андрогены это кто такие
СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии
«Маточные выделения (месячные) имеют многие женщины, но не все. Они бывают у светлокожих с женским обликом, но не у тех, кто темен и мужеподобен. » Аристотель, 384 –322 до н. э.
«Маточные выделения (месячные) имеют многие женщины, но не все. Они бывают у светлокожих с женским обликом, но не у тех, кто темен и мужеподобен. »
Аристотель, 384 –322 до н. э.
Синдром гиперандрогении представляет собой достаточно обширную группу эндокринных заболеваний, которые возникают в силу весьма разнообразных патогенетических механизмов, но объединяются по принципу сходной клинической симптоматики вследствие избыточного количества и/или качества (активности) мужских половых гормонов в женском организме. Наиболее широко распространены следующие гиперандрогенные состояния.
В большинстве случаев причины формирования этих заболеваний достаточно подробно изучены, и имеются специфические эффективные методы их коррекции. И тем не менее интерес ученых и клиницистов самых различных специальностей к проблеме гиперандрогении не иссякает. Причем объектом непрестанного и наиболее пристального внимания, особенно на протяжении последнего десятилетия, служит СПКЯ, называемый иначе синдромом гиперандрогенной дисфункции поликистозных яичников, склерокистозом яичников, синдромом Штейна-Левенталя. Столь пристