костный мозг находится в тимус позади

Наивные Т-клетки — ключ к долголетию

Наивные Т-клетки — ключ к долголетию

Автор

Редактор

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Наивные Т-лимфоциты могут поведать о том, что вы хотели бы скрыть. Впервые было осуществлено секвенирование профиля Т-клеточных рецепторов периферической крови человека. Успехи в развитии технологий секвенирования нового поколения дают возможность проследить за динамикой колебаний численности и разнообразия наивных Т-клеток по мере старения организма. Вместе с этими знаниями появляется ответ на вопрос, почему женщины живут дольше мужчин, и приходит мысль о том, что увеличить продолжительность жизни можно, используя собственные Т-клетки. «Иммунологические часы» несложно обмануть, пойдя на хитрость.

Обратите внимание!

Эта работа опубликована в номинации «лучшая статья по иммунологии» конкурса «био/мол/текст»-2015.

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Всегда ли можно дать сорокалетнему мужчине его сорок? А пятидесятилетнему? А скольким тридцатилетним женщинам вы бы не дали двадцати? Определять возраст человека по внешней составляющей не самая лёгкая задача. Однако, людям, перешагнувшим определённый порог, различный для мужчин и женщин, когда репродуктивная функция начинает стремительно угасать, становится сложнее скрывать свой возраст.

Для внутренних процессов человеческого организма характерны совершенно иные темпы изменений. «Возрастной порог» нашей иммунной системы расположен гораздо ближе к детству, чем к старости. Уже с первого года жизни в тимусе ребёнка начинают происходить драматические изменения: функциональная ткань органа заменяется на соединительную, уменьшаясь каждый год на 3% до 35–45 лет, а после 45 — на 1% (рис. 1). В 70 лет соединительная ткань занимает 90% тимуса [1]. Наиболее активно тимус функционирует в пренатальный период и до наступления половой зрелости. За это время происходит наработка максимальных возможностей Т-клеточного иммунитета, что будет во многом определять эффективность иммунного ответа человека на протяжении всей его жизни.

Рисунок 1. Сравнение размеров тимуса у новорождённого (а) и взрослого (б). К 50 годам тимус уменьшается в 5-7 раз по сравнению с первоначальным размером. Рисунок с сайта my.bpcc.edu.

Тимус — военная база иммунной системы

В тимусе иммунная система обучает своих «солдат». Предшественники Т-лимфоцитов размножаются в костном мозге и с кровью попадают в тимус. В нём происходит ключевое событие в жизни Т-клеток, определяющее их специфичность к антигену, с которым они никогда ещё не встречались — соматическая рекомбинация (также V(D)J-рекомбинация, рис. 2). Она заключается в перетасовке участков генов, кодирующих гипервариабельные участки α и β цепей Т-клеточного рецептора (TCR). С помощью TCR Т-клетки распознают «свой» антиген, к которому они специфичны, в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC) антиген-презентирующих клеток (рис. 3). Благодаря этому процессу создаётся гигантское разнообразие TCR — около 6 × 10 5 возможных вариантов на каждые 10 6 Т-клеток [2]. В силу такой огромной вариабельности Т-клеточных рецепторов существует высокая вероятность того, что при проникновении в организм какого-либо чужеродного агента найдётся Т-клетка, TCR которой окажется специфичным именно ему. Соматическая рекомбинация происходит в кортикальной части тимуса, из неё клетки мигрируют в медуллярную часть и претерпевают негативный отбор: в экземплярах, реагирующих на собственные антигены, экспрессируемые организмом, запускается апоптоз.

Рисунок 2. Соматическая рекомбинация на примере β цепи TCR. Исходная последовательность в гене, кодирующем β цепь TCR содержит V (variable), D (diversity), J (Joining) и C (constant) сегменты. Сначала один из двух D-сегментов соединятеся с одним из 13 J-сегментов. Получившийся DJ-сегмент присоединяется к одному из 50 V-сегментов. Сегменты выбираются случайным образом, и механизм их сшивки также предполагает случайное варьирование количества пар оснований, это обеспечивает разнообразие TCR. Аналогичный процесс происходит c последовательностью, кодирующей α-цепь только без D-сегмента. Рисунок с сайта Slideshare.

Рисунок 3. Взаимодействие TCR и антиген-презентирующей клетки. а — Т-клетка (фиолетовая) взаимодействует с антиген-презентирующей клеткой (APC, синяя). б — APC презентирует антиген в составе MHC. Гетеродимер TCR состоит из α и β цепей, охватывающих MHC с антигеном. С антигеном главным образом взаимодействуют области CDR3 — это домены, отвечающие за специфичность TCR к данному антигену. Рисунок с сайта Genomemedicine.

После наступления пубертатного периода производство тимусом наивных Т-клеток резко снижается и на протяжении всей взрослой жизни человека активность этого органа остаётся на самом базальном уровне. Чем это грозит? Созданное за такой короткий период огромное разнообразие TCR действительно обеспечивает эффективный иммунный ответ на большинство потенциальных угроз. Но это разнообразие остаётся константным только некоторое время.

Мы теряем наших бойцов!

По результатам последних исследований [2], доля наивных Т-клеток как в CD4 + (Т-хелперы) так и в CD8 + (Т-киллеры) субпопуляциях периферической крови человека линейно уменьшается с возрастом. В детстве она составляет 50–80% от всего Т-клеточного пула и уменьшается на 0,75% каждый год, к 70 годам она составляет одну четверть первоначального изобилия. Авторы исследования [2] создали новый подход к использованию технологии секвенирования нового поколения компании Illumina для получения наиболее точных индивидуальных профилей репертуара TCR у людей различных возрастных групп. Было показано, что разнообразие TCR в периферической крови человека коррелирует с процентным содержанием в ней наивных Т-клеток и почти линейно уменьшается с возрастом — примерно на 5 × 10 3 вариантов TCR в год. Наивные Т-клетки сосуществуют в крови с Т-клетками памяти, клоны которых образуются в результате пролиферации наивных Т-клеток, повстречавших «свой» антиген. Размножившиеся клоны с каждым годом занимают всё большую долю доступного для пролиферации пространства в крови, это отражается на численности наивных Т-клеток, так как общее количество Т-клеток в крови человека относительно стабильно.

* — Но не стоит забывать, что кроме популяций в периферической крови, у человека есть гораздо более мощная локальная армия Т-лимфоцитов «на местах»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы» [4]. — Ред.

Общее разнообразие TCR определяется количеством редких клонов в пуле Т-клеток, поэтому отсутствие возрастных изменений в разнообразии наиболее многочисленных Т-клеточных клонов указывает на то, что клоны наивных Т-клеток теряются с возрастом. Это связано с тем, что клоны наивных Т-клеток обычно малочисленны, поэтому вероятность того, что ни одна клетка данного клона не сможет поделиться или погибнет в результате каких-то случайных событий гораздо выше, чем для клонов с большим числом клеток.

Старики с высоким разнообразием TCR

Другое объяснение явления увеличения разнообразия TCR после 70 лет заключается в том, что люди этой возрастной группы уже перешагнули определённый возрастной порог, пройдя в некотором смысле проверку на прочность — уникальный набор физиологических параметров, включая особенности иммунной системы, сделал их наиболее приспособленными среди всех особей популяции в данных условиях. Из этого можно заключить, что повышенное содержание наивных Т-клеток в субпопуляции CD4 + периферической крови человека коррелирует с долгожительством. Увеличение доли наивных Т-клеток в пуле CD4+, а значит и увеличение разнообразия TCR обеспечивает лучшую иммунорегуляторную функцию, что снижает общее воспаление, усиливающееся по мере старения организма из-за активации аутоиммунных процессов, увеличивает эффективность распознавания раковых клеток и обеспечивает более сбалансированный иммунный ответ [2].

Долгая, но бездетная жизнь

Рисунок 4. Придворные евнухи в Китае. Некоторые евнухи жили более ста лет. Рисунок с сайта Lacasamundo.

Исследование о придворных евнухах династии Чозунь в Корее 2012 года [6] показало, что продолжительность жизни евнухов составляла на 15–20 лет больше, чем продолжительность жизни мужчин с нормальной репродуктивной функцией, живущих в тех же условиях (рис. 4). Возможно, их продолжительность жизни увеличивалась именно благодаря отсутствию инволюции тимуса под влиянием половых гомонов, а следовательно благодаря большему разнообразию TCR наивных Т-клеток. В пользу этой гипотезы можно привести данные о том, что у женщин производство тимусом наивных Т-клеток происходит более эффективно, чем у мужчин, и уменьшение их содержания в периферической крови у женщин выражено в меньшей степени, чем у мужской части населения [7]. Возможно, лучшая работа иммунной системы у женщин связана с тем, что во время беременности иммунитет женщины необходимо «обуздать», сделав его толерантным к фактически чужеродному телу — плоду, что требует участия сложных регуляторных путей. Высокая точность регуляции иммунного ответа очень важна, так как ошибка приведёт к потере потомства. К этим рассуждениям можно прибавить и тот факт, что у женщин с наступлением менопаузы яичники перестают вырабатывать эстрогены, а у мужчин выработка половых гормонов не прекращается. Это объясняет большую продолжительность жизни у женщин, чем у мужчин, характерную для любых национальностей. В Европе и США женщины живут дольше мужчин на 4,5–5 лет, в России — на 13 [6].

Мальчик, которому сделают орхеэктомию (удаление яичек), может быть, и получит дополнительные 10–15 лет жизни, вместе с тем лишившись возможности иметь детей и получив набор других не совсем приятных последствий. Существуют менее радикальные решения, основанные на приёме определённых препаратов, способствующих восстановлению функции тимуса. Одно из таких веществ — грелин, этот гормон вырабатывается слизистой оболочкой желудка и вызывает чувство голода, действуя на центры гипоталамуса. Оказалось, что грелин участвует в Т-клеточном сигналлинге, способен снижать связанное с возрастными изменениями воспаление, способствует восстановлению структуры тимуса и стимуляции его функций. Ряд цитокинов и факторов роста (интерлейкины 7 и 22, фактор роста кератиноцитов) являются потенциальными кандидатами для решения проблемы восстановления функции тимуса у взрослых людей. Интерлейкины обеспечивают дифференцировку и выживание тимоцитов. Фактор роста кератиноцитов необходим для пролиферации и дифференцировки функциональных тканей тимуса, его использование вызывает пролиферацию тимоцитов и увеличивает размеры органа. Возможно также использование веществ, блокирующих выработку стероидных гормонов, таких как аналоги гонадотропин-релизинг гормона, например, люпрона. Люпрон действует на гипофиз, блокируя рецепторы к гонадотропин-релизинг гормону, из-за чего уменьшается выработка лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов, что ведёт к снижению продукции эстрогена и тестостерона. И всё же, все вышеперечисленные вещества имеют неоднозначное воздействие на организм, и пока ещё нет данных о долгосрочных последствиях их приёма, поэтому их назначают только в случае восстановления после химиотерапии или при ВИЧ-инфекции, когда стимуляция работы тимуса необходима для реконституции иммунной системы [1].

Хранение наивных Т-клеток — полезная инвестиция в будущее

Есть ли иной способ продлить мужскую жизнь? Авторов статьи [2] посетила смелая идея решения этой проблемы. Кроме того, что редко встречающиеся клоны наивных Т-клеток в результате случайных событий теряются с возрастом, они, как и все клетки организма, могут поделиться лишь ограниченное количество раз (примерно 50 — лимит Хейфлика), что обусловлено укорочением теломерных участков хромосом после каждой репликации ядерной ДНК, а делятся наивные Т-клетки раз в 1–2 года. Значит примерно к 70 годам основная часть Т-клеток выйдет из строя. Решение есть — можно запасать наивные Т-клетки! У молодых людей в возрасте до 15–20 лет, когда процессы формирования основного пула наивных Т-клеток уже заканчиваются, нужно брать образцы крови в таком объёме, чтобы количества наивных Т-клеток в них хватило для полного восстановления их пула уже в пожилом возрасте, и заморозить. Очень важно, чтобы забор произошёл именно в этот промежуток времени. Если брать кровь у более взрослых людей, количества циркулирующих наивных Т-клеток просто не хватит для полной реставрации их пула в будущем. Конечно же, такой подход будет эффективен и для женского пола. Эти образцы крови будут не только средством продления жизни, но ещё и подстраховкой в случае аутоиммунных заболеваний или рака, они помогут восстановить иммунную систему после химиотерапии. Создание подобных банков с замороженными образцами крови стало бы ключевым событием в становлении абсолютно новых подходов к лечению заболеваний иммунной системы. Например, СПИД можно было бы вылечить введением в здоровые размороженные Т-клетки заразившегося СПИДом мутации по гену мембранного рецептора CCR5 (CD195), люди с такой мутацией обладают природной резистентностью к ВИЧ [8], и их пересадкой больному, предварительно прошедшему курс химиотерапии.

