. Диагностика аминоацидопатий и органических ацидурий. II Всесоюз. съезд мед. генетиков. Алма-Ата, 1990, с. 232.
2. Вельтищев Ю. Е., Казанцева Л. З., Семячкина А. Н. Наследственные болезни обмена веществ. В кн Наследственная патология человека П/ред. Вельтищев Ю. Е., Бочков Н. П. М. 1992, т. 1, с. 41-101.
3. Вельтищев Ю. Е. Состояние здоровья детей и общая стратегия профилактики болезней. Росс.вестник перинатологии и педиатрии. Приложение. М., 1994.
4. Казанцева Л. З., Антошечкин А. Г., Николаева Е. А. и др. Клинико-биохимическая диагностика наследственных форм органических ацидемий у детей. Материнство и детство, 1992, № 2-3, с. 21-25.
5. Николаева Е. А., Казанцева Л. З., Клембовский А. И. и др. Критерии диагностики митохондриальной патологии у детей. Первый (третий) Рос. съезд мед. генетиков. Тез. док. М., 1994, с. 44-45.
6. Chalmers R. A., Lawson A. M. Organic acids in man. London-New York, 1982.
7. Clarke L. A. Mitochondrial disorders in pediatrics. Clinical, biochemical and genetic implications. Pediatr. Clin. North Amer, 1992, vol. 39, P. 319-334.
8. Poulton J. Mitochondrial DNA and genetic disease. Arch. Dis. Childh., 1988, vol. 63, P. 883-885.
9. Schutgens R. B. H., Wanders R. J. A., Niyenhuis A. et al. Genetic diseases caused by peroxisomal dysfunction. Enzyme, 1987, vol. 38, P. 161-176.
10. Stephenson J. B. P. Inherited peroxysomal disorders involving the nervous system. Arch. Dis. Childh., 1988, vol. 63, P. 767-770.
11. Zeviani M., Bresolin N., Gellera C. et al. Nucleus-driven multiple large-scale deletions of the human mitochondrial genome: a new autosomal dominant disease. Am. J. Hum. Genet., 1990, vol. 47, P. 904-914.
Из биохимии
Митохондрии — внутриклеточные органеллы, которые играют ключевую роль в энергетическом обмене. Согласно недавно полученным сведениям, митохондрии — единственный источник экстраядерной ДНК у человека. Каждая органелла содержит несколько кольцевидных хромосом. Их гены кодируют отдельные субъединицы комплексов электронно-транспортной цепи (в частности, комплексов 1, 3, 4, 5), а также контролируют синтез группы транспортных и рибосомальных РНК [7].
Пероксисомы представляют собой субклеточные органеллы, встречающиеся во всех тканях, но особенно в больших количествах — в гепатоцитах, клетках проксимальных почечных канальцев, корковом слое надпочечников, миелиновых структурах и жировой ткани. Они активно участвуют в процессах перекисного окисления, b-окислении жирных кислот с очень длинной углеродной цепью, биосинтезе желчных кислот, плазмалогенов (эфиросодержащих фосфолипидов) холестерина и др.
Ацидоз. Причины, симптомы и лечение
1. Общие сведения
Ацидоз сопутствует многим заболеваниям, патологическим процессам и состояниям, при которых нарушается циркуляция и выведение из организмы органических кислот. Спектр таких состояний очень широк – от беременности и длительного недоедания до тяжелых инфекций и эндокринно-метаболических расстройств (напр., сахарный диабет). Таким образом, ацидоз не является самостоятельной болезнью; это вторичный синдром, развивающийся в силу тех или иных патогенетических закономерностей.
2. Причины
3. Симптомы и диагностика
Поскольку ацидоз возникает на фоне и вследствие какой-либо патологии, причем при значительной ее тяжести или длительном течении, то в большинстве случаев доминирует клиническая картина основного заболевания (состояния).
Поскольку описанные выше симптомы носят, в основном, неспецифический характер (даже в совокупности), то ацидоз и степень его выраженности устанавливается лабораторными исследованиями крови и мочи (клинический анализ, анализ газового состава, анализ сыворотки на содержание электролитов и др.). Гораздо важнее выявить не сам ацидоз, а его причины, и сделать это необходимо как можно скорее, поскольку при некоторых приводящих к ацидозу заболеваниях состояние больного может утяжелиться до критического очень быстро.
4. Лечение
Первоочередной задачей является устранение всех выявленных в конкретном случае причин ацидоза. Иногда для нормализации кислотно-щелочного показателя приходится экстренно вводить щелочные растворы (внутривенно и/или перорально), глюкозу, хлорид натрия. В тяжелых случаях проводят реанимационные мероприятия, применяют дезинтоксикационный протокол, подключают больного к аппарату гемодиализа («искусственная почка»).
