Продолжительное время в народной медицине разных стран маточные рожки применяли для лечения рака матки.
Детальную ботаническую характеристику рожков сделали в 1861–1865 гг. Французские ботаники Luis Rene и Charles Tulasne.
Использование спорыньи как наркотика
В Средневековой Европе спорынья многократно становилась причиной массовых заболеваний, в том числе – со смертельным исходом. Ничего не подозревающие люди, употреблявшие в пищу хлеб, в котором присутствовал ядовитый гриб, испытывали тяжелые мучения, но источник этих бед оставался загадкой.
Химический состав наркотика
В лечебных целях используют рожки спорыньи (склероции), в составе которых обнаружены:
Заготовку склероций осуществляют вручную в поле перед проведением уборки зерновых культур. Собранный гриб, разложенный на ткани или бумаге слоем не более 2 см, сушат на открытом воздухе в тени или в сухих помещениях с хорошей вентиляцией. В сушилках рожки можно сушить при температуре 45-50 °С. Срок годности сырья – 2 года.
Противопоказания и побочные действия наркотика
Из-за опасности выкидыша и возможной асфиксии плода, вследствие тонического сокращения маточной мускулатуры, препараты спорыньи противопоказаны при беременности и в период родов. Не применяют спорынью и сразу после родов, так как тонические сокращения матки могут воспрепятствовать выходу и отделению последа. Препараты спорыньи имеют и индивидуальные противопоказания, характерные для каждого из них в отдельности.
Спорынья высоко токсична. Применять ее следует только по назначению врача, строго соблюдая предписанные дозы. При передозировке препаратов спорыньи развивается острое отравление, симптомами которого служат тошнота, рвота, головная боль, слабый и частый пульс, расстройство речи и движения, судороги, боли в области сердца, нарушение дыхания. Если не принять меры, дыхание может остановиться. Хроническое отравление спорыньей, выраженное в судорожной и гангренозной форме, возникает при употреблении в пищу изделий из муки, смолотой из зерна, зараженного грибком.
Передозировка наркотиком
При передозировке растением возможны в периферических отделах конечностей некротические изменения, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом. Также вероятны поражения ЦНС, при которых наблюдаются:
Начинают дергаться мышцы, при ходьбе человек пошатывается.
Спорынья в некоторых случаях может спровоцировать острую интоксикацию с летальным исходом.
При первых же признаках отравления следует вызвать рвоту, после чего раствором перманганатом калия промыть желудок. Промывания осуществляются при помощи клизм, полезен крепкий чай или кофе. Руки и ноги пострадавшего растирают водкой, можно пострадавшего обложить с горячей водой грелками и укутать в одеяло. Выполнив все мероприятия при отравлении, далее следует больного доставить в больницу в обязательном порядке для последующего лечения.
Лечение при отравлении спорыньей
Лечебные мероприятия направлены на очищение организма от токсина. Пострадавшему человеку повторно промывают желудок и назначают клизмы. Лечение эрготизма также включает другие процедуры.
При нервной форме требуется применение лекарств от судорог, седативных медикаментов. Для гангренозного типа эрготизма рекомендовано использование глюкокортикостероидов, при необходимости проводят ампутацию.
В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке существует большое количество лекарственных препаратов, имеющих различное происхождение – синтетическое, полусинтетическое, природное. Наиболее востребованными из них являются препараты, произведенные и/или изготовленные из лекарственного растительного сырья. В современной научной медицине используются свыше 250 видов лекарственных растений, важнейшие из которых внесены в Государственную фармакопею РФ [1]. Они обладают различным терапевтическим действием, которое определяется содержащимися в лекарственном растительном сырье биологически активными веществами. Наиболее значимой группой таких веществ являются алкалоиды.
Алкалоиды – это группа азотсодержащих органических веществ природного происхождения, обладающих выраженной физиологической активностью. В растительном мире они наиболее распространены среди отдела Angiospermae (Magnoliophyta), реже – среди отдела Gymnospermae. Ими богаты семейства Papaveraceae, Solanaceae, Fabaceae, Campanulaceae, Ranunculaceae, Apocynaceae, Rutaceae, Loganiaceae, Ephedraceae, Malvaceae, Taxaceae и другие. Алкалоиды способны накапливаться в различных органах растения, локализуясь в клетках в виде солей органических и неорганических кислот. Содержание их как биологически активных веществ мало – оно составляет сотые и десятые доли процента [2]. Обычно растение имеет в своем химическом составе не один, а несколько видов алкалоидов, расположенных в разных его частях. Например, клубни Stephania glabra (Roxb.) Miers содержат сумму алкалоидов, в состав которых входят гиндарин, ротундин, стефарин и многие другие. Несмотря на это, в листьях и стебле обнаружен лишь один представитель – циклеанин. В траве Thermopsis lanceolata R.Br. имеется большое содержание алкалоидов термопсина, гомотермопсина, пахикарпина, анагирина, но как лекарственное растительное сырье его используют в качестве источника цитизина, накапливаемого в семенах. Помимо локализации алкалоиды отличаются и концентрацией, влияние на которую оказывают многочисленные факторы: климатические условия (температура, влажность), минеральный состав почвы, время суток и стадии вегетации. Известно, что в условиях повышенной влажности, количество алкалоидов постепенно снижается. На синтезирование и накопление данных биологически активных веществ благоприятно влияют богатые азотом почвы, высокая температура и продолжительность светового дня [3].
