иммунная система мозга и спинномозговой жидкости

Иммунная система мозга

Автономность мозга и ЦНС

А в 1921г впервые было выдвинуто название предполагаемого барьера.

«Между кровью, с одной стороны, и спинномозговой жидкостью, с другой, есть особый аппарат или механизм, способный просеивать вещества, обыкновенно присутствующие в крови или случайно проникшие в неё. Мы предлагаем называть гематоэнцефалическим барьером»

Лина Штерн, профессор Университета Женевы, из сообщения в Женевском медицинском сообществе.

Гематоэнцефалический барьер

Наша нервная система в структуре головного мозга отделена от кровеносных сосудов гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ). Он представляет собой трехслойный «чехол» капилляров из эндотелия, перицитов и астроцитов.

Схематическое изображение строения гематоэнцефалического барьера. Источник: И.Мартынов. «Мозг. Как он устроен и что с ним делать».

Эндотелиальные клетки, образующие первую защиту, имеют плотный контакт друг с другом, намного меньший, чем между такими же клетками в других частях организма. Соседние клетки черепицеобразно накладываются друг на друга, а в местах стыка их закрепляют пластины.

Но эндотелиальный слой не является полностью непроницаемым. В нем есть открытые участки (50нанометров) и межклеточные щели (от 100 до 1000нм). Только некоторые вещества и микроорганизмы могут проникнуть сквозь них. А те, которые преодолеют первый слой, остановятся перицитами, составляющими второй, и астроцитами звездообразной формы. Последние соединяются своими отростками и закрепляют структуру.

Таким образом капилляры в головном мозге окружены своеобразным футляром. Этот защитный механизм возник в процессе эволюции для предотвращения проникновения микроорганизмов, патогенов и токсинов в мозг и нервную систему.

Что и как может преодолевать ГЭБ

У здорового человека мозг стерилен. Но некоторые микроорганизмы и вещества могут проникать через ГЭБ. Это многие бактерии (менингококки, пневмококки и др), вирусы, опухолевые клетки, ядовитые и сильнодействующие вещества (например, алкоголь, морфий и др.)

Для того, чтобы преодолеть ГЭБ, веществам необходимо соединиться со специальными белками-транспортерами, осуществляющими их перенос сквозь отверстия и мембраны барьера.

При повреждении ГЭБ в мозг могут проникать те клетки, вещества и патогены, которые при его целостности не смогли бы. Многие патогены провоцируют воспаление ГЭБ, чтоб нарушить его непроницаемость и проникнуть внутрь. Так, например, коронавирус с помощью спайкового S-белка (т.н. шип) вызывает провоспалительную реакцию эндотелиальных клеток, а раковые клетки выделяют ферменты или микроРНК для нарушения структуры плотных контактов.

Но, задерживая многие патогены и токсины, барьер не пропускает также иммуные клетки. иммунная система, контролирующая весь остальной организм, в головном мозге и нервной системе не действует.

Как же мозгу и нервной системе без иммунитета организма справляться со всеми патогенами и токсинами?

Микроглия: на страже мозга

Долгое время считалось, что в мозге нет ничего, что могло бы выполнять функции отсутствующих в нем иммунной и лимфатической системы (лимфа тоже не распространяется на мозг). При этом велись поиски собственной защиты мозга и системы выведения продуктов метаболизма.

Функции иммунной системы в мозге выполняет микроглия. Связь в названии с глией – вспомогательной тканью мозга – сложилась исторически, когда считали микроглию ее производной. Но позже выяснилось, что микроглиоциты имеют иное строение, а название так и осталось закрепленным.

Микроглия не только формирует и поддерживает связи между нейронами, но и распознает микроорганизмы, проявляя качества макрофага: т.е. поглощает и уничтожает патогены. Помимо них, клетки микроглии удаляют отмершие клетки и слабые синапсы (контакты нейронов).

Иллюстрация нейробиолога-художника Эммы Воуn ( Emma Vought, Medical University of South Carolina). Изображен микроглиальный фагоцитоз: клетка микроглии уничтожает нейрон, поврежденный стрессом.

Кроме уничтожения патогенов, защитная функция микроглии проявляется в поддержании целостности ГЭБ. Если в структуре барьера возникают повреждения, микроглия запускает его восстановление.

Контакт с периферическими иммунными клетками

Иммунные клетки могут при некоторых обстоятельствах проникать в мозг и взаимодействовать с собственно иммунными клетками мозга. Например, при повреждении сосудов мозга (травма, инсульт и т.п.) микроглия быстро покрывает их собой.

Через некоторое время в поврежденный мозг проникают периферические иммунные клетки (моноциты, нейтрофилы или миеломоноцитарные клетки). Данные клетки нужны для восстановления на этом этапе: моноциты работают вместе с микроглией, восстанавливая поврежденную сосудистую сеть. Но если они быстро в очень большом количестве поступают в мозг, то есть опасность развития отека, т.к. каждая прибывающая клетка открывает отверстие в сосудистой сети, через которое в мозг поступает жидкость.