Врожденные нарушения обмена веществ
Термин «врожденные ошибки метаболизма» ( “inborn errors of metabolism”) (IEM) был впервые предложен сэром Арчибальдом Гарродом ( Archibald Garrod) в 1908 году. Этим термином автор пытался описать те заболевания, которые вызваны блокированием метаболического пути из-за недостаточной активности конкретного фермента.
Диагноз врожденных нарушений обмена веществ (IEM) играет большую роль в педиатрии. Благодаря внедрению скрининга новорожденных (NBS), диагностика многих IEM стала относительно легкой с использованием лабораторных биомаркеров. Для большинства IEM ранняя диагностика предотвращает появление серьезных клинических симптомов, тем самым снижая заболеваемость и смертность. Однако из-за молекулярной, биохимической и клинической вариабельности IEM не все нарушения, включенные в программы NBS, будут обнаружены и диагностированы только скринингом.
В последние годы прогресс в таких технологиях, как тандемная масс-спектрометрия (МS / МS) и секвенирование следующего поколения (NGS), в которых используется стратегия массивного параллельного секвенирования, значительно расширили наши знания о IEM и метаболических нарушениях в целом. Эти новые технологии также позволили расширить и улучшить скрининг новорожденных (NBS) в глобальном масштабе. Приблизительно 80% расстройств, проверенных с помощью NBS являются IEM.
Большинство органических ацидурий, аминокислотных патологий, пероксисомных расстройств, лизосомальных нарушений накопления, нарушений накопления гликогена (GSD) и нарушений окисления митохондриальных жирных кислот являются примерами дефектных путей, при которых специфические ферменты расщепляют субстраты (гликоген, органические кислоты, аминокислоты или жирные кислоты) для производства энергии или для генерации основных строительных блоков, используемых в последующих процессах синтеза (например, синтез креатина). Напротив, порфирии, дефицит церебрального креатина и врожденные нарушения гликозилирования являются примерами дефектов в синтетических путях, которые влияют на выработку гема, креатина и гликопротеинов соответственно. Транспортеры и канальные белки, которые мобилизуют субстрат, попадают в обе категории.
При оценке пациента на предмет возможной IEM обычные лабораторные анализы могут выявить основные паттерны, подозрительные для метаболического дефекта. Общие данные включают гипокетотическую гипогликемию, лактоацидоз, метаболический ацидоз, кетоз, гипераммонемию или метаболический ацидоз в сочетании с гипераммонемией. Оценка этих результатов анализа крови и мочи в сочетании с клинической картиной может сузить акцент на конкретном подмножестве метаболических нарушений. Среди подсказок, которые должны побудить клиницистов заподозрить IEM, есть такие сценарии, как больные новорожденные с ухудшением в анамнезе после неосложненной беременности, эпизодами болезни или колеблющимися симптомами летаргии или другими неврологическими симптомами, вызванными интеркуррентным заболеванием или стрессом, мультисистемным вовлечением, неспособность развиваться, задержка развития, прогрессирующие неврологические признаки или странные неврологические симптомы с или без психологических проблем у пациентов, у которых обычная этиология была исключена ( особенно у взрослых). Хотя биохимические генетические и молекулярно-генетические тесты необходимы для подтверждения диагноза, базовые лабораторные тесты все еще важны и часто дают первые ключи к возможно лежащему в основе IEM.
Первым шагом в выборе подходящего лабораторного исследования для исключения наследственногонарушения метаболизма является определение вероятности возникновения этого состояния из-за дефектов метаболизма малых молекул (таких как аминокислот, органических кислот, пуринов и пиримидинов, цикл мочевины, митохондриальный энергетический метаболизм) или нарушения метаболизма органелл (такие как лизосомы или пероксисомы). Пациенты с низкомолекулярными расстройствами обычно имеют острое начало заболевания, требующее экстренного вмешательства. Базовые лабораторные анализы должны проводиться у каждого ребенка с острым заболеванием, у которого возможно основное нарушение обмена веществ.
Метаболический ацидоз
Нарушения углеводного обмена
Тяжелая гипогликемия представляет собой опасное для жизни состояние, встречающееся при многих нарушениях обмена веществ, в том числе нарушениях белкового обмена, таких как органическая ацидурия и некоторые аминокислотные патологии. Однако критическая гипогликемия является признаком, обнаруженным при нарушениях, непосредственно влияющих на углеводный обмен, таких как GSD, дефекты глюконеогенеза (дефицит глюкозо-6-фосфатазы, дефицит фруктозо-1,6-бифосфата) и дефекты окисления жирных кислот митохондриями, которые вызывают сильное истощение. циркулирующих и запасных углеводов, вторичных по отношению к дефектному производству альтернативной энергии.
При оценке гипогликемии логический оправданный подход заключается в том, чтобы сначала рассмотреть, является ли пациент «кетотическим» или «некетотическим». Нарушения митохондриального окисления жирных кислот, углеводного обмена, метаболизма кетоновых тел и органических ацидемий могут вызвать гипогликемию. Нарушения митохондриального окисления жирных кислот и кетогенеза, включая дефицит HMG-CoA-лиазы и дефицит HMG-CoA-синтазы, а также гиперинсулинемию, связаны с гипокетотической гипогликемией с или без выраженного метаболического ацидоза, тогда как другие нарушения, такие как органическая ацидемия, нарушение метаболизма тела кетонов и реже болезнь мочи кленового сиропа (MSUD), как правило, вызывает кетотическую гипогликемию.
В нормальных физиологических условиях, когда наступает гипогликемия, происходит одновременное превращение печеночного гликогена в глюкозу и увеличение катаболизма свободных жирных кислот. Дефекты окисления жирных кислот в митохондриях вызывают глубокую гипогликемию из-за истощения запасов глюкозы и гликогена в циркулирующей крови, возникающих из-за неспособности метаболизировать жирные кислоты для удовлетворения потребностей в энергии. При этих дефектах также существует неспособность преодолеть гипогликемию и снижение выработки ацетил-КоА из-за уменьшения потока через спираль бета-окисления, что влияет на выработку кетоновых тел.
При GSD наблюдается нарушение превращения печеночного гликогена в циркулирующую глюкозу во время голодания, что приводит к истощению доступных углеводов; гипогликемия связана с гепатомегалией, дисфункцией печени от легкой до тяжелой степени и гиперлактатемией. Тем не менее, гипогликемия может отсутствовать при GSD типа II (болезнь Помпе или дефицит лизосомной кислоты и мальтазы), поскольку цитоплазматический метаболизм гликогена сохраняется и гликоген накапливается только в лизосомах и на ранних стадиях GSD типа IV.
Гипогликемия также может быть обнаружена при нарушениях углеводного обмена, таких как галактоземия или наследственная непереносимость фруктозы. При классической галактоземии накопленный галактозо-1-фосфат ингибирует фосфоглюкомутазу, нарушая гликолиз, тогда как при наследственной непереносимости фруктозы накопленный фруктозо-1-фосфат ингибирует как глюконеогенез, так и гликогенолиз.
Гипогликемия в постпрандиальном состоянии или после непродолжительного голодания ( 8 часов) наводит на мысль о дефекте окисления жирных кислот. Гипогликемия после голодания средней продолжительности (4–8 часов) может быть вызвана гликогенозом или нарушением, влияющим на глюконеогенез. Другие основные лабораторные результаты также могут быть полезны; например, гипогликемия при наличии фиброза и цирроза печени может быть единственной находкой при наследственной тирозинемии I типа.
Гипераммонемия
Как и гипогликемия, гипераммонемия также угрожает жизни; следовательно, уровень аммиака в плазме должен быть проверен у всех пациентов с изменением сознания и энцефалопатией, особенно, у маленьких детей. Гипераммонемия может быть вызвана многими неметаболическими состояниями, включая заболевание печени, портокавальный шунт, гиперактивность глутаматдегидрогеназы или токсичность вальпроевой кислоты. Однако заметное повышение уровня аммиака, обычно в 10–100 раз превышающее верхний предел нормы, может быть связано с нарушениями цикла мочевины. Хотя некоторые органические ацидемии и нарушения митохондриального окисления жирных кислот также могут вызывать гипераммонемию, она обычно менее значительна.
Аммиак, нейротоксичный побочный продукт дезаминирования аминокислот, превращается в экскретируемую мочевину с помощью цикла мочевины в серии ферментативных стадий, происходящих либо в цитозоле, либо в митохондрии. Хотя цикл мочевины очень эффективен при нормальных условиях, он представляет собой сравнительно хрупкий метаболический процесс, на который могут влиять наследственные метаболические нарушения с помощью различных механизмов.