Несмотря на то, что алкалоиды активно используются для изготовления/производства лекарственных препаратов, обладающих различными фармакологическими эффектами, их биологическая роль в растении окончательно не выяснена. Существует множество теорий, но все они несостоятельны, так как не отражают полноту осуществляемых ими функций. Предполагается, что в процессе дыхания растения алкалоиды окисляются в пероксид, который затем переходит в оксид и высвобождаемый при этом процессе активированный кислород используется для дальнейшего фотосинтеза. Данные биологически активные вещества выступают в роли стимуляторов и регуляторов роста растений, т.е. фитогормонов. Также известно, что алкалоиды способны осуществлять защитную функцию, выражающуюся в предохранении растения от поедания представителями животного мира. Проведенная в Предуралье работа доказывает, что содержание алкалоидов в растении позволяет им сосуществовать с более конкурентоспособными видами за счет изменения ритма сезонного развития [4].
Многочисленные исследования алкалоидосодержащих растений и их свойств дали возможность производить и / или изготавливать лекарственные растительные препараты таким образом, чтобы сохранялось необходимое для терапевтического эффекта содержание биологически активного вещества. Существуют определенные особенности заготовки растительного сырья, методы выделения алкалоидов из растительного сырья, методы качественного и количественного анализа, методы и особенности производства лекарственных препаратов на основе данного действующего вещества.
Цель исследования: изучение фармакологических свойств препаратов алкалоидов. Задачи исследования представлены изучением видов лекарственных растений, содержащих данную группу действующих веществ, методов качественного и количественного анализа и особенностей производства и/или изготовления лекарственных растительных препаратов.
Материалы и методы исследования
Исследуемыми объектами настоящего исследования являются следующие лекарственные алкалоидосодержащие растения: Aconitum monticola Steinb., Stephania glabra (Roxb.) Miers, Thermopsis lanceolata R.Br., Cytisus ruthenicus Fisch. ex Wol., Lobelia inflata L., Strychnos nux-vomica L., Glaucium flavum Crantz., Vinca rosea L., Taxus brevifolia Nutt. Исследование проводилось с использованием информационно-поисковых (Scholar Google) и библиотечных баз данных (eLibrary, CyberLeninka).
Результаты исследования и их обсуждение
Доказательством того, что в растениях есть алкалоиды, служат положительные качественные реакции на исследуемое биологически активное вещество. Для качественного анализа используют общие и частные качественные реакции на алкалоиды [5]. Общие качественные реакции представлены реакциями осаждения с использованием различных химических веществ – йода и его растворов, реактива Драгендорфа, реактива Майера, реактива Бертрана, реактива Шейблера, реактива Зонненштейна, раствора кислоты пикриновой и раствора таннина. Реакции окрашивания (частные качественные реакции) многочисленны. В качестве реагентов используют концентрированную кислоту серную или азотную (оранжево-красное или красно-бурое окрашивание берберина соответственно), раствор пероксида водорода (фиолетовое окрашивание берберина), раствор калия бихромата и концентрированную кислоту серную (красно-фиолетовое окрашивание стрихнина), раствор калия бихромата и концентрированную кислоту азотную (оранжево-красное окрашивание бруцина), реактивы Эрдмана, Марки, Фреде, которые имеют различную окраску в зависимости от строения алкалоида. Кроме того, существуют групповые качественные реакции: мурексидная проба на пуриновые алкалоиды, реакция Витали – Морена на тропановые алкалоиды и другие. Эти реакции позволяют выявить у лекарственных растений целую группу алкалоидов или какой-либо определенный представитель, который в дальнейшем может послужить активным компонентом будущего лекарственного средства. В этом заключается первый этап создания лекарственного растительного препарата на основе алкалоида.
Второй этап подразумевает собой количественное определение данного биологически активного вещества. Сначала необходимо извлечь сумму алкалоидов из лекарственного растительного сырья. Для этого применяют такой метод, как экстракцию водой или спиртом, подкисленными винной, уксусной или хлороводородной кислотой. Перейдя в форму оснований, алкалоиды могут экстрагироваться органическими растворителями. При этом остальные ненужные сопутствующие вещества не связываются с ними, а остаются в исходном водном или спиртовом растворе. Затем органическую смесь алкалоидов подкисляют раствором соответствующей кислоты, вновь переводя алкалоид в солевую форму. Таким образом, выполняя данную операцию некоторое количество раз, можно добиться высокой степени очистки препарата.
В настоящее время на фармацевтических предприятиях все чаще отдают предпочтение иному методу выделения и очистки алкалоидов – ионному обмену. Этот метод представляет собой вполне простую технологическую схему, включающую в себя 5 основных процессов [6]. Как правило, индивидуальные алкалоиды извлекают с помощью нескольких видов катионитов (например, КУ-1, КУ-2, СБС-3). Данный метод применяют для производства цитизина из травы Thermopsis lanceolata R.Br. и многих других алкалоидов. Достоинствами ионного обмена являются относительная дешевизна материалов, простота оборудования и малая трудоемкость процесса. В других случаях используют метод электродиализа, совмещающего несколько этапов производства препаратов на основе алкалоидов – экстракцию, выделение и очистку. Но в связи с низкой эффективностью и сложностью эксплуатации оборудования на фармацевтическом производстве данный метод применяется крайне редко.
За извлечением и очисткой следует разделение суммы алкалоидов на индивидуальные компоненты, с которыми в дальнейшем будут иметь дело. Этот этап является крайне важным и достаточно сложным, так как в зависимости от того, насколько успешно пройдет разделение на конкретные алкалоиды, будет зависеть качество будущего лекарственного средства. Для выделения индивидуальных веществ на фармацевтическом производстве используют следующие основанные на физико-химических свойствах алкалоидов методы: вакуум-разгонку, дробную кристаллизацию, жидкостную экстракцию, сорбцию и избирательное элюирование (десорбцию) [7].
Последнее, что необходимо сделать, это провести собственно количественное определение алкалоида. Его проводят различными способами: гравиметрическим, титриметрическим и физико-химическим методами, включающими в себя фотоэлектроколориметрический метод (клубни с корнями Stephania glabra (Roxb.) Miers, трава Glaucium flavum Crantz.), спектрофотометрический метод (трава Thermopsis lanceolata R.Br.) и полярографический метод (семена Thermopsis lanceolata R.Br.).
Прежде чем выпустить новый лекарственный растительный препарат, необходимо провести тщательное изучение его производящих компонентов – лекарственного растительного сырья и содержащихся в нем биологически активных веществ – с целью определения фармакологической группы будущего лекарственного средства.
Алкалоид зонгорин, выделенный из различных видов Aconitum (A. Barbatum Pers., A. soongaricum Stapf., A. monticola Steinb., A. karakolicum Rapaics.), относящихся к семейству Ranunculaceae, обладает анксиолитической активностью [8]. По сравнению с другими лекарственными препаратами этой группы (ксанакс, феназепам), имеющими побочные эффекты, зонгорин не вызывает серьезных последствий и может применяться при лечении тревожных состояний. В этом заключаются перспективы использования данного алкалоида в качестве основного действующего компонента для лекарственного препарата. Результаты его разработок пока неизвестны.
Седативное действие проявляет алкалоид гиндарин, содержащийся в корнях Stephania glabra (Roxb.) Miers, принадлежащей семейству Menispermaceae. В качестве лекарственного препарата используют его производное – гиндарина гидрохлорид. Помимо оказания седативного действия он снижает артериальное давление, вызывает миорелаксацию и в больших дозах способен выступать в роли транквилизатора. Для производства пероральных препаратов гиндарина используют различные вспомогательные вещества [9]. Это необходимо для того, чтобы препарат более длительное время сохранял свою фармакологическую активность и не подвергался каким-либо химическим изменениям.
Растения семейства Fabaceae – Thermopsis lanceolata R.Br. и Cytisus ruthenicus Fisch. ex Wol. – применяются в качестве лекарственного растительного сырья для получения таких препаратов, как цититон и табекс. Их активным компонентом является алкалоид цитизин, который обладает стимулирующей и антитабачной активностью. Показаниями к применению цититона выступают асфиксия, шоковые, коллаптоидные состояния и ослабление дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности при различных интоксикациях химическими веществами. Табекс назначают как средство для лечения никотиновой зависимости. Помимо цитизина схожей активностью обладает алкалоид лобелин, извлекаемый из Lobelia inflata L. (семейство Campanulaceae), который входит в состав препаратов лобелина гидрохлорид и лобесил. Кроме того, производные цитизина способны оказывать другие фармакологические свойства, не характерные для самого алкалоида – гиполипидемические, противовоспалительные, холинотропные, гемостатические, антиаритмические [10].
В медицинской практике используют такое химическое соединение, как стрихнина нитрат. Это производное алкалоида растения семейства Loganiaceae – Strychnos nux-vomica L. Он оказывает стимулирующее влияние на спинной мозг, возбуждает дыхательные и сосудодвигательные центры, усиливает функцию анализаторов, т.е. обладает адаптогенной, общетонизирующей активностью. Данный препарат назначают внутрь или внутривенно (инъекции). Также существуют другие лекарственные формы – настойка и экстракт чилибухи сухой, применяемые внутрь. Но оказывать свое терапевтическое действие алкалоид стрихнин может только в небольших концентрациях. Превышение допустимых концентраций приводит к серьезному отравлению, способному вызвать гибель организма.
Алкалоид глауцин, содержащийся в Glaucium flavum Crantz. семейства Papaveraceae, обладает противокашлевым, бронхолитическим и антиоксидантным действием. Проведенные исследования доказывают, что производное этого алкалоида (изомер дес-глауцин) имеет более выраженное антиоксидантное действие, чем исходный природный компонент [11]. Данных о его препаратах нет. Но препараты самого алкалоида глауцина существуют – это глаувент и глауцина гидрохлорид. В комбинации с другими алкалоидами (эфедрин, который содержится в различных видах рода Ephedra семейства Ephedraceae) и прочими соединениями глауцин входит в состав бронхотона, бронхолитина и бронхоцина.
За последние столетия медицина продвинулась далеко вперед. Сейчас человечеству известны способы профилактики и лечения многих заболеваний, ранее считавшихся неизлечимыми. Но и по сей день существуют болезни, справиться с которыми современным врачам непросто. Ярким примером этого являются онкологические заболевания. С каждым годом во всем мире наблюдается прирост пациентов с данным диагнозом, что обусловлено различными факторами. Для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей используют химиотерапевтические, гормональные, противовирусные и многие другие препараты. Важнейшими из них являются растительные препараты, которые в меньшей степени, чем синтетические препараты, способны пагубно воздействовать на организм больного. Данная особенность является немаловажной и, несомненно, должна учитываться лечащим врачом. В лечении онкологических заболеваний применяют некоторые виды алкалоидов. Это винбластин, извлекаемый из Vinca rosea L., который относится к семейству Apocynaceae, и паклитаксел, выделяемый из коры Taxus brevifolia Nutt. семействаTaxaceae [12]. Доказано, что сумма алкалоидов A. baicalense Turcz. exRapaics, настойка и настой, обуславливают противоопухолевое и противометастатическое действие [13].
Заключение
Результаты, полученные в ходе исследования информационно-поисковых и библиотечных баз данных исследовательской литературы, показали, что алкалоиды способны оказывать множество различных фармакотерапевтических эффектов. Они могут влиять на различные системы органов и протекающие в человеческом организме процессы. Препараты алкалоидов оказывают действие на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, периферические нейромедиаторные процессы и афферентные нервные окончания. Вероятно, такое богатство терапевтических действий обусловлено сложным и разнообразным химическим строением данных биологически активных веществ. Кроме того, были рассмотрены основы производства лекарственных препаратов алкалоидов. Они имеют свои особенности в зависимости от того, на основе какого представителя хотят произвести/изготовить лекарственное средство. Проанализированные исследования и клинические испытания позволяют прийти к выводу, что ученым известно еще не так много об этой группе веществ. Обладая столь широким спектром терапевтического действия, алкалоиды способны стать действующими веществами лекарственных препаратов многих фармакологических групп. Таким образом, использование данных биологически активных веществ является перспективным в современной медицине.
Природные алкалоиды. Эрготизм или отравление алкалоидами грибов
Заболевание эрготизм названо от слова французского происхождения — «ergot». В переводе на русский означает «спорынья» — вызывающий эрготизм возбудитель, паразитирующий на зерновых культурах. Грибок спорыньи содержит производные лизергиновой кислоты, при концентрации более 2% угнетающе действует на живые организмы. Свойство грибка отравлять организм выражается возникновением галлюцинаций, угнетением центральной и периферической нервных систем, атрофией сосудов и капилляров, спазмами гладкой мускулатуры.
Спорынья (или Clavi-cepspurpurea) – грибок, являющийся возбудителем эрготизма ввиду высокого содержания эргоалкалоидов. Он выглядит как рожок и паразитирует на семенах ржи, изредка его можно встретить на пшенице, ячмене и других растениях.
Так как в древности о цикле развития данного вредителя не было ничего известно и ученые не догадывались, что он паразитирует на ржи, эпидемии эрготизма случались довольно часто. Отрицательное проявление грибковых рожков давало настолько сильный эффект, что люди умирали целыми семьями.
Клинические формы заболевания
Содержание эрготоксина, эргометрина, эрготамина, тирамина и гистамина обуславливает токсическое действие спорыньи на организм. Механизм действия состоит в следующем: Алкалоиды оказывают влияние на обмен дофамина и серотонина. Спазм гладких мышц ведёт к перераспределению крови, возникает централизация кровообращения (состояние, при котором в первую очередь кровью обеспечиваются жизненно важные органы). Концентрация веществ, действующих на нервные структуры, повышается. Токсические вещества, входящие в состав грибка Claviceps, устойчивы к действию высоких температур, поэтому после выпекания хлеба их ядовитые свойства сохраняются.
Фармакологические свойства спорыньи
Спорынья и ЛСД
Эрготизм и причины возникновения
Человек может заразиться эрготизмом, употребляя в пищу продукты питания из муки с содержанием алкалоидов гриба. Термической обработке они не поддаются. Основной источник – ржаная мука. Неправильный приём препаратов, созданных на основе гриба-паразита, провоцирует отравление. Эрготизм возникает при передозировке, увеличении срока приёма лекарства. Народные средства являются благоприятной средой для развития болезни. Единицы умеют правильно готовить снадобья.
Классификация эрготизма
Эрготизм классифицируется в зависимости от типа течения болезни. При высокой дозе токсина, проникнувшего в организм, симптомы возникают в течение нескольких часов, реже суток. Постоянное поступление незначительных доз ядовитого вещества, например, при его назначении с лекарственной целью, приводит к его накоплению и клиническим проявлениям хронической интоксикации. Таким образом, выделяют:
Острый эрготизм. Протекает с высокой летальностью, преимущественным поражением пищеварительного тракта, тяжелыми расстройствами центральной нервной системы. Длительность состояния редко превышает сутки.
Подострый эрготизм. Развиваются разнообразные нарушения ЦНС с психопатиями либо судорогами или гангренозный вариант с формированием глубокого некротического очага и сухой, реже влажной, гангрены.
Хронический эрготизм. Характеризуется периодическими расстройствами желудочно-кишечного тракта, стертыми интоксикационными симптомами, преходящими неврологическими синдромами, аменореей у женщин.
Диагностика и первая помощь
При обнаружении признаков острой формы эрготизма рекомендуется вызвать врача и оказать пострадавшему первую помощь. Простые действия помогут остановить распространение токсина по всему организму. Что делать:
Выполняют промывание желудка, с подобной целью используют пару литров чистой воды,
После промывания дают пострадавшему сорбент для ускорения вывода токсина,
Если у человека присутствуют рвотные позывы, то требуется внимательно следить за тем, чтобы он не захлебнулся,
При наличии психических отклонений следят за безопасностью отравившегося и окружающих людей.
После проведения описанных мер пострадавшего человека передают врачам. В больнице проводят тщательную диагностику перед постановкой диагноза и назначением лечения. В первую очередь проводят опрос пострадавшего и сопровождающих его людей.
Р. В. Куцик, Б. М. Зузук Ивано-Франковская государственная медицинская академия
Продолжение. Начало см. Провизор, № 11’2002
Укр.
ріжки житні пурпурові.
Англ.:
Ergot, Rye ergot.
Нем.:
Mutterkorns.
Франц.:
Ergot de Seigle.
Латинское родовое название гриба подчеркивает булавовидную форму склероция, а видовое указывает на его пурпурный цвет.
Для получения ценных для медицины алкалоидов используют также рожки ржаные паспалюма — Claviceps paspali Stevens et Hall.
Токсикология и побочное действие
Спорынья (маточные рожки) — один из давно известных токсичных грибов. Все алкалоиды спорыньи очень токсичны. Симптоматика клавицепсотоксикоза (или эрготизма) обусловлена способностью алкалоидов вызывать сокращение гладких мышц и сужение сосудов и оказывать действие на нервную систему. Различают две формы эрготизма: гангренозная — «антонов огонь» (которая сопровождается нарушением трофики тканей вследствие необратимого сужения капилляров преимущественно в конечностях и ушных раковинах) и конвульсивная — «злые корчи». Факторы, обусловливающие эти две формы клавицепсотоксикоза, окончательно не выяснены. Предполагают, что конвульсивный вариант связан с дефицитом витамина А в диете.
Отравление спорыньей сопровождается повышением температуры, головокружением, сильными головными болями и болями в животе, рвотой, поносом, сильными судорогами, нередко возможен летальный исход. При невысоких дозах алкалоидов спорыньи признаки отравления проявляются нарушением зрения, постепенным притуплением слуха и нарушениями психики. Возможны частая рвота, понос, дерматоз, а также симптомы, которые напоминают неврологические нарушения при хорее.
При вскрытии людей, умерших от отравления спорыньей, отмечаются кровоизлияния и изменения в разных органах (легких, почках, матке). В кишечнике констатируются изменения тифозного характера, в глазах — помутнение хрусталика, в головном и спинном мозге — дегенеративные изменения.
В прошлом отравления спорыньей по причине загрязненности муки наблюдались довольно часто и носили характер эпидемий. Во время сильных вспышек число жертв приближалось к количеству жертв во время чумы и холеры. Гангренозная форма эрготизма была распространена во Франции. Во французской рукописи конца Х в. описаны проявления эрготизма: «…страшная беда распространилась среди людей — подлый огонь, который съедает конечности и тело». В этой рукописи описана эпидемия эрготизма в Лиможе в 994 году, которая погубила 40 тыс. человек. В 1129 г. только в округе Камбре от отравления погибло 12 тыс. жителей. Распространение эрготизма в эти годы было настолько обширным, что в 1095 г. папа Урбан II основал орден святого Антония, в задачи которого входило лечение больных эрготизмом. Отсюда и походит старинное название болезни Ignis Sager — «огонь святого Антония», или «антонов огонь». На территории Германии, восточнее от Рейна, встречалась конвульсивная форма эрготизма. В 1581 г. здесь погибло 523 человека. В 1700 г. во Франции погибло еще 2400 человек. Значительная эпидемия возникла в 1736 г. в Ганновере. В Англии эрготизм был менее распространен, единственная эпидемия зарегистрирована в 1762 г.
Длительное время природа эрготизма оставалась загадкой. Хотя спорынья была впервые описана А. Лоницери в 1582 г., предположение о том, что эта болезнь возникает при употреблении в пищу продуктов из муки, изготовленной из зараженного спорыньей зерна, были опубликованы через 200 лет. В средние века частота загрязнения ржи спорыньей достигала 25% и более. Грибковое происхождение спорыньи установил в 1764 г. Munchhausen. Подробное исследование эрготизма и его этиологии было проведено А. Тесье в 1777 г. во время эпидемии эрготизма в Солоне; были подтверждены симптомы токсикоза в экспериментах на животных.
В Х-ХIХ вв. вспышки эрготизма систематически повторялись в Западной и Центральной Европе. В России это заболевание впервые упоминается в Троицкой летописи в 1408 г. Последняя крупная вспышка эрготизма наблюдалась в 1816 г. в Бургундии. В 1929 г. эпидемия эрготизма была зарегистрирована в Ирландии. Небольшие вспышки отмечались в Европе в годы второй мировой войны. В связи с установлением контроля качества зерна и муки на мельницах (допустимо не более 0,05–0,1% примесей спорыньи в ржаной муке) случаи эрготизма стали редкостью. Поэтому в свое время даже бытовало мнение, что эрготизм является болезнью прошлого. Однако в 1951 г. в поселке Понт-Сен-Эспри в Франции снова вспыхнула эпидемия этой страшной болезни. Сначала думали, что это неизвестная вирусная инфекция или отравление ртутью. По опубликованным в 1965 г. данным в поселке болели 300 жителей, а 5 из них умерли. Даже в 1965 г. последствия токсикоза удалось ликвидировать не у всех пациентов. Сегодня явления эрготизма наблюдаются в основном при передозировке препаратов спорыньи, длительном их применении и при повышенной чувствительности к ним пациентов.
Токсические свойства спорыньи обусловлены также довольно высоким содержанием в ней гистамина, который вызывает расширение капилляров с увеличением проницаемости стенок, резкое снижение артериального давления, спазм гладкой мускулатуры бронхов, сопровождающийся одышкой, спазм гладкой мускулатуры кишечника и матки, зуд и отеки.
Нередко наблюдается эрготизм у животных (крупного рогатого скота, лошадей, свиней), что обусловлено потреблением сена, пораженного спорыньей, и проявляется как в гангренозной, так и в конвульсивной формах. У животных при клавицепсотоксикозе также возникают нарушения репродуктивной функции. При экспериментальном скармливании крупному рогатому скоту ячменя, который содержал 0,5% (по массе) спорыньи, у животных наблюдаются признаки гипертермического стресса — повышение ректальной температуры, потеря аппетита и веса тела, депрессия, снижение концентрации пролактина в сыворотке крови. По возвращении животных на нормальную диету указанные симптомы исчезли на протяжении недели.
В завершающей стадии соматические и вегетативные расстройства постепенно исчезают. Эта стадия длится 16–18 часов, иногда 1,5–2 суток.
У пациентов препараты спорыньи могут вызывать тошноту, рвоту, диарею, аллергические реакции. Они противопоказаны при гиперчувствительности к составным компонентам препаратов, декомпенсированной недостаточности кровообращения (резистентной к гликозидам наперстянки), митральном стенозе, легочной гипертензии, остром инфаркте миокарда, резистентной к лечению гипертензии, заболеваниях периферических артерий, тяжелых нарушениях функции почек и печени, септических состояниях. Осторожно их следует применять при язвенной болезни желудка, аритмиях. Вызванные алкалоидами спорыньи тонические сокращения мускулатуры матки могут препятствовать нормальному дыханию и приводят к асфиксии новорожденного. Поэтому препараты спорыньи противопоказаны при беременности и во время родов. Опасно применять их непосредственно после рождения ребенка, поскольку спазм мускулатуры может препятствовать отделению плаценты.
При лечении эрготамином в отдельных случаях у пациентов могут возникать тошнота, рвота, диарея; при повышенной возбудимости — бледность лица, похолодание конечностей, парестезии. У лиц с повышенной чувствительностью даже в минимальных дозах возможен синдром Лериша (резкий цианоз и отсутствие пульса в нижних конечностях, боль, нарушение чувствительности по дистальному типу) вследствие нарушения кровообращения в области бифуркации брюшной аорты и ишемии нижних конечностей. Параллельно отмечается снижение пульсации других больших артерий — сонных, аксилярных. Эрготамин не следует применять на протяжении продолжительного времени, поскольку возможно развитие эрготизма. При необходимости длительного лечения после 7 дней делают перерыв на 3–4 дня. Препарат противопоказан при стенокардии и сужении периферических сосудов, выраженном атеросклерозе, в поздних стадиях гипертонической болезни, при приступах мигрени, сопровождаемых очаговыми неврологическими нарушениями, во время беременности, в 1 и 2 периодах родов, при септических состояниях и при нарушениях функции печени и почек.
Метилэргометрин может вызывать угнетение лактации, повышение артериального давления, периферические вазоспастические реакции, головокружение, при применении в высоких дозах — тошноту, рвоту, боль в животе. Описаны одиночные анафилактические реакции на препарат и неврологические осложнения — транзиторные нарушения мозгового кровообращения вследствие повышения артериального давления. Препарат противопоказан во время беременности и в 1 периоде родов, при выраженной артериальной гипертензии, стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, острых инфекциях, гиперчувствительности к алкалоидам спорыньи. С осторожностью следует его применять при печеночной и почечной недостаточности, легочном сердце, умеренной гипертензии. Не следует его одновременно применять с бромокриптином в связи с опасностью резкого повышения артериального давления.
При лечении дигидроэрготамином возможны заложенность носа, парестезии конечностей. Препарат противопоказан при коронарной недостаточности, облитерирующих заболеваниях сосудов и резистентной к лечению гипертензии. Противопоказана комбинация препарата с макролидными антибиотиками за исключением спирамицина: при этом замедляется биотрансформация алкалоидов спорыньи в печени и возникает угроза развития эрготизма с развитием некроза конечностей. Не рекомендуется одновременный прием препарата с бромокриптином и метилэргометрином в связи с риском вазоконстрикции и резкого повышения артериального давления. Препарат противопоказан в период беременности и лактации.
Побочными эффектами бромокриптина являются тошнота, иногда рвота, запоры, снижение артериального давления, побледнение пальцев рук и ног при охлаждении. В начале лечения возможны головные боли, отек слизистых оболочек. При применении в правильно подобранных дозах препарат обычно переносится хорошо. Бромокриптин противопоказан при гипотонии, после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при выраженных нарушениях сердечного ритма, спазмах периферических сосудов, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, психических заболеваниях. Женщины, принимающие препарат, должны находиться под наблюдением гинеколога. При лечении бромокриптином не допускается применение пероральных контрацептивов. Одновременно с бромокриптином нельзя применять антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин, ниаламид и др.).
При передозировке препаратов спорыньи наблюдаются тошнота, рвота, спазм сосудов конечностей, угнетение дыхания, возможны судороги, кома. В случае перорального приема рекомендуется промывание желудка, назначение активированного угля. Симптоматическое лечение следует проводить под контролем функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. В случае выраженного артериоспазма назначают сильные вазодилятаторы (нитропрусид натрия, фентоламин). При необходимости седативного эффекта можно использовать бензодиазепины.
Клиническое применение
Галеновые препараты спорыньи и их основные алкалоиды — эрготамин и эргометрин — имеют большое значение для практической медицины. Они широко применяются в акушерско-гинекологической практике при атонии матки и связанных с нею маточных кровотечениях, неполном аборте. В послеродовом периоде препараты спорыньи ускоряют инволюцию матки. Внутривенное введение эргометрина в послеродовом периоде способствует отделению плаценты, но по сравнению с окситоцином это действие выражено слабее. Галеновые и новогаленовые средства из спорыньи применяют также при меноррагиях (менструальных кровотечениях) и маточных кровотечениях, не связанных с нарушением менструального цикла (при фибромиоме, эндометритах, полипах), дисфункции яичников. В связи с хорошей растворимостью в воде безусловное преимущество имеет эргометрин. Кровоостанавливающее действие эргометрина и эрготамина обусловлено главным образом сужением сосудов при сокращении мускулатуры матки.
Вместе с тем на основе клинического наблюдения за 190 роженицами установлено, что после нормальных родов нет необходимости вводить препараты спорыньи. Полученные данные свидетельствуют, что послеродовой прием препаратов спорыньи не ускоряет сокращение матки. В результате естественного сокращения матки восстановление ее нормального состояния происходило быстрее, чем в случаях назначения препаратов спорыньи.
Эрготамин, кроме окситоциноподобного действия, проявляет обезболивающие, спазмолитические и седативные свойства. В связи с этим его применяют как специфический анальгетик при мигрени. Эрготамин уменьшает экстракраниальное кровообращение и амплитуду пульсации краниальных артерий, что лежит в основе приступов мигрени. Считают, что он угнетает взаимодействие рецепторов окончаний симпатических нервов с норэпинефрином, что обусловливает сосудосуживающий эффект.
