актерма при коронавирусе зачем
Актемра при коронавирусе: помогает ли, можно пить? Инструкция по применению, аналоги, цена препарата
В борьбе с коронавирусной инфекцией врачи эффективно используют ряд препаратов. Среди этого списка клинически одобренная Актемра. Лекарство активно применяют в Китае и пока его испытывают в США. Европейские ученые с уверенностью говорят о быстром действии Актемры при коронавирусе. Но стоит узнать о том, как помогает данный препарат.
Описание лекарственной формы
Актемра – жидкость бесцветная или светло-желтая. По консистенции прозрачная или опалесцирующая. Изготавливают в виде концентрата для приготовления раствора (инфузии). Вводят подкожно или внутривенно.
Лекарственная форма для внутривенного введения не подходит для инъекций под кожу.
Активное вещество тоцилизумаб. Действует как иммунодепрессант, подавляет цитокины, родственные белкам IgG. При введении лекарства наблюдается быстрое снижение воспалительных процессов. Уменьшается скорость оседания эритроцитов (СОЭ), количество тромбоцитов снижается до нормы.
Актемра – генно-инженерный биопрепарат. Предназначен для лечения ревматоидного артрита. Применяют в комплексной терапии. Действие препарата сохраняется в течение 3 лет с момента использования.
Тоцилизумаб применяют при лечении ревматоидного артрита у детей с 2 лет. Эффективность проявляется быстро, на второй неделе употребления. Успешность применения не зависит ни от каких внешних или внутренних факторов.
Приготовленный раствор годен в течение суток при хранении в комнатной температуре.
Актемра при коронавирусе – помогает или нет
Французские ученые первыми отметили, что Актемра играет решающую роль в борьбе с цитокиновой экспрессией. Лекарство от артрита помогает победить осложнения. Белки-цитокины под влиянием вируса атакуют собственные клетки организма.
Результат цитокинового шторма имеет непредсказуемые последствия. Именно Актемра не дает развиваться гиперцитокинемии. Использование препарата существенно улучшает течение заболевания. Это важно при средних и тяжелых формах ковидной пневмонии.
Во французском исследовании приняло участие 65 пациентов, заболевших коронавирусом. Все они получали Актемру. В течение 2 недель с начала болезни процент смертности от коронавируса был низким. Больных реже приходилось подключать к аппарату искусственной вентиляции легких.
Если коронавирус протекает в легкой форме или бессимптомно, Актемру не применяют. Препарат, стоимостью 70 тысяч рублей, предназначен для использования при тяжелой или острой форме коронавируса. Его применяют для облегчения дыхания при обострении течения коронавируса, когда болезнь усложняет ковидная пневмония.
Схемы применения препарата Актемра для лечения коронавируса
Стероидная терапия с одновременным приемом Актемры принесла хороший эффект при лечении коронавируса. Исследование проводилось с участием порядка 6 тысяч пациентов в клинике Нью-Йорка.
Российское министерство здравоохранения изучило результаты эксперимента и одобрило схему лечения коронавирусных больных с включением в нее Актемры. Порядок применения лекарства разработан для использования при критических и тяжелых формах в условиях стационара.
При легкой стадии заболевания используют:
При тяжелой стадии с пневмонией, острой дыхательной недостаточностью применяют:
При критической стадии врачи назначают:
Корректировать дозу применения Актемры нужно при возникновении аллергических реакций, при ухудшении показателей анализа крови.
Инструкция по применению
По отзывам врачей, препарат Актемра помогает от коронавируса быстро и эффективно, если лекарство применяют правильно. Медик разводит раствор – препарат разбавляют хлоридом натрия. Рекомендовано капельное внутривенное введение Актемры в течение часа. Лекарство применяют однократно. Если не происходит положительных изменений, используют еще раз на третий день.
Возможно подкожное введение Актемры. Потребуется одноразовый шприц-тюбик или автоинжектор.
Эффективность воздействия препарата при введении под кожу аналогична внутривенным инъекциям.
На вопрос, можно ли принимать Актемру перорально, то есть – пить, ответ отрицательный.
Побочные эффекты и противопоказания
При введении Актемры в составе раствора (инфузии) способна возникать аллергическая реакция. В этом случае, до консультации с врачом, применение препарата приостанавливают.
Побочными эффектами могут стать:
Иногда возникает отечность конечностей, появляется зуд, в почках – образовывание камней. Конъюнктивит, одышка и набор веса также могут быть побочными эффектами от приема лекарственного средства.