Итоги

Как бы молодо не выглядел человек, параметры его иммунной системы будут объективно отражать возраст. Такие параметры как количество наивных Т-клеток и разнообразие TCR практически линейно снижаются по мере старения. Если вы являетесь счастливым обладателем повышенного разнообразия TCR, можете надеяться на несколько бонусных лет жизни. В будущем человечество ожидают новые дерзкие подходы к увеличению продолжительности жизни с использованием собственных наивных Т-лимфоцитов, собранных и замороженных много лет назад.

Источник

Будем знакомы, меня зовут Тимус!

Автор

Редакторы

Комикс на конкурс «био/мол/текст»: Наш организм — сложное и единое целое, каждый орган и каждая клетка зависят от других органов и клеток. Благодаря их совместной слаженной и дружной работе мы с вами можем существовать! Стоит произойти какому-то сбою в работе организма — мы начинаем болеть. В этом рассказе мы с вами познакомимся с одним из органов нашей Иммунной системы — Тимусом.

Конкурс «био/мол/текст»-2019

Эта работа опубликована в номинации «Школьная» конкурса «био/мол/текст»-2019.

Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.

Все явления, изучаемые биологией,
образуют непрерывную цепь событий,
и каждое последующее звено нельзя объяснить,
не принимая в расчет предыдущее.
Дж. Бернал. Возникновение жизни

Будем знакомы, меня зовут Тимус!

Сам Леонардо да Винчи поломал надо мной голову! Он долго не мог понять, занимаясь изучением медицины: «Странно, почему этот орган есть у детей, но отсутствует у стариков?»

Итак, начнем! Вам, надеюсь, уже известно, что наш организм — единая система, и защищает его от «врагов» наша защитница — Иммунная система. Так вот, я являюсь одним из ее важнейших органов, который отвечает за созревание ее помощников — Т-лимфоцитов. Меня называют кто Тимусом, кто Вилочковой железой (хе-хе, это потому что моя форма похожа на вилочку двузубую). Проживаю я в Грудной полости, по соседству с Легкими и Сердцем.

Зарождаюсь я, еще когда вы находитесь в утробе своей мамы и постепенно там развиваетесь. Моя главная задача — успеть развиться до вашего рождения, чтобы потом, в ваши ранние годы, приготовить для вас гормоны, обучить тимоцитов, чтобы оградить вас от вирусов, бактерий и прочих врагов. Мне надо очень многое успеть сделать для вас за короткий срок, так как, увы, мой век не долог. (. Я очень быстро старею и поэтому стараюсь за свою короткую жизнь сделать очень многое.) Попробую вам интересно и кратко рассказать о своей жизни. Итак, начнем-с.

Когда вы появляетесь на свет, я молод и полон сил для работы. Я красноватого цвета и работаю, не покладая рук (точнее, клеток). Из красного костного мозга ко мне на обучение приходят клетки, которые после обучения у меня приобретают профессию и выходят на защиту вашего организма. Эти обученные мной клетки называются Т-лимфоцитами (Т — это потому, что я, Тимус, их обучил) и получают после обучения мною три профессии:

Также я готовлю для вас необходимые гормоны. Что они делают. Ооо, да всего не перечислишь.