Для лечения мигрени эрготамин часто применяется совместно с кофеином. Считают, что кофеин потенцирует действие эрготамина. Возникновение головных болей сосудистого происхождения угнетает полусинтетический аналог эргометрина — метисергид (благодаря способности блокировать серотониновые рецепторы).
Бромокриптин используется в акушерстве для угнетения послеродовой лактации, когда она противопоказана (при тяжелых заболеваниях рожениц, преждевременных родах, гибели новорожденного и др.). Его применение предупреждает лактацию и набухание молочных желез, восстанавливает функции яичников. Наряду с прекращением лактации бромокриптин вызывает восстановление менструального цикла и способствует наступлению беременности у женщин с гиперпролактиновой аменореей. Бромокриптин назначают также при галакторее, индуцированной приемом нейролептиков, пероральных контрацептивов и других препаратов. В эндокринологии его используют для лечения акромегалии и болезни Иценко—Кушинга.
Приблизительно в 75% случаев аменореи и галактореи лечение бромокриптином угнетает галакторею полностью или почти полностью и восстанавливает нормальный овуляторно-менструальный цикл. Менструация обычно начинается до полного угнетения галактореи, для этого необходимо в среднем 6–8 недель. Тем не менее у одних пациенток ответ развивается на протяжении нескольких дней, у других — через 8 месяцев. Галакторея может длиться и дольше, что зависит от степени стимуляции ткани молочной железы до начала лечения. Уменьшение секреции, по крайней мере, на 75% обычно наблюдается через 8–12 недель. Но в отдельных случаях эффект не проявляется даже после 12 месяцев лечения.
Бромокриптин существенно снижает повышенный уровень соматотропина в крови пациентов с акромегалией.
При применении дигидроэрготоксина в клинике факт улучшения мозгового кровообращения доказан ангиографическим методом. Достигнут успех в коррекции симптомокомплекса, характерного для преждевременного старения, нарушений в эмоциональной сфере. Положительные результаты отмечены при психометрическом тестировании.
В 1932 г. Гартлауб и Тринке ввели Secale cornutum в гомеопатию. В гомеопатической практике спорынью начали использовать для лечения больных с симптомами нарушения центрального и периферического кровообращения: парестезиями в виде онемения, ощущений ползания мурашек, покалывания в ногах, похолодания или зуда конечностей. Secale cornutum в гомеопатии применяют при значительном нарушении кровообращения в артериолах, при атеросклерозе сосудов мозга, облитерирующем эндартериите и гангрене.
Фармакологические свойства
Сумма биологически высокоактивных алкалоидов спорыньи является одним из важнейших источников создания лекарственных средств различного направления и механизма действия.
Алкалоиды спорыньи проявляют три основные вида биологической активности: маточную, адренолитическую (спазмолитическую) и оказывают влияние на центральную нервную систему.
Наиболее характерным и специфическим является их действие на функцию матки. Алкалоиды спорыньи значительно усиливают сокращение матки и повышают ее тонус. В экспериментах на животных небольшие дозы галеновых форм спорыньи, и особенно алкалоидных препаратов (эргометрина, эрготамина, эрготоксина), вызывают значительное усиление ритмических сокращений мускулатуры матки. По мере увеличения дозы препаратов начинает проявляться и их тонизирующий эффект, который сначала выражается уменьшением амплитуды сокращений — повышением мышечного тонуса, а потом наступает резкий спазм гладкой мускулатуры матки и сужение ее сосудов. Особенно чувствительна мускулатура матки к препаратам спорыньи при беременности и в послеродовом периоде. Допускают, что утеротонический эффект связан со стимуляцией a-адренорецепторов миометрия.
Эрготоксин, эрготамин и эргометрин оказывают тонизирующее действие на сократительную способность всех гладкомышечных органов; при введении в больших дозах могут способствовать развитию сильных судорог с ишемией и даже гангреной. Но в терапевтических дозах они выборочно действуют именно на мускулатуру матки. Наиболее выраженным избирательным действием на матку и наименьшей токсичностью (приблизительно в 3–4 раза меньше, чем эрготоксин и эрготамин) отличается эргометрин, который считается наиболее эффективным маточным средством среди алкалоидов спорыньи. После его введения в отдельных случаях эффект проявляется уже через 5 минут (действие эрготоксина и эрготамина развивается приблизительно через 20 минут). Но по продолжительности действия на сократительную способность матки эргометрин уступает эрготоксину и эрготамину. Эффект последних развивается медленнее, чем действие эргометрина.
В эксперименте алкалоиды спорыньи проявляют выраженные a-адренолитические свойства, за счет чего расширяют артериолы и расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Они существенным образом уменьшают, но полностью не ликвидируют гипертензию, вызванную адреналином. Такой активностью обладают алкалоиды групп эрготоксина и эрготамина, структуры которых содержат пептидные остатки в сочетании с лизергиновой кислотой. Лишенный пептидного остатка эргометрин адренолитических свойств не проявляет. Вместе с тем связанный с блокадой адренорецепторов сосудорасширяющий эффект, к сожалению, нивелируется прямым сосудосуживающим миотропным действием. В связи с этим введение эрготоксина сопровождается повышением артериального давления. Естественные алкалоиды спорыньи сильно суживают коронарные сосуды, что может вызвать приступ боли ангиоспастического характера. В больших дозах эрготоксин и эрготамин наряду с сужением сосудов вызывают повреждение их эндотелия. Среди естественных алкалоидов спорыньи наименее выраженное отрицательное влияние на сосудистую стенку и артериальное давление проявляет эргометрин. В этом отношении от естественных алкалоидов выгодно отличаются их дигидрированные производные — дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин, адренолитическое действие которых выражено значительно сильнее, чем прямое влияние на гладкую мускулатуру сосудов и матки. В связи с угнетением высвобождения норадреналина они снижают артериальное давление и вызывают расширение артериол. По выраженности β-адренолитического эффекта полусинтетические дигидроалкалоиды спорыньи приблизительно в 20 раз превосходят аналогичное действие эрготамина.