Когда иммунитет поражает собственный организм

Соединение двух систем иммунитета способно также запустить аутоиммунные реакции, когда иммунные клетки начинают уничтожать клетки своего же организма.

Если имммунные клетки проникнут в мозг, они могут воспринимать белки клеток мозга как чужеродные. Нейроны очень чувствительны к воздействию иммунных факторов и такие проникновения могут вызвать воспалительные заболевания мозга.

ГЭБ становится более проницаемым под воздействием воспалительных молекул (цитокинов). Их способны продуцировать все иммунные клетки, в том числе и микроглия. В ответ на цитокины клетки эндотелия производят молекулы сцепления, к которым присоединяются иммунные клетки. Они в большом количестве проникают в ткани мозга и, не умея распознавать и игнорировать белки нервной системы запускают синтез антител, атакующих миелин, вследствие чего разрушается миелиновая оболочка аксонов.

Различается ли микроглия у мужчин и женщин?

Донна Верлинг, нейрогенетик из Калифорнийского университета, и ее коллеги обнаружили, что гены, связанные с микроглией, за несколько месяцев до рождения более активны в мужском мозге, чем в женском.

Глимфатическая система

Собрав отходы из ткани мозга, жидкость проникает в полость вокруг вен (перивенозное пространство), которые выводят кровь из мозга. Глимфатическая система соединяется с лимфатической системой остальной части тела в твердой мозговой оболочке.

Глимфатическая система лучше работает во время сна и чем глубже сон, тем лучше. Мозг очищается от токсичных веществ, образующихся и накопленных во время бодрствования. Во сне расширяется межклеточное пространство и жидкость по нему циркулирует свободнее.

Во время бодрствования же из-за активности нейронов ткань мозга замедляет поток жидкости, а, следовательно, и удаление вредных молекул. По результатам многих исследований, лучше система очищалась во время сна на боку.

Несмотря на свое отделение от общего иммунитета, головной мозг и ЦНС имеют собственную систему защиты и очистки. Исследование ГЭБ и микроглии сопряжено со многими трудностями.

В их числе препятствия по изучению данных структур на живых людях. Модели на животных не могут полностью служить подобием человеческих органов и процессов его физиологии. Также используются модели, выращенные на органах-чипах, с использованием человеческих клеток. Дополнением является компьютерное моделирование.

Хотя они и не являются исследованиями непосредственно в живом человеке, но все же дают много информации для расширения наших знаний о работе иммунитета мозга.

Пока еще есть достаточно «белых пятен» в функционировании микроглии и глимфатической системы. Но с возрастанием исследований в данном направлении будут получены ответы, раскрывая тайны мозга и иммунитета.

Источник

Как мозг связан с иммунной системой

Когда-то люди не задумывались о том, как головной мозг управляет телом, полагая, что этот орган, в общем-то, весьма бесполезный. Так, в Древнем Египте при приготовлении мумий в теле сохранялись все органы, кроме мозга, который считался ненужным ни для жизни, ни после смерти. Тогда предполагалось, что место рациональной души — в сердце, а не под черепной коробкой. И только позднее появились представления, что головной мозг является средоточием ощущений и мышления, а Платон помещал туда и бессмертную часть души. Впоследствии врачи и ученые выяснили, что вместилище нейронов в голове выполняет весьма критические для всего организма функции.

Однако до сих пор мозг представляется так или иначе «живущим своей жизнью» органом, управляющим организмом «из-за кулис» и страдающим от собственных, не касающихся других систем органов патологий.

Так, с точки зрения иммунологии головной мозг рассматривается как иммунопривилегированный орган, который иммунная система как бы обходит стороной, предоставляя ему самому справляться с вторжением патогенов. Им не так-то просто пробраться в мозг из других тканей благодаря наличию гематоэнцефалического барьера, надежно отделяющего среду мозга от остальной среды организма. Возможно, именно этой парадигмой «отделенности» мозга от тела и руководствуются врачи, позитивно смотрящие на возможность операции по пересадке головы, предложенной итальянским нейрохирургом Серджио Канаверо. По мнению сторонников операции, недоступность мозга для иммунокомпетентных клеток сильно упрощает терапию, в ходе которой иммунная система подавляется для предотвращения отторжения организмом пересаженной части тела. Впрочем, никаких доказательств осуществимости этой операции ни сам хирург, ни его сторонники пока не представили.

Однако последние исследования кардинально меняют понимание принципов взаимодействия мозга и иммунной системы. Ранее считалось, что в мозге нет лимфатических сосудов, поэтому этот орган не может сообщаться с периферической лимфатической системой, в которой циркулируют T- и B-лимфоциты — основные эффекторы адаптивного иммунитета.

Также до последнего времени было непонятно, как самый метаболически активный орган справляется с удалением потенциально токсичных побочных продуктов, ведь их отток из межклеточной жидкости в других органах происходит через сосуды лимфатической системы.

Но теперь многое прояснилось. Учеными из Университета Виргинии в США были обнаружены лимфатические сосуды в мозговых оболочках, аналогичные лимфатическим сосудам других частей тела. А учеными из медицинского центра Рочестерского университета было описано функционирование так называемой глимфатической системы головного мозга — ее работа напрямую связана с циклом «сон – бодрствование»: ученые доказали, что во время сна пространство между клетками мозга расширяется за счет уменьшения объема этих клеток, что способствует притоку спинномозговой жидкости. Она уносит за собой накопленные за день продукты распада, фильтруясь затем в лимфатических сосудах мозговых оболочек. Нарушения функционирования этих дренажных систем мозга могут приводить, например, к болезни Альцгеймера, одна из причин возникновения которой связана с накоплением в мозге бета-амилоида.

Важно подчеркнуть, что именно сон является значимым посредником в регуляции «общения» мозга и иммунной системы. Это состояние может рассматриваться как компонент острой фазы иммунного ответа. В филогенезе иммунная система и сон оказывали друг на друга значительное влияние. Брайан Престон и другие исследователи из Института эволюционной антропологии Макса Планка проследили положительную корреляцию между временем сна и количеством лейкоцитов у 26 видов млекопитающих.

Также было показано, что увеличение продолжительности сна сопряжено с более эффективной защитой от паразитов.

Из результатов многочисленных исследований однозначно следует вывод: между мозгом и периферической иммунной системой есть явные двусторонние функциональные и анатомические связи. Значит, можно предположить, что любое нарушение работы мозга так или иначе повлияет на работу иммунной системы и наоборот. Ученые из Кембриджского университета показали, что у больных шизофренией по сравнению со здоровыми испытуемыми наблюдается особенный набор характеристик лимфоцитов, которые могут быть легко измерены биомаркерами психотических состояний.

Это исследование поможет в будущем определять, как именно протекает заболевание, при помощи изучения иммунофенотипа больного.

Если у мозга такие тесные связи со всем организмом, то возможно ли вылечить себя силой мысли? Оказывается, образ наших мыслей может оказывать влияние даже на ДНК. Группа канадских ученых исследовала влияние медитации и терапии в группах поддержки у больных раком молочной железы. Известно, что у таких больных концевые участки хромосом — теломеры — становятся короче, чем у здоровых людей. У тех пациентов, кто проходил 12-недельную терапию в группах поддержки или 8-недельный курс медитации, теломеры сохраняли свою длину по сравнению с контрольной группой пациентов, которым был предложен только 6-часовой семинар по борьбе со стрессом, — у них теломеры, как правило, за истекшие недели укорачивались.

Впрочем, не стоит полагать, что медитация помогала вылечить рак: минимум за три месяца до исследования все пациенты успешно прошли полноценный курс лечения от злокачественной опухоли и на момент проведения психологических экспериментов проходили реабилитацию после него.

Возможно, сознанию действительно доступно исцеление собственного организма, а наше мышление может непосредственным образом влиять на процессы, происходящие в организме, вплоть до клеточного уровня. Дальнейшее изучение взаимодействий между мозгом и периферическим системами может открыть новые подходы к лечению множества неврологических заболеваний наряду с системными функциональными нарушениями организма, а также пролить свет на механизмы функционирования самого мозга.

Источник

Гематоэнцефалический барьер с позиции анестезиолога-реаниматолога. Обзор литературы. Часть 1

В.И. Горбачев, Н.В. Брагина

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Иркутск, Россия

Для корреспонденции: Горбачев Владимир Ильич — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ИГМАПО — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Иркутск, Россия; e-mail: gorbachevvi@ya.ru

Для цитирования: В.И. Горбачев, Н.В. Брагина. Гематоэнцефалический барьер с позиции анестезиолога-реаниматолога. Обзор литературы. Часть 1. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;3:35–45. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-3-35-45

Реферат

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) предотвращает проникновение нейротоксичных компонентов плазмы, клеток крови и патогенов в мозг. В то же время он регулирует транспорт молекул в центральной нервной системе, поддерживая строго контролируемый химический состав нейрональной среды. В этом обзоре рассматриваются молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе функционирования ГЭБ, физиология транспортных систем ГЭБ, структурные компоненты гематоликворного барьера и особенности интратекального введения лекарственных средств. На основании физико-химических свойств антибактериальных препаратов оценивается, какие соединения в настоящее время являются наиболее перспективными для лечения инфекций центральной нервной системы.