Лактоацидоз
Кетонурия
В отличие от других маркеров метаболического стресса, кетоз является клинически значимым как при повышении, так и при его отсутствии. В то время как серьезное снижение экскреции кетонов наряду с низким уровнем циркулирующей глюкозы (гипокетотическая гипогликемия) является обычным явлением при рвоте, анорексии или генерализованных катаболических состояниях, этот паттерн также является существенным индикатором потенциального нарушения окисления митохондриальных жирных кислот, с или без чрезмерного использования глюкозы. Однако важно отметить, что некоторые нарушения окисления жирных кислот в митохондриях могут сопровождаться периодическими эпизодами кетонурии от легкой до тяжелой степени, когда пораженный фермент достаточно дистален в пути деградации бета-окисления, что метаболизм длинноцепочечных жирных кислот все еще способен генерирование некоторых кетонов, как в случае дефицита 3-гидроксиацил-СоА-дегидрогеназы (HAD) или дефицита со средней цепью ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD).
Нейровизуализация
Помимо исследований, перечисленных выше, другие важные начальные тесты включают CBC, функциональные тесты печени, исследования коагуляции, уровни креатинкиназы, тесты почечной функции, BUN, исследование мочевой кислоты, липидных профилей и клеток CSF и глюкозу CSF.
Исследования нейровизуализации, включая МРТ и МР-спектроскопию, могут показать специфические изменения мозга, характерные для определенных наследственных дефектов, таких как симметричные базальные ганглии и вовлечение таламуса, наблюдаемые при митохондриальных расстройствах, субдуральных выпотах и сниженной оперкуляризации, наблюдаемой при глютариновой ацидемии типа I (GA1), отсутствующий пик креатина МР спектроскопия демонстрирует врожденные нарушения метаболизма креатина и изменения белого вещества при таких нарушениях, как Х-сцепленная адренолейкодистрофия и метахроматическая лейкодистрофия.
Лабораторные тесты
Лабораторные тесты, которые представляют широкую сеть и могут использоваться для диагностики множественных IEM, включают анализ мочи на органическую кислоту, и аминокислоты в плазме и моче, ацилкарнитин в плазме и анализ жирных кислот с очень длинной цепью в сыворотке. Поскольку вторичный дефицит карнитина, являющийся следствием потери карнитина в виде сложных эфиров ацилкарнитина в моче, является распространенным явлением при многих нарушениях обмена веществ, включая нарушения окисления жирных кислот и органические ацидурии, при оценке состояния пациента на предмет потенциального нарушения обмена веществ следует также включать количественное определение содержания карнитина в сыворотке.
Некоторые расстройства приводят к увеличению циркулирующих промежуточных метаболитов, которые, благодаря своему характеру, образуют основу для диагностики и диетического мониторинга (т.е. повышенный уровень фенилаланина в плазме и пониженный уровень тирозина при фенилкетонурии, повышенное содержание свободных жирных кислот при расстройствах окисления жирных кислот или повышенное число разветвленных цепей). аминокислоты при MSUD); другие расстройства приводят к повышенной экскреции ключевых метаболитов, которые могут использоваться для тех же целей (например, повышенный цистин мочи при цистинурии), в то время как некоторые расстройства вызывают несколько изменений. Увеличение содержания аномальных метаболитов в плазме также могут быть обнаружены и в моче, если концентрация крови достигает почечного порога для того или иного аналита. В целом, нарушения метаболизма аминокислот, которые влияют на стадии проксимального метаболизма (например, фенилкетонурия или MSUD), приводят к аномальным аминокислотным профилям плазмы.
Нарушения метаболизма аминокислот, которые влияют на дистальные ферментативные стадии (то есть изовалериановая ацидемия или глутаровая ацидурия типа I), могут или не могут иметь отклонения в анализе аминокислот в плазме, но, как правило, приводят к аномальным профилям мочевой органической кислоты. Нарушения, которые влияют на переносчики аминокислот в почках (например, цистинурия или непереносимость белка лизинурия), обычно лучше всего диагностируются по аминокислотному профилю мочи.
Состояния, влияющие на различные стадии общего метаболического пути, могут приводить к аномальным паттернам общих промежуточных метаболитов; в таких случаях может потребоваться дальнейшее тестирование, чтобы сузить диагноз, например, когда в плазменном профиле ацилкарнитина обнаружен повышенный уровень 3-гидроксиизовалерил- / 2-метил-3-гидроксибутирилкарнитина (C5OH). Этот аналит обнаружен при нескольких нарушениях, влияющих на метаболизм аминокислот с разветвленной цепью. В таких случаях может потребоваться анализ мочи на органическую кислоту или дополнительные биохимические или молекулярные анализы для подтверждения первоначальных результатов или для постановки окончательного диагноза.
В некоторых других условиях анализ активности фермента и / или молекулярный анализ могут быть необходимы для конкретного диагноза; следует отметить, что некоторые ферментные тесты требуют инвазивных процедур, таких как биопсия печени при заболевании хранения гликогена в печени или биопсия кожи при культивировании фибробластов для исследований окисления жирных кислот.