Алкалоиды спорыньи влияют на центральную нервную систему. Эрготамин и эрготоксин (и их гидропроизводные) обладают седативным действием, угнетают сосудодвигательный и дыхательный центры, возбуждают центр блуждающего нерва, снижают основной обмен, уменьшают тахикардию (при базедовой болезни, гиперсимпатикотонии); усиливают сердечные сокращения, замедляют пульс и увеличивают диурез. Гидрированные алкалоиды спорыньи обладают более выраженным сосудорасширяющим, гипотензивным и седативным действием, а также сильнее стимулируют деятельность центров блуждающего нерва, вызывая рефлекторную брадикардию. Гипотензивный эффект возникает вследствие угнетения сосудодвигательного центра и частично за счет блокады адренорепепторов сосудистой стенки. Благодаря этому гидрированные алкалоиды спорыньи применяются при неврозах, спазмах сосудов, гипертонической болезни. Они обладают также флеботоническими свойствами, в частности дигидроэргокристин входит в состав венотонического препарата анавенол. Селективное тонизирующее влияние на венозные сосуды проявляет дигидроэрготамин, стимулирующий синтез простациклина (простагландина I 2 ) в венозной стенке.
В опытах на животных доказано, что гидрированные алкалоиды спорыньи (дигидроэрготоксин, ницерголин) за счет улучшения микроциркуляции стимулируют метаболические процессы в ткани мозга, усиливают утилизацию кислорода и глюкозы нейронами, уменьшают накопление молочной кислоты, нормализуют базальный уровень цАМФ, стимулируют синтез нейронами белка и продукцию нейротрансмиттеров. За счет этого они нормализуют нейрохимические механизмы передачи возбуждения. Вследствие повышения концентрации ацетил-коэнзима А уменьшается холинергическая активность нейронов мозга. Оптимизация метаболических процессов в мозге под влиянием гидрированных алкалоидов спорыньи проявляется положительными электроэнцефалографическими изменениями, в частности уменьшением δ-активности и усилением α- и β-ритмов.
Установлено, что природные алкалоиды спорыньи (эргометрин), особенно его полусинтетические производные (метилэргометрин, метисергид), а также дигидроэргокристин блокируют серотонинергические рецепторы. Некоторые из них также проявляют свойства агонистов центральных дофаминергических рецепторов. Специфическим агонистом дофаминовых рецепторов (главным образом рецепторов типа D 2 ) является бромокриптин — полусинтетическое производное эргокриптина. Бромокриптин также активно влияет на обмен норадреналина в центральной нервной системе и уменьшает выделение серотонина.
В связи со стимуляцией постсинаптических дофаминовых рецепторов нейронов гипоталамуса бромокриптин тормозит секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. (Эндогенный дофамин является физиологическим ингибитором секреции этих гормонов.) Но синтез пролактина бромокриптин не нарушает. Поэтому бромокриптин значительно снижает уровень пролактина в плазме пациентов с гиперпролактинемией. Угнетение физиологической лактации и галакторее при патологическом состоянии гиперпролактинемии достигается уровнями доз, которые не влияют на секрецию других тропных гормонов передней доли гипофиза. Тормозящее влияние препарата на секрецию гормона нейтрализуется блокаторами дофаминовых рецепторов (например, аминозином).
Бромокриптин проявляет прямое влияние на дофаминергические нейроны corpus striatum, которые принимают участие в управлении моторной функцией. В эксперименте бромокриптин стимулирует продолжительное стереотипное поведение грызунов и восстанавливает поведение крыс с односторонним повреждением substantia nigra. Этот эффект отменяется ингибиторами дофамина. Поэтому считают, что бромокриптин оказывает непосредственное влияние на дофаминовые рецепторы corpus striatum.
При подкожном введении на протяжении 20 дней самкам мышей линии C3H/Bl эргокорнин-метансульфата и 2-бромэргокриптина Y. N. Sinha (1974) наблюдалось снижение массы гипофиза, яичников и матки, тогда как масса почек не менялась. При этом также уменьшалась концентрация пролактина в моче при неизменном содержании гормона роста. Кроме того, у животных снижалась масса молочной железы и содержание в ней нуклеиновых кислот. Полученные данные позволили авторам исследования предположить, что алкалоиды спорыньи вследствие первичного снижения секреции пролактина угнетают синтез нуклеиновых кислот в тканях молочной железы. Торможение секреции пролактина наблюдается также под влиянием эргокристина, эргокриптина и метилэргометрина. В связи с этим применение названных препаратов может быть преспективным для лечения опухолей молочной железы.
Алкалоиды спорыньи снижают уровень сахара в крови и блокируют гипергликемическое действие адреналина сильнее, чем другие препараты.
Сокращение матки животных вызывают также агматин и гистамин.
Исследуется возможность применения препаратов спорыньи в качестве контрацептивных средств.
В опытах in vitro продемонстрировано, что алкалоиды спорыньи усиливают лизис культуры E. coli бактериофагом Т4.
Как уже упоминалось ранее, клавиновые алкалоиды спорыньи применения в медицине не нашли. Но отдельные публикации указывают на их способность угнетать выделения пролактина и тормозить развитие злокачественных опухолей соска молочной железы.