Гормоны — это вещества, которые вырабатываются в вашем организме органами; попадая в кровь, они разносятся по всему организму и сообща с другими работниками нашей системы помогают обмену углеводов, кальция в крови, регулируют развитие и рост вашего скелета. Гормоны также нужны для регенерации (восстановления) и кроветворения (образования и созревания кровяных клеток), они следят за соотношением Т- и В-лимфоцитов (если соотношение будет нарушено, то могут появится болезни) и делают много другого необходимого для вашего организма.

Зная о том, что вскоре я превращусь в жировую ткань, я делаю все возможное, чтобы даже после моего превращения мои выпускники Т-лимфоциты продолжали заботиться о вас. Когда вы маленькие, я нахожусь в самом расцвете сил и вырабатываю много Т-клеток, которые запоминают всех врагов (бактерий, вирусов и прочих), которые пытались проникнуть к вам в организм, и в будущем при встрече с ними вы уже защищены от них, так как Т-лимфоциты их запоминают и знают как с ними бороться. Когда вас в детстве вакцинируют от всех наиболее опасных болезней: туберкулеза, коклюша, кори и других инфекций, я выпускаю своих выпускников Т-лимфоцитов в бой, и они активно сражаются, запоминая навсегда врага, чтобы в следующий раз при встрече с ним быть во всеоружии и не дать ему проникнуть в организм.

С вашим взрослением потребность организма в новых Т-лимфоцитах снижается потому, что первые контакты с инфекциями и вирусами у человека происходят в основном в первые годы жизни (болезни, прививки), и когда вы вырастаете, Т-лимфоциты уже знают основных врагов вашего организма и вовсю работают, защищая вас! Я все меньше и меньше обучаю клетки. Моя работа заканчивается, я старею и перерождаюсь в жировую ткань. Когда вы повзрослеете, конечно же, будут встречаться незнакомые вашему организму инфекции, но их будет намного меньше, чем уже знакомых врагов организма. К тому же Т-лимфоциты могут жить долго и защищать вас (но эта их способность не вечна. ). Наш организм — (как я и говорил в начале) единая система! Если часто подвергаться болезням, нервничать, испытывать стресс, то Т-лимфоциты тратятся намного быстрее и в итоге их становится меньше и меньше, и тогда они не успевают ловить врагов. И если не беречь свое здоровье, то они не будут успевать выполнять свою работу!

Берегите себя! Будьте здоровы!
Ваш Тимус

Источник

120. Центральный органы иммунной системы: костный мозг, тимус. Их топография, развитие, строение у людей различного возраста.

Костный мозг, medulla ossium, является одновременно ор­ганом кроветворения и центральным органом иммунной системы: Выделяют красный костный мозг — medulla ossium rubra, кото­рый у взрослого человека располагается в ячейках губчатого вещества плоских и коротких костей, эпифизов длинных (труб­чатых) костей, и желтый костный мозг, medulla ossium fldva, заполняющий костномозговые полости диафизов длинных (труб­чатых) костей. Общая масса костного мозга у взрослого челове­ка примерно 2,5—3,0 кг (4,5—4,7% от массы тела). Около половины составляет красный костный мозг, остальное — жел­тый. Состоит красный костный мозг из миелоидной ткани, вклю­чающей ретикулярную ткань и гемопоэтические элементы. В нем содержатся стволовые кроветворные клетки — предшественники всех клеток крови и иммунной системы (лимфоидного ряда). В красном костном мозге разветвляются питающие его крове­носные капилляры диаметром 6—20 мкм и широкие капилляры диаметром до 500 мкм (синусоиды), через стенки которых миг­рируют в кровеносное русло зрелые форменные элементы (клет­ки) крови и иммунной системы (В-лимфоциты).

Желтый костный мозг представлен в основном жировой тка­нью, которая заместила ретикулярную. Наличие желтого цвета жировых включений в переродившихся ретикулярных клетках дало название этой час¥и костного мозга. Кровеобразующие элементы в желтом костном мозге отсутствуют. При больших кровопотерях на месте желтого костного мозга может вновь по­явиться красный костный мозг.

Развитие и возрастные особенности костного мозга

В эмбриональном периоде кроветворение осуществляется в кровяных островках желточного мешка (от 19-го дня до начала 4-го месяца внутриутробной жизни). С 6-й недели развития кроветворение наблюдается в печени, а с 3-го месяца — в селе­зенке и продолжается до конца внутриутробного периода.