Ключевые слова: гематоэнцефалический барьер, нейроваскулярная единица, гематоликворный барьер, интратекальный путь введения препаратов, спинномозговая жидкость

Поступила: 08.08.2020

Принята к печати: 02.09.2020

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это сложная гетерогенная система головного мозга (ГМ) с несколькими уровнями избирательного транспорта, регуляции и защиты, способная поддерживать гомеостаз центральной нервной системы (ЦНС). Впервые идею о существовании разделительного барьера высказал П. Эрлих в 1885 г., доказав, что краситель трипановый синий после введения в кровь не обнаруживается в мозге. В данной публикации гематоэнцефалический барьер рассмотрен с точки зрения анестезиолога-реаниматолога. Поиск источников для данного обзора литературы проводился с использованием электронных ресурсов российской научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru, библиографической базы статей по медицинским наукам (MEDlars onLINE) Национальной медицинской библиотеки США (U.S. National Library of Medicine, NLM), базы данных Cochrane Reviews, а также информационных ресурсов UpToDate. Глубина поиска составляла 30 лет. При отборе источников сделан акцент на данные рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов. Найдено 88 источников, из них 3 метаанализа, включавших 728 публикаций, 38 из которых использованы для обзора и указаны в списке литературы.

Структурные единицы, из которых складывается ГЭБ, выполняют не только защитную, но регуляторную, питательную и выделительную функцию. Основными функциональными и анатомическими элементами ГЭБ являются эндотелиоциты капилляров ГМ, астроциты, нейроны и перициты, представляющие собой «нейроваскулярную единицу» (рис. 1) [1]. Плотные контакты (ПК) являются наиболее апикальными межклеточными соединениями в эндотелиоците. Их основными трансмембранными компонентами являются клаудины, окклюдин и молекулы адгезии (JAM), тогда как их цитоплазматические компоненты являются белками zonula occludens (ZO). Присоединяющие контакты локализуются чуть ниже ПК; их трансмембранные белки — кадгерины и нектины — образуют цитоплазматические комплексы α- и β-катенин и афадин (рис. 2). Все компоненты ГЭБ находятся в тесной взаимосвязи между собой, что и обеспечивает уникальность данного биологического барьера [2, 3].

Рис. 1. Нейроваскулярная единица. Адаптировано из [1]

Fig. 1. The most important cellular elements of blood-brain barrier [1]

Рис. 2. Схематическое изображение белков, которые участвуют в формировании плотных и присоединяющих контактов в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга. Адаптировано из [1]

Fig. 2. Schematic representation of proteins that are involved in the formation of the tight junction and adherens junctions in brain microvessel endothelial cells [1]

Трансцеллюлярный транспорт биологически активных веществ через ГЭБ может осуществляться следующими путями (рис. 3) [6, 7]:

1) простая диффузия в направлении градиента концентраций. Необходимым условием для нее является высокая липофильность вещества. Так, быстро проникают через ГЭБ неорганические молекулы O₂, CO₂, H₂O;

2) облегченная диффузия, опосредованная переносчиком, в направлении градиента концентраций. Молекулы, самостоятельно не способные проникнуть через мембрану, связываются с белками-переносчиками и транспортируются посредством эндоцитоза (аминокислоты, нуклеотиды, глутатион, пептиды малого размера);

3) эндоцитоз — движение молекул и ионов через клеточную мембрану против любого из градиентов (электрохимических, осмотических и т. д.) с использованием энергии АТФ (трансферрин, лептин, инсулин, белок gp120);

4) эффлюксный транспорт — передвижение в направлении «мозг — кровь». В последние годы исследованиям данного пути трансцеллюлярного транспорта стало уделяться гораздо больше внимания. Возможность оказывать влияние на эффлюкс может помочь в разработке новых лекарственных препаратов и методов их доставки. Липофильные вещества покидают мозг через ГЭБ путем простой диффузии. Наиболее важным транспортным эффлюксным механизмом, являющимся главной помехой для действия многих фармакологических агентов, считается опосредованное переносчиком выделение. В его основе лежат так называемые транспортеры ABC (ATP-Binding Cassette), связанные с АТФ: белки неспецифической лекарственной устойчивости (multidrug-resistance proteins, MDR), P-гликопротеин (P-gp); белок устойчивости к раку молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP).

Рис. 3. Возможные механизмы транспорта через гематоэнцефалический барьер. Адаптировано из [5]

Fig. 3. Potential transport mechanisms across the blood-brain barrier [5]

Эти белки играют ключевую роль в функционировании активного выведения разнообразных биологических агентов из ЦНС. Их физиологическая роль заключается в экспорте из нейронов метаболитов, нейротоксинов (ксенобиотиков) и избыточного количества нутриентов.

Третьим эффлюксным механизмом является конвективно-опосредованное выделение, когда вещество минует прохождение через биологические мембраны. На сегодняшний день многие его аспекты остаются неизученными [7].

Избирательность транспортных систем ГЭБ позволяет предотвратить воздействие некоторых медиаторов на ЦНС. Например, через ГЭБ не может проходить глутаминовая кислота, повышенное выделение которой наблюдается при инсульте. Проницаемость ГЭБ зависит от возраста человека: она очень высока в первые недели жизни ребенка и очень мала в старости. Это обусловливает частоту возникновения и тяжесть протекания определенных заболеваний, а также протекание определенных биохимических процессов: у детей чаще возникают инфекционные заболевания мозга и его оболочек (менингит, энцефалит), а болезнь Альцгеймера характерна для людей пожилого возраста [8]. Важно отметить, что ГЭБ не статичен, а скорее динамичен, взаимодействует с микросредой и отвечает потребностям ЦНС. Его проницаемость частично контролируется внутри- и межклеточной передачей сигналов между эндотелиальными клетками и окружающими астроцитами и нейронами. Конкретные транспортеры позволяют необходимым водорастворимым молекулам, таким как глюкоза, быстро проходить ГЭБ и опосредовать транспорт больших молекул (например, некоторых белков) [9].

Общий белок в ликворе (ОБЛ) — один из самых чувствительных индикаторов патологии ЦНС. Альбумины легко проходят через ГЭБ, тогда как поступление крупных белковых молекул, например иммуноглобулинов, существенно затруднено. ОБЛ составляет всего лишь 0,1–0,2 % количества белка крови, и в норме основной белок СМЖ — альбумин (35–80 %). Повышение концентрации ОБЛ наблюдается в следующих ситуациях.

Для определения степени прорыва ГЭБ предложены различные расчетные формулы, простейшей из которых является расчет альбуминового индекса: (альбумин СМЖ / альбумин крови) х 100 [10]. В норме он не должен превышать 9 единиц. При выраженных повреждениях ГЭБ он составляет от 30 до 100 единиц. Есть данные, что у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой индекс может достигать 80–100 ед.

ГЭБ отсутствует в шести анатомических образованиях:

Большинство из них — нейроэндокринные структуры, участвующие в процессах нейрогуморальной регуляции. Наличие ГЭБ препятствовало бы исполнению данными анатомическими образованиями своих функций [7].

В ЦНС существует несколько барьерных образований с характерными структурно-функциональными особенностями. К ним относятся собственно гематоэнцефалический (или гематонейрональный), гематоликворный (ГЛБ) и ликвороэнцефалический (или нейроликворный) барьеры (рис. 4) [6]. Благодаря их существованию головной мозг в значительной степени изолирован от клеток иммунной системы, циркулирующих в крови [8].

Рис. 4. Взаимосвязь гематоликворного и гематоэнцефалического барьера. Адаптировано из [5]

Fig. 4. Overview of the blood-brain barrier and blood-cerebrospinal fluid barrier [5]

Площадь ГЛБ составляет 1/5000 общей площади ГЭБ [5]. Он образован эпителиальными клетками, выстилающими сосудистое сплетение желудочков мозга. Так как поверхность ГЛБ почти в 5000 раз меньше площади ГЭБ, вклад ГЛБ в поддержании гомеостаза мозга невелик.

Внутричерепное-интраспинальное пространство (intracranial-intraspinal space) состоит из нескольких отделов, или компартментов. Даже в отдельных областях одного компартмента, например спинномозговой жидкости (СМЖ), существуют сильные различия в концентрациях лекарственного средства (ЛС) между желудочковым, цистернальным и поясничным отсеками. Таким образом, внутричерепное пространство и позвоночный канал нельзя рассматривать как единый физиологический компартмент: он разделен на пространство СМЖ, внеклеточные и внутриклеточные пространства головного и спинного мозга (рис. 5) [11].

Рис. 5. Внутричерепные жидкостные компартменты. Непрерывные стрелки представляют направление потока спинномозговой жидкости (СМЖ). Прерванные стрелки указывают, где может произойти диффузия воды или растворенных веществ между мозговыми капиллярами, ликвором и нервной тканью: a — через гематоэнцефалический барьер; b — через эпителий сосудистого сплетения; c — через эпендиму; d — через пиа-глиальные мембраны на поверхности головного и спинного мозга; е, f — через клеточные мембраны нейронов и глиальных клеток. Толстая линия представляет твердую мозговую оболочку (ТМО) и паутинную оболочку. Адаптировано из [12]

Fig. 5. Intracranial fluid compartments. Continuous arrows represent the direction of the cerebral spinal fluid flow. Interrupted arrows indicate where a diffusion of water or solutes can occur between brain capillaries, CSF, and nervous tissue: a — across the blood-brain barrier; b — across the epithelium of the choroid plexus; c — across the ependyma; d — across the pia-glial membranes at the surface of the brain and spinal cord; e, f — across the cell membranes of neurons and glial cells. The thick line represents the dura mater and arachnoidea surrounding the system [12]

При внутривенном введении большинство ЛС достигает более высоких концентраций в поясничном, а не в желудочковом компартменте СМЖ. В настоящее время для многих соединений неизвестно, как именно после системного введения концентрация ЛС в интерстициальном пространстве мозга коррелирует с концентрацией в СМЖ.

Когда на продукцию и абсорбцию СМЖ не оказывают серьезного влияния неблагоприятные факторы, средний объем ликвора составляет 20–30 мл/ч. На скорость влияют возраст, церебральное перфузионное давление и некоторые ЛС, например, диуретики. Для большинства противоинфекционных препаратов концентрация в СМЖ существенно ниже, чем в плазме. Соотношение клиренса поступления–выведения для лекарственного средства определяется соотношением его «площади под фармакокинетической кривой (концентрация–время)» (AUC) в CМЖ и в плазме крови (пл) после внутривенного введения:

CL in / CL out = AUC СМЖ / AUC пл.

Для людей отношение AUC СМЖ / AUC пл является наиболее точным параметром для характеристики проникновения препарата в СМЖ [11]. Данный показатель положительно коррелирует с липофильностью препарата (logP) и отрицательно — с его молекулярной массой [12].

Фармакокинетические данные о поступлении многих лекарств во внутричерепные компартменты являются неполными. По этой причине необходимо иметь представление о физико-химических свойствах препаратов, которые помогут оценить, какие соединения наиболее перспективны для лечения инфекций ЦНС.

Проникновение лекарственных препаратов в ЦНС в отсутствие воспаления. Поступление лекарств, в том числе антибиотиков, в СМЖ и внеклеточное пространство мозга регулируется следующими факторами.

Молекулярная масса (ММ). Молекулы с массой более 500 г/моль обычно не могут свободно проникать через ГЭБ. Хотя проникновение крупных гидрофильных соединений в СМЖ низкое, молекулы размера IgM присутствуют в нормальном ликворе приблизительно в 1/1000 от их концентрации в плазме крови.

Липофильность соединения увеличивает его способность проникать через липидный бислой мембран клеток. Значение коэффициента липофильности определяется с помощью стандартной системы «октанол — вода» при pH 7,0. Логарифм коэффициента липофильности обозначается как log PO/W.

Связывание с белками плазмы. При наличии неповрежденного ГЭБ свободно может проникать только несвязанная фракция плазмы, поскольку связывающие белки (в частности, альбумин и глобулины) проходят через ГЭБ/ГЛБ лишь в небольшой степени. В сравнительном исследовании на людях проникновение в СМЖ цефтриаксона (связывание с белками плазмы от 90 до 95 %) было на 1 порядок ниже, чем у цефотаксима (связывание с белками 90

80 %, а период его полувыведения — от 12 до 25 ч. В небольших исследованиях доксициклин не уступал по эффективности цефтриаксону в лечении нейроборрелиоза. Является частью стандартных протоколов лечения нейробруцеллеза и нейросифилиса.

Линезолид, первый оксазолидинон, который активен в отношении грамположительных бактерий, обладает амфифильными свойствами и легко проникает в СМЖ. Несмотря на то что препарат в основном обладает бактериостатическими свойствами, линезолид успешно применяется для лечения инфекций ЦНС, вызванных мультирезистентными организмами.

Метронидазол — небольшое липофильное соединение, эффективное против анаэробных бактерий, хорошо проникает в большинство тканей, включая содержимое абсцесса. В исследованиях на животных и людях метронидазол легко проникал через ГЭБ/ГЛБ. Является частью стандартной терапии бактериального абсцесса мозга.

Гликопептиды — гидрофильные антибиотики с высокой молекулярной массой (более 1400 Да). Хотя токсичность не так велика, как у аминогликозидов, она достаточно высока для того, чтобы ограничить увеличение дозы. Для пациентов с воспаленными мозговыми оболочками при высоких внутривенных дозах достигаются бактерицидные концентрации ванкомицина в СМЖ против чувствительных патогенов [19].

Полипептиды состоят из крупных гидрофильных соединений с высокой системной токсичностью. Колистиметат натрия используется у детей и взрослых для элиминации устойчивого к карбапенемам Acinetobacter sp. Как при отсутствии, так и при наличии воспаления менингеальных оболочек, проникновение колистиметата натрия в СМЖ из системного кровотока недостаточное. Поскольку относительно высокая токсичность не позволяет увеличить системную суточную дозу, колистиметат натрия часто вводят интратекально. Однако до настоящего времени фармакокинетика препарата после внутрижелудочкового введения не исследована.

Самый простой способ увеличить концентрацию препарата в ЦНС — увеличить системную дозу. Некоторые АБП обладают низкой токсичностью. Следовательно, суточная доза может быть увеличена без серьезных побочных эффектов: так, для экстрацеребральных инфекций стандартная доза меропенема составляет три дозы по 1 г в сутки, тогда как для менингита (у взрослых) — три дозы по 2 г в сутки. Менингит, ассоциированный с Acinetobacter baumannii, успешно лечили 2 г ампициллина и 1 г сульбактама каждые 3 ч без серьезных побочных эффектов [20]. Суточная доза флюконазола может быть увеличена до 1600 мг с переносимыми побочными эффектами [21].