Противопоказаниями к применению являются:
С осторожностью препарат применяют при сахарном диабете. Прием Актемры не противопоказан беременным и кормящим. Но консультация терапевта перед использованием обязательна.
Аналоги препарата
Групповыми аналогами Актемры являются препараты из той же серии: рекомбинантные моноклональные антитела:
Лекарственные формы и дозы для лечения коронавируса у аналогов могут отличаться от Актемры. Необходимо консультироваться у врача о полноценности и возможности замены.
Препарат Актемра производят в Швейцарии. Стоимость лекарственного средства колеблется от 64 тыс. до 78 тыс. руб.
По отзывам врачей, при лечении коронавируса препарат Актемра действует эффективнее Гидроксихлорохина. Иммуномодулирующий препарат с активным веществом тоцилизумаб применяют для ослабления цитокинового шторма при COVID-19.
Актемра при коронавирусе: инструкция по применению, схема лечения. Лекарство актемра при лечение
В середине октября 2020 года в журнале Chest было опубликовано резюме, отражающее результаты наиболее масштабного исследования по использованию иммуносупрессивных лекарств при тяжелых формах Covid-19. В ходе ретроспективного изучения историй болезней пациентов особое внимание уделялось стероидным препаратам, а также Актемре и Анакинре.
Название издания «Chest» переводится как «грудь». В нем освещаются вопросы, касающиеся болезней грудной клетки, – пульмонологических, кардиологических – а также публикуются статьи о новых методах экстренной медицины, торакальной хирургии и трансплантации.
Научные данные
В эксперименте участвовало 5776 пациентов из американской клиники в Нью-Йорке Nortwell Heaith. Все они имели идентичные и строго определенные исходные параметры, но получали разное лечение.
Пациентов разделили на 6 групп, самая многочисленная из них состояла из 3076 человек и проходила стандартную терапию, не включающую иммуномодуляторов.
Во второй группе из 1383 человек проводилось гормональное лечение.
Третья группа пациентов (454 чел) получала Актемру, или Тоцилизумаб – так называется ее действующее вещество.
В четвертой группе схема лечения включала стероидные гормоны + Актемру, в пятой (73 чел) – только Актемру, а пациентов из 6-й группы в количестве 57 человек лечили Анакинрой.
Предметом исследования была летальность в стационаре.
Наиболее низкая смертность была выявлена в группе, члены которой получали стероиды в сочетании с Актемрой. Она была ниже, чем в группах, получавших стандартную терапию, стероидную монотерапию и гормоны в комбинации с Анакинрой.
Рекомендации российского Минздрава
Министерство здравоохранения РФ обновило противоковидные рекомендации и утвердило 9-ю версию. Основные изменения в ней касаются карантинных мероприятий и амбулаторного лечения больных Covid-19.
9-я версия рекомендаций включает также схемы лечения коронавирусной инфекции в условиях стационара. Актемра фигурирует в разделах, которые касаются тяжелых и критических форм болезни.
Схемы применения Актемра при лечении коронавируса
Рекомендованные схемы терапии в условиях стационаров:
Почему именно Актемра
Одними из первых эффективность Актемры в лечении цитокиновой экспрессии при коронавирусе обнаружили французские ученые. Они заявили о том, что грозное осложнение удалось победить лекарством от артрита, которым является Актемра (Тоцилизумаб).
По словам врачей, использование Актемры «существенно улучшает прогноз при среднетяжелых и тяжелых формах коронавирусной пневмонии». В таких случаях часто развивается гиперцитокинемия – тот самый цитокиновый шторм, способный вызвать непредсказуемые последствия.
В результате цитокинового шторма атакуются собственные клетки организма белками-цитокинами. Именно этот процесс врачи пытались купировать посредством Актемры – препарата, предназначенного для лечения ревматоидного артрита.
Французский эксперимент проходил с участием 65 больных, получавших Актемру. Среди них было меньше случаев подключения к ИВЛ и значительно ниже процент летальности, зафиксированный на протяжении 2-х недель с начала болезни.
Инструкция по применению
Против коронавируса Актемра вводится однократно, при отсутствии выраженной позитивной динамики введение повторяют на 3-й день. Приготовление раствора осуществляется строго медицинской сестрой или врачом.
Средство разбавляется стерильным хлоридом натрия 0.9% с соблюдением правил асептики. Рекомендуется капельное введение в течение, как минимум, 1-го часа.
Свойства и характеристика
Актемра (тоцилизумаб) – это иммунодепрессант, который подавляет цитокины ИЛ-6 подкласса антител igG. Он назначается в комплексной терапии ревматоидных артритов (РА), протекающих со средней или высокой степенью активности.
Тоцилизумаб применяется у детей с 2-х летнего возраста при активных формах полиартикулярного и ювенильного идиопатического РА.
Эффективность средства, используемого как в качестве монотерапии, так и в сочетании с Метотрексатом и другими базисными лекарствами, не зависит от наличия (или отсутствия) ревматоидного фактора, а также возраста, пола, расы, количества предшествующих терапевтических курсов или стадии болезни.
Ответ на лечение появляется быстро, уже на второй неделе применения, в дальнейшем нарастает и сохраняется на протяжении 3-х лет, что подтверждается открытыми расширенными исследованиями.
Противопоказания и побочные эффекты
Полезные советы
У страдающих туберкулезом, включая его латентные формы, перед введением Тоцилизумаба необходимо провести стандартный курс антибактериального лечения.
В ходе инфузионного введения Актемры отмечались серьезные реакции сверхчувствительности и аллергии независимо от введенной дозы и сопутствующей терапии. Более того, регистрировались летальные случаи уже при первом введении препарата.
Поэтому при внутривенном введении лекарственного раствора необходимо предусмотреть комплекс мероприятий по прекращению возможной аллергической (анафилактической) реакции.
Если подобная реакция возникает, введение препарата следует незамедлительно остановить и не применять его в будущем.
Важно знать, что отсутствуют достоверные сведения о безопасности и эффективности Актемры у беременных. Эксперименты на обезьянах не показали токсического влияния на плод. Тем не менее, после введения высоких дозировок средства отмечен повышенный риск спонтанного выкидыша и эмбрио-фетальной гибели. Так ли это происходит у людей, неизвестно.
Что касается лактации, то нет данных о поступлении активных веществ препарата в грудное молоко. Несмотря на выработку антител типа G в молоке, системная абсорбция Тоцилизумаба в период лактации маловероятна, поскольку иммуноглобулины данного вида быстро расщепляются в пищеварительной системе.
Где производится Актемра?
Это швейцарский препарат, который производится компанией F.Hoffman-La Roche.
Есть ли другие препараты, столь же эффективные при тяжелых формах Ковида, как Актемра?
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения – ранее заявляла, что только стероиды, например, Гидрокортизон и Дексаметазон, доказали свою эффективность в лечении тяжелых ковид-пациентов.
Вместе с тем, Гидроксихлорохин, Ремдесивир, Лопинавир, Ритонавир и Интерферон, которые активно изучались на предмет эффективности, по данным ВОЗ, дают крайне низкие результаты при лечении коронавируса в условиях стационара.
Актемра при КОВИДе (коронавирусе): отзывы, применение
Статья подготовлена специалистом исключительно в ознакомительных целях. Мы настоятельно призываем вас не заниматься самолечением. При появлении первых симптомов — обращайтесь к врачу.
Если обнаруживаются воспалительные осложнения, назначается Актемра при коронавирусе (ковиде). Это препарат из группы моноклональных антител, защищающий пациента от негативных последствий заболевания. Предварительные исследования показывают высокую эффективность подобных лекарств в лечении COVID-19. Они нужны в случае, если коронавирусная инфекция сопровождается избыточной активацией иммунитета, когда происходит поражение собственных тканей.
Упаковка
Актемра при ковиде выписывается лечащим врачом только по показаниям. Это серьезное средство, которые нельзя принимать самостоятельно. Следует предварительно пройти обследование и исключить противопоказания.
Действие Актемры при коронавирусе
Активный компонент препарата — рекомбинантный специально адаптированный для человека моноклональный иммуноглобулин к рецептурным структурам ИЛ-6 человека из подкатегории антител IgG-1. Действующее вещество, тоцилизумаб избирательно прикрепляется к целевым структурам и угнетает рецепторы. Действует на растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина-6. Это цитокиновый компонент с большим количеством функций, образуемый разными клеточными структурами. Отвечает за паракринную регуляцию, развитие патологий, физиологию и иммунные функции организма.
ИЛ-6, блокируемый препаратом Актемра при ковиде, участвует в развитии воспалительных реакций: усиление выработки иммуноглобулинов Ig, стимуляция работы T-лимфоцитов, усиление формирования протеинов острой фазы в печеночной ткани и воздействие на образование клеток крови. Также этот компонент отвечает за развитие раздичных патологических состояний, включая воспалительные болезни, онкологию и остеопороз. Возможно неблагоприятное воздействие препарата на защиту организма от опухолей и инфекций.
При использовании восьми миллиграммов Актемры на килограмм веса в качестве монотерапии или вместе с другими медикаментами значительно улучшается состояние пациента, если сравнивать с другими вариантами лечения. Это устранение усталости, нормализация работы психики и соматического состояния человека. Однократное введение лекарственного вещества сопровождается стремительным понижением средних значений различных показателей, включая воспалительные белки, скорость оседания эритроцитов и уменьшение количества тромбоцитов.
Актемра при ковиде: отзывы
Пациенты хорошо отзываются о препарате. Отмечают достаточную переносимость и редкое возникновение побочных эффектов. Также покупатели указывают на эффективность Актемры при лечении ковида. Специалисты здравоохранения сообщают, что этот препарат прошел все необходимые проверки и доказал свою эффективность. Исследования по коронавирусу проводятся. Сейчас такое средство применяют при COVID-19 на экспериментальном уровне.
Фармакокинетика
Особенности усвоения, распределения и выведения у лекарства Актемра не изменяются в ходе медикаментозной терапии. Повышение показателя AUC с учетом применяемой дозировки и увеличение наименьшего уровня возникает для режимов дозирования в четыре и восемь миллиграммов на килограмм веса каждый месяц. Наибольший уровень повышается прямо пропорционально росту режима дозирования. Отдельные параметры увеличиваются при повышении веса пациента.
У людей с нарушением работы печени не определены изменения, поскольку особенности распределения и выведения препарата в этом случае не изучались. При нарушении работы почек также не определены изменения. В исследовательской деятельности участвовали пациенты с нормальной функцией почек, либо люди с умеренным расстройством деятельности органа без воздействия на фармакокинетические параметры. Не нужно менять режим дозирования в этом случае. Половая принадлежность, раса и возраст не меняют особенности лечения.
Применение лекарства Актемра при ковиде
Официальная инструкция включает в показания к применению этого препарата только ревматоидный артрит. Лечение коронавирусной инфекции с помощью Актемры проводится в экспериментальном режиме с учетом того, что проведенные исследования доказали эффективность моноклональных антител в терапии тяжелых форм COVID-19, когда нужно уменьшить воспалительные и иммунопатологические реакции. Врач самостоятельно подбирает режим терапии с учетом клинических рекомендаций и собственного опыта.
Противопоказания
Перед применением Актемры при ковиде врач самостоятельно исключает противопоказания.
Осторожное применение
Во время лечения проводятся обследования.
У беременных и кормящих женщин
Исследовательская деятельность с достаточным количеством данным по безопасности и эффективности применения Актемры при коронавирусе или других заболеваниях у беременных женщин не проводилась. Проведенное изучение на животных не продемонстрировало негативного воздействия химического соединения на развивающийся организм. Введение лекарственного вещества в повышенных дозировках сопровождается высокой вероятностью случайного выкидыша или смерти плода внутри утробы. Значимость этих выводов для человеческого организма не подтверждена. Запрещено применение Актемры во время вынашивания ребенка, исключая случаи превышения пользы относительно возможных рисков.
Не определена способность проникновения химического соединения в секрет молочных желез. Даже при выделении внутренних иммуноглобулинов IgG в секрет молочных желез, системное усвоение этого вещества при лактации обычно не возникает из-за быстрого разрушения компонентов на фоне действия ферментных соединений пищеварительной системы ребенка. Возможно применения лекарственной терапии во время лактации определяется врачом с учетом индивидуальных факторов и возможных рисков. Специалист может порекомендовать отменить кормление грудью на время лечения.
Безопасность и эффективность препарата в детском возрасте не определена. Коронавирусная инфекция с помощью этого средства у детей не лечится. В официальной инструкции указана только отдельная форма идиопатического артрита, которую можно лечить у ребенка после двух лет.
Лечение Актемрой при коронавирусе
В официальной инструкции отсутствуют рекомендованные схемы медикаментозной терапии Актемрой коронавируса, поскольку препарат не предназначен для лечения инфекции. Проводится экспериментальное использование лекарства в больницах у пациентов с тяжелым течением COVID-19, когда есть соответствующие показания. Врач при назначении инфузии и подборе режима дозирования ориентируется на клинические рекомендации. Самолечение этим средством невозможно.
Побочные эффекты
При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне применения Актемры при коронавирусе нужно обратиться к врачу. Лечение обычно проводится в больнице, где специалисты тщательно следят за состоянием пациента.
Дополнительные сведения
Полная информация присутствует в официальной инструкции.
Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование
Изучить эффективность более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для респираторной поддержки.
Материалы и методы
В ретроспективное когортное исследование включали пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, госпитализированных в связи с ухудшением оксигенации в ОРИТ российских лечебных учреждений с 16 марта по 5 мая 2020 г. Всем пациентам проводилась стандартная терапия, а часть больных получили также тоцилизумаб внутривенно в дозе 400 мг. Госпитальную летальность от любых причин сравнивали между группами пациентов, которым вводили и не вводили тоцилизумаб, с помощью модели логистической регрессии с поправкой на возраст и пол.
В исследование были включены 328 пациентов (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет), 159 из которых получили по крайней мере одну инфузию тоцилизумаба. Препарат применяли у 83 (60,1%) из 137 больных, находившихся на оксигенотерапии или неинвазивной вентиляции легких (более раннее введение), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение). Ни более раннее, ни позднее введение тоцилизумаба не привело к снижению риска смерти по сравнению с соответствующими контрольными группами больных, не получавших ингибитор интерлейкина-6 (скорректированные по возКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2020, 29 (4) расту и полу отношения шансов составили 2,370, 95% ДИ 0,969-5,798; р=0,059, и 0,996, 95% ДИ 0,539-1,839; р=0,989, соответственно).
Более раннее введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией и поздняя инфузия препарата после начала ИВЛ не привели к снижению летальности от всех причин.
Число пациентов с COVID-19 во многих странах продолжает быстро увеличиваться, а общее число зарегистрированных в мире случаев инфекции в ноября 2020 г. превысило 60 млн. Хотя в большинстве случаев инфекция, вызванная SARSCoV-2, характеризуется благоприятным течением, у 5-10% госпитализированных больных с вирусной пневмонией развивается острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), требующий респираторной поддержки в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 3. В российских ОРИТ летальность больных с ОРДС, вызванным SARS-CoV-2, составила в среднем около 65%, а основными предикторами неблагоприятного исхода были пожилой возраст, мужской пол и некоторые сопутствующие заболевания, в том числе ожирение, сахарный диабет 2 типа и коронарная болезнь сердца [4]. Летальность была достаточно низкой у пациентов, находившихся на оксигенотерапии (10,1%), и значительно уве личивалась у больных, которых приходилось переводить на неинвазивную (36,8%) и особенно искусственную (76,5%) вентиляцию легких.
Причиной развития быстро прогрессирующего поражения легких при COVID-19 считают гипериммунный воспалительный ответ, сопровождающийся выбросом различных цитокинов [5]. Ранее синдром выделения цитокинов, или «цитокиновый шторм», был описан при первичном и вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и синдроме активации макрофагов, а также при CAR-T-клеточной терапии онкологических заболеваний [6]. Хотя «цитокиновый шторм» упоминается практически во всех статьях, посвященных COVID-19, общепринятые критерии его диагностики до сих пор отсутствуют. На практике синдром выброса цитокинов предполагают у пациентов с SARS-CoV-2 пневмонией 3-4 стадии (т.е. с поражением более 50% легочной ткани), сопровождающейся снижением SpO2≤93%, стойкой лихорадкой и повышением содержания лабораторных маркеров воспаления, в том числе С-реактивного белка (до 100-400 мг/л и более), ферритина, фибриногена, интерлейкина (ИЛ)-6, а также Dдимера. R. Caricchio и соавт. при анализе лабораторных показателей и клинических проявлений более чем у 500 пациентов c COVID-19 пришли к выводу, что существующие критерии синдрома выброса цитокинов, такие как HScore и др., не позволяют идентифицировать это осложнение SARS-CoV-2 инфекции, и предложили собственные критерии, отражающие (1) воспаление, (2) гибель клеток и повреждение ткани и (3) преренальные электролитные нарушения (табл. 1). Эти критерии позволяли с достаточной точностью предсказать более длительную госпитализацию и летальность [7]. Следует отметить, что к числу критериев синдрома выброса цитокинов авторы отнесли увеличение абсолютного количества нейтрофилов, которое, по-видимому, указывает на важную роль врожденного иммунитета в развитии «цитокинового шторма» при COVID-19 и во многих случаях не является признаком вторичной бактериальной инфекции, требующим назначения антибиотиков.
| Необходимые критерии (все) | Значения |
| Симптомы COVID-19 | + |
| ПЦР на SARS-CoV-2 | ± |
| Матовые стекла на КТ | + |
| Ферритин | >250 нг/мл |
| СРБ | >46 мг/л |
| И (один показатель из каждого кластера) | |
| Кластер I | |
| Альбумин | 11400 в мм 3 |
| Кластер II | |
| АЛТ | >60 Ед/л |
| АСТ | >87 Ед/л |
| D-димер | >4930 нг/мл |
| ЛДГ | >416 Ед/л |
| Тропонин I | >1,09 нг/мл |
| Кластер III | |
| Анионный разрыв | 106 ммоль/л |
| Калий | >4,9 ммоль/л |
| Азот мочевины/креатинин | >29 |
Предполагаемая роль синдрома выброса цитокинов в патогенезе тяжелого поражения легких и других органов при COVID-19 послужила основанием для изучения эффективности различных антицитокиновых средств, в том числе ингибиторов интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаба, сарилумаба, олокизумаба), ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры) и янус-киназ (тофацитиниба, барицитиниба). Хотя ни один из перечисленных препаратов официально не зарегистрирован для лечения СOVID-19, во многих странах ингибиторы ИЛ-6 применяют в клинической практике (off-label) у больных с наиболее тяжелым течением этого заболевания. Дополнительным доводом в пользу возможной эффективности ингибиторов ИЛ-6 при COVID-19 послужил и тот факт, что в 2017 г. тоцилизумаб был зарегистрирован для лечения угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов, вызванного химерным антигенным рецептором (CAR) T-клеток у пациентов с гемобластозами [8].
Первые сообщения об успешном опыте применения тоцилизумаба у больных с тяжелым течением COVID19 были опубликованы китайскими исследователями уже вскоре после начала пандемии SARS-CoV-2 инфекции [14,15]. В последующем эффективность препарата была продемонстрирована в многочисленных наблюдательных исследованиях, которые проводились в разных странах, в том числе России [16,17]. По данным недавно опубликованного мета-анализа 10 исследований (n=1358), введение тоцилизумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19 ассоциировалось со снижением смертности по сравнению с таковой в контрольной группе больных, которым не вводили ингибитор ИЛ-6 [18]. В то же время эффективность тоцилизумаба в профилактике неблагоприятных исходов COVID-19 не была подтверждена в нескольких недавно завершенных рандомизированных контролируемых исследованиях [19].
Результаты терапии у пациентов с COVID-19 могут зависеть от сроков введения противовоспалительных препаратов [20]. Соответственно, целью ретроспективного когортного исследования было изучение эффективности более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в ОРИТ для респираторной поддержки.
Материал и методы
Дизайн исследования и критерии отбора пациентов. Ретро спективное когортное исследование проводилось в Федеральном дистанционном консультативном центре анестезиологии и реаниматологии для взрослых, созданном по приказу Минздрава РФ 16.03.2020 на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет). В центр по интернет поступают заявки на консультацию больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных в ОРИТ лечебных учреждений Москвы, Московской области и других регионов Российской Федерации. В ретроспективное исследование включали пациентов, которым консультанты центра рекомендовали введение тоцилизумаба, учитывая наличие двусторонней пневмонии, поражающей более 50% легочной ткани (т.е. 3-4 стадии) и требующей респираторной поддержки, особенно при наличии повышенной концентрации СРБ. Окончательное решение о введении тоцилизумаба принимали лечащие врачи. Следует отметить, что консультанты центра не имели информации о доступности ингибиторов ИЛ-6 в соответствующих регионах Российской Федерации и лечебных учреждениях и, соответственно, не могли предсказать, будет ли пациенту введен тоцилизумаб или нет.
Пациенты, включенные в исследование, были распределены на две когорты с учетом уровня респираторной поддержки (оксигенотерапия/неинвазивная вентиляция легких или ИВЛ) на момент инфузии тоцилизумаба или получения заявки на консультацию, если ИЛ-6 в конечном итоге не вводился.
Все пациенты подписывали информированное согласие на применение тоцилизумаба и других «экспериментальных» препаратов для лечения COVID-19 в лечебном учреждении.
Процедуры и исходы. На основании полученных заявок на консультацию регистрировали демографические показатели и сопутствующие заболевания, диагностированные до развития COVID-19 (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца [ИБС], инсульт в анамнезе, фибрилляция предсердий, ожирение, сахарный диабет, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], ревматические аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли, диагностированные в течение последних 5 лет, гемобластозы, ВИЧ-инфекция). Критериями диагноза ИБС считали острый инфаркт миокарда и/или вмешательства на коронарных артериях (стентирование или аортокоронарное шунтирование) в анамнезе. Ожирение диагностировали на основании индекса массы тела: 2 – нормальная масса тела, 25,0-29,9 кг/м 2 – избыточная масса тела, ≥30,0 кг/м 2 – ожирение. При анализе частоты ревматических заболеваний учитывали только аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, системные васкулиты.
Лечение COVID-19 проводилось в соответствии с временными рекомендациями Минздрава РФ. С марта по май 2020 г. в качестве противовирусных препаратов чаще всего применяли гидроксихлорохин/хлорохин, азитромицин и лопинавир/ритонавир, реже – интерферон-β, в то время как глюкокортикостероиды в начала вспышки инфекции не рекомендовались. Доза тоцилизумаба составляла 400 мг внутривенно. Допускалось введение второй дозы препарата по решению лечащих врачей.
Результаты
C 16 марта по 5 мая 2020 г. были получены заявки на консультацию 2066 пациентов с COVID-19, которые были госпитализированы в ОРИТ в связи с ухудшением оксигенации (рис. 1). В этой выборке 328 больным (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет) было рекомендовано введение тоцилизумаба. Относительно невысокая частота назначения ингибитора ИЛ-6 объяснялась тем, что в начале вспышки SARS-CoV-2 инфекции в Российской Федерации данных о возможной эффективности препарата было недостаточно.
159 из 328 пациентов получили по крайней мере одну дозу препарата 400 мг (у 21 была выполнена вторая инфузия в той же дозе с интервалом около 24 ч), в то время как оставшимся 169 больных не вводили ингибитор ИЛ-6, как правило, из-за отсутствия препарата в лечебном учреждении. Тоцилизумаб был введен 83 (60,1%) из 137 больных, которым проводились оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) на момент инфузии или отправки заявки лечебным учреждением (более раннее введение тоцили зумаба), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение тоцилизумаба) (рис. 1). В первой когорте тоцилизумаб был введен через 6 дней (интерквартильный размах 3-9) после госпитализации, а во второй – через 2 дня (интерквартильный размах 1-4) после начала ИВЛ.
Рис. 1. Распределение пациентов на группы
Группы больных, получивших или не получивших ингибитор ИЛ-6 на фоне оксигенотерапии или НИВЛ, были сопоставимы по возрасту и полу. У больных, которым вводили тоцилизумаб, частота некоторых заболеваний, которые могут ухудшить течение COVID-19, в том числе коронарной болезни сердца, инсульта в анамнезе и сахарного диабета 2 типа, была несколько выше, чем в группе сравнения, хотя разница не достигла статистической значимости (табл. 1). В когорте интубированных пациентов группы сравнения были сопоставимы как по демографическим показателям, так и по частоте всех сопутствующих заболеваний.
Во всей выборке летальность больных, получивших и не получивших тоцилизумаб, достоверно не отличалась (46,5% и 50,3%, соответственно, p=0,509). В обеих когортах основными причинами смерти были ОРДС (91,9% и 77,6%, соответственно), сердечно-сосудистые осложнения (5,4% и 12,9%) и тромбоэмболия легочной артерии (1,4% и 2,4%). Среди неинтубированных пациентов летальность была примерно в два раза ниже, чем среди больных, находившихся на ИВЛ (32,5% и 61,8%, соответственно; p
Обсуждение
В наблюдательном когортном исследовании у больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в ОРИТ, внутривенное введение тоцилизумаба в фиксированной дозе 400 мг не сопровождалось снижением летальности. Тоцилизумаб не увеличивал выживаемость ни у больных, находившихся на оксигенотерапии или НИВЛ, ни у пациентов, которым ингибитор ИЛ-6 вводили после начала ИВЛ. Более того, введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов ассоциировалось с увеличением потребности в ИВЛ. Последний результат мог частично объясняться несколько более высокой частотой некоторых сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение COVID-19, в группе тоцилизумаба. В то же время группы интубированных пациентов, получивших и не получивших тоцилизумаб, были сопоставимы по демографическим показателям и частоте сопутствующих заболеваний. Соответственно, различия между группами не могли объяснить негативные результаты исследования в этой выборке.
Наши данные контрастируют с результатами многочисленных наблюдательных исследований, которые показали, что введение тоцилизумаба может привести к снижению потребности в ИВЛ и летальности больных с тяжелым течением COVID-19 ассоциированной пневмонии 21. В ретроспективном исследовании, проводившемся в 13 американских больницах, эффективность тоцилизумаба изучали у 630 больных с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ для респираторной поддержки [24]. Основную группу составили 210 пациентов, которым вводили тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно, контрольную – 420 больных, не получавших ингибитор ИЛ-6 и подобранных по демографическим и клиническим показателям. Во всей когорте, как и в нашем исследовании, преобладали люди пожилого возраста (в основном мужчины), страдавшие различными сопутствующими заболеваниями. Около 45% больных получали глюкокортикостероиды. Летальность в целом составила 57%, в том числе 49% в группе тоцилизумаба и 61% в контрольной группе. По данным регрессионного анализа Кокса, введение тоцилизумаба ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти (отношение рисков 0,64, 95% ДИ 0,47-0,87; p=0,0040). Сходная ассоциация была выявлена также в подгруппах больных, находившихся на ИВЛ, и пациентов с исходным уровнем СРБ ≥150 мг/л.
В другом крупном ретроспективном американском исследовании STOP-COVID эффективность тоцилизумаба изучали у 3924 пациентов с COVID-19, поступивших в ОРИТ (62,8% мужчин, медиана возраста 62 года) [25]. 433 (11,0%) из них получили тоцилизумаб в течение первых 2 дней после госпитализации в ОРИТ. Больные группы тоцилизумаба были моложе пациентов группы сравнения (медианы 58 и 63 года, соответственно), чаще получали глюкокортикостероиды (18,7% и 12,6%) и чаще находились на ИВЛ (47,3% и 37,9%). Летальность во всей выборке составила 39,3%, в том числе 28,9% в группе тоцилизумаба и 40,6% в группе сравнения. Лечение ингибитором ИЛ-6 ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти по сравнению с контролем (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,56-0,92).
Статистически значимая ассоциация между введением тоцилизумаба (внутривенно в дозе 8 мг/кг в виде двух инфузий с интервалом 12 ч или подкожно в дозе 324 мг) и снижением риска перевода на ИВЛ или смерти (скорректированное отношение рисков 0,61, 95% ДИ 0,40–0,92; p=0,020) была выявлена и в итальянском исследовании у 544 больных с тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, 179 из которых получили ингибитор ИЛ-6 [21]. В этом исследовании доля больных, нуждавшихся в ИВЛ (18% и 16% в группах тоцилизумаба и сравнения, соответственно) и летальность (7% и 20%) были значительно ниже, чем в нашем исследовании, в том числе у пациентов, получивших более раннюю инфузию тоцилизумаба, и в описанных выше исследованиях. Таким образом, данные итальянских авторов позволяют судить об эффективности тоцилизумаба у пациентов с менее тяжелым течением COVID-19.
Заключение
В ретроспективном когортном исследовании у пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке в ОРИТ, мы не выявили снижения летальности как при более раннем (до интубации), так и позднем (после начала ИВЛ) внутривенном введении тоцилизумаба в дозе 400 мг по сравнению с контрольными группами больных, получавших только стандартную терапию. Хотя полученные данные не позволяют отвергнуть эффективность тоцилизумаба, они согласуются с результатами нескольких рандомизированных клинических исследований, в которых изучался ингибитор ИЛ-6. В настоящее время продолжаются еще несколько рандомизированных контролируемых исследований, в частности RECOVERY, которые позволят оценить эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 и возможные показания к его применению. Если по мнению врача больной с тяжелой COVID-19 пневмонией нуждается в противовоспалительной терапии, то лечение целесообразно начинать с дексаметазона, в то время как введение тоцилизумаба может обсуждаться при неэффективности глюкокортикостероидов.