Костный мозг начинает формироваться в костях эмбриона в конце 2-го месяца. С 12-й недели в костном мозге развиваются кровеносные сосуды, в том числе синусоиды. Вокруг кровенос­ных сосудов появляется ретикулярная ткань, формируются пер­вые островки кроветворения. С этого времени костный мозг на­чинает функционировать как кроветворный орган. Начиная с 20-й недели развития, масса костного мозга быстро увеличива­ется, он распространяется в сторону эпифизов. В диафизах труб­чатых костей костные перекладины резорбируются, в них форми­руется костномозговая полость. У новорожденного красный кост­ный мозг занимает все костномозговые полости. Жировые клет­ки в красном костном мозге впервые появляются после рожде­ния (1—6 мес), а к 20—25 годам желтый костный мозг пол­ностью заполняет костномозговые полости диафизов длинных трубчатых костей. У стариков костный мозг приобретает слизе-подобную консистенцию (желатиновый костный мозг). В эпифи­зах трубчатых костей, в плоских костях часть красного костного мозга также превращается в желтый костный мозг.

Тимус, thymus (вилочковая железа, зобная железа), как и костный мозг, является центральным органом иммуногенеза. В тимусе стволовые клетки, поступающие сюда из костного моз­га с током крови, пройдя ряд промежуточных «стадий, превра­щаются в конечном счете в Т-лимфоциты, ответственные за ре­акции клеточного, иммунитета. В дальнейшем Т-лимфоциты пос­тупают в кровь и лимфу, покидают тимус и заселяют тимус-зависимые зоны периферических органов иммуно п енеза. Тимус секретирует также вещества под названием «тимический (гумо ральный) фактор». Эти вещества влияют на функции Т-лимфо-цитов.

Тимус состоит из двух асимметричных по величине долей: правой доли, lobus dexter, и левой доли, lobus sinister (рис. 99). Обе доли могут быть сращены в своих средних частях или тесно соприкасаются друг с другом на уровне середины. Нижняя часть каждой доли расширена, а верхняя сужена. Нередко верхние части выступают в области шеи в виде двузубой вилки (отсю­да— вилочковая железа). Левая доля тимуса примерно в поло­вине случаев длиннее правой. В период своего максимального развития (10—15 лет) масса тимуса достигает в среднем 37,5 г, длина его в это время составляет 7,5—16,0 см.

Топография. Располагается тимус в передней части верхнего средостения, между правой и левой медиастинальной плеврой. Положение тимуса соответствует верхнему межплевральному полю при проекции границ плевры на переднюю грудную стенку. Верхняя часть тимуса нередко заходит в нижние отделы пре-трахеального межфасциального промежутка и лежит позади гру-дино-подъязычных и грудино-щитовидных мышц. Передняя по­верхность тимуса выпуклая, прилежит к задней поверхности рукоятки и тела грудины (до уровня IV реберного хряща). Позади тимуса находятся верхняя часть перикарда, покрываю­щего спереди начальные отделы аорты и легочного ствола, дуга аорты с отходящими от нее крупными сосудами, левая плече-головная и верхняя полая вены.

Строение. Тимус имеет нежную тонкую соединительнотканную капсулу, capsula thymi, от которой внутрь органа, в его корковое вещество, отходят междольковые перегородки, septa corticdles, разделяющие вещество тимуса на дольки, lobull thymi. Паренхима тимуса состоит из более темного коркового вещества, cortex thymi, и более светлого мозгового вещества, medulla thymi, за­нимающего центральную часть долек (рис. 100).

Строма тимуса представлена ретикулярной тканью. В петлях сети, образованной ретикулярными волокнами и клетками, нахо­дятся лимфоциты тимуса (тимоциты), которые в корковом ве­ществе лежат более плотно, чем в мозговом, и звездчатой формы многоотросчатые эпителиальные клетки — эпителиорети-кулоциты вилочковой железы.

В мозговом веществе имеются тельца тимуса, corpus—cula thymici (тельца Гассаля), — плотные, образованные концен­трически лежащими, сильно уплощенными эпителиальными клет­ками.

Источник