Эффективным, но инвазивным методом для достижения высоких концентраций в ЦНС является интратекальное введение АБП в дополнение к внутривенному. Термин «интратекальное введение» (от лат. teka — оболочка) означает доставку вещества в подоболочечное пространство, т. е. субарахноидально после прокола твердой мозговой оболочки. Значимыми преимуществами интратекального пути введения являются возможность получения максимальных концентраций ЛС в ткани мозга и СМЖ, а также введение АБП, не проникающих через ГЭБ. Препараты, вводимые интратекально, не должны содержать консервантов. Инъекции должны выполняться медленно, небольшим объемом, чтобы избежать повышения внутричерепного давления у пациентов с нарушенным оттоком СМЖ [11]. При введении через вентрикулярный дренаж необходима экспозиция в течение 15–60 мин.

Основным показанием для эндолюмбального введения антибиотиков в СМЖ является бактериальный менингит (при отсутствии клинического и лабораторного улучшения состояния больного в течение 72 ч после начала парентерального введения АБП). Показаниями для этого вида лечения также являются вентрикулит, позднее начало лечения и рецидив менингита [22]. В детской практике показаниями для интратекального введения антибиотиков в первые 3 дня являются выраженные изменения СМЖ (цитоз 20 000–30 000 ×10 6 /л, высокий уровень белка), отсутствие положительной динамики. Интратекально вводят гентамицин 1мг/кг и ванкомицин 4–10 мг/сут в 1–2 мл 0,9% раствора NaCl.

Этот метод также показан при использовании АБП с низким проникновением в СМЖ и/или высокой токсичностью, что исключает увеличение системной дозы (например, аминогликозиды, ванкомицин, амфотерицин В, полимиксины). Ванкомицин и другие препараты с большой ММ и гидрофильностью имеют длительный период полувыведения из СМЖ, что обеспечивает достижение терапевтической концентрации при однократном интратекальном введении в течение суток [11].

Не существует АБП, одобренных FDA (US Food and Drug Administration) для внутрижелудочкового введения, а также до сих пор не определены четкие показания для их интратекального использования. Антимикробные дозы определены опытным путем на основе способности АБП достигать адекватных концентраций в СМЖ (табл. 2) [19].

Таблица 2. Интравентрикулярное применение антибиотиков для достижения эффективных концентраций в центральной нервной системе [23, 24]

Table 2. Intraventricular administration of antibiotics to achieve effective concentrations in the central nervous system [23, 24]

Антибиотик

Дозировка

Серьезный зарегистрированный побочный эффект

Обычная суточная доза составляет 1–2 мг для младенцев и детей и 4–8 мг для взрослых

Потеря слуха (временная), эпилептические припадки, асептический менингит, эозинофильный плеоцитоз СМЖ

5–20 мг каждые 24 ч

5–50 мг каждые 24 ч

(обычная суточная доза составляет 30 мг)

До 1 мг/кг каждые (24–48 ч)

Потеря слуха (временная), эпилептические припадки, радикулит, поперечный миелит, арахноидит, параплегия

5–20 мг каждые 24 ч

Потеря слуха (временная)

Дозировка у детей составляет 2 мг в сутки

Менингеальное асептическое воспаление

Колистиметат натрия (полимиксин Е) метансульфонат (12500 МЕ = 1 мг)

10 (1,6–20) мг каждые 24 ч

Менингеальное воспаление; при применении высоких доз — эпилептические припадки, потеря аппетита, возбуждение, альбуминурия

5–10 мг каждые 72 ч

0,1–0,5 мг каждые 24 ч

Звон в ушах, лихорадка, дрожь, синдром Паркинсона

В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют клинические рекомендации по диагностике и лечению бактериального гнойного менингита у взрослых, однако в 2013 г. были утверждены Федеральные рекомендации по диагностике и лечению бактериальных менингитов у детей [25]. В клинической практике иногда руководствуются рекомендациями Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) по диагностике и лечению менингитов и вентрикулитов, а также рекомендациями Европейского общества по микробиологии и инфекционным заболеваниям [26–28]. Отечественные рекомендации НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко и НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по лечению тяжелой черепно-мозговой травмы включают в себя раздел «профилактики и лечения внутричерепных гнойных осложнений». Так, в 2014 г. внутрижелудочковое введение АБП предлагалось осуществлять нейрохирургам с кратностью 2–6 раз в сутки. Интратекальное введение, наряду с парентеральным, считалось основным методом введения антибиотика при развитии гнойных осложнений. В зависимости от результатов посева ликвора предпочтительными АБП были названы ванкомицин в разовой дозе 5 мг (суточная доза 10 мг), амикацин в разовой дозе 100 мг (суточная доза 300 мг), меронем в разовой дозе 10 мг (суточная доза 40 мг) [29]. В рекомендациях НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко и НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по лечению тяжелой черепно-мозговой травмы от 2016 г. уточнено, что интратекальное введение АБП допустимо лишь в особых случаях при тяжелом течении менингита и отсутствии противопоказаний. Рекомендуется использование специально адаптированных к интратекальному введению солей антибиотиков: ванкомицин (10–20 мг/сут), гентамицин (4–8 мг/сут), тобрамицин (5–20 мг/сут), амикацин (5–30 мг/сут), полимиксин В (5 мг/сут), колистин (10 мг/сут) [23].

Усложняет создание единого алгоритма к интратекальному использованию антибиотиков и то, что в официальных инструкциях по их применению данный метод введения практически не представлен, а АБП, рекомендуемые для лечения менингитов, не охарактеризованы с точки зрения переносимости при введении в ликворопроводящее пространство. Прямых противопоказаний к интратекальному пути введения АБП нет, однако возможность токсического воздействия на ЦНС значительно сузила спектр используемых лекарственных средств [22].

До настоящего времени продолжаются исследования эффективности и безопасности интратекального использования АМП. Khan с соавт. (2017) показали, что сочетание внутривенного и интратекального способов введения АБП при грамотрицательном менингите ускоряет санацию ликвора и практически исключает рецидивы [30]. Brian с соавт. (2016) описали успешный случай лечения бактериального менингита с использованием линезолида в дозировке 10 мг/сут (концентрация — 2 мг/мл) [31]. В исследовании Wang с соавт. (2017) показано, что цефтриаксон и ванкомицин обладают хорошей клинической эффективностью при лечении нейроинфекций [32]. Mader с соавт. (2018) утверждают, что проникновение меропенема и ванкомицина в СМЖ является низким, в то же время демонстрируя высокую индивидуальную вариабельность. У ряда пациентов не удалось достигнуть целевого уровня концентрации в ликворе. Для оптимизации интратекального введения пациентам с вентрикулитом авторы рекомендуют непрерывную инфузию антибиотика до достижения целевых концентраций в сыворотке 20–30 мг/л для ванкомицина и 16–32 мг/л для меропенема [33]. В последнем исследовании Zhang с соавт. (2019) авторы приводят аргументы, подтверждающие эффективность и безопасность интратекального введения меропенема и ванкомицина [34]. Некоторые исследования демонстрируют, что внутрижелудочковое или интратекальное введение АБП (например, полимиксина В, колистиметата натрия, гентамицина и ванкомицина) не связано с тяжелой или необратимой токсичностью [35]. При туберкулезном менингите возможно интратекальное введение изониазида (до 2,5 мг/кг), хотя в реальной клинической практике это встречается редко [22].

В консенсусном руководстве Британского общества по внутрижелудочковому применению антибактериальных препаратов для лечения нейрохирургических инфекций (2000) было рекомендовано подбирать начальную дозу ванкомицина и гентамицина на основании верифицированного при нейровизуализации объема желудочков:

щелевидные желудочки: 5 мг ванкомицина и 2 мг гентамицина;

нормальный размер: 10 мг ванкомицина и 3 мг гентамицина;

увеличенные желудочки: 15–20 мг ванкомицина и 4–5 мг гентамицина.

Также кратность введения АБП предлагалось корригировать на основании количества СМЖ, полученного из вентрикулярного дренажа за предыдущие сутки. При сбросе ликвора, не превышающем 50 мл/сутки, рекомендовалось вводить АБП интравентрикулярно каждый третий день; от 100 до 150 мл — один раз в день. При количестве СМЖ 150–200 мл/сутки предлагалось увеличить дозу ванкомицина на 5 мг, гентамицина — на 1 мг и вводить препараты один раз в день. При сбросе 200–250 мл/сутки дозу ванкомицина увеличивали на 10 мг, гентамицина — на 2 мг один раз в день. Однако данные рекомендации, основанные исключительно на мнении экспертов, не были подтверждены в клинических исследованиях [36].

Имеется и не столь позитивный опыт данного метода введения АБП. Так, у детей с грамотрицательным менингитом и вентрикулитом рутинное интратекальное введение аминогликозидов в дополнение к внутривенным антибиотикам приводило к увеличению смертности в 3 раза по сравнению со стандартным лечением только системными препаратами [37, 38]. По этой причине внутрижелудочковое введение антибиотиков не должно использоваться в случае, когда доступна эффективная системная терапия. До сих пор является предметом споров целесообразность лечения инфекций ЦНС с помощью интратекального введения препаратов. Общепринятым считается использование данной методики при наличии мультирезистентной флоры, когда другие варианты лечения оказались неэффективны. Разрешенные к введению препараты перечислены в табл. 2. В случае применения других АБП врач должен ознакомиться с литературными данными о безопасности используемой группы антибиотиков при непосредственном введении в ликвор. Если данные отсутствуют, необходимо убедиться, что рН и осмолярность раствора совместимы с интратекальным введением.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Горбачев В.И., Брагина Н.В. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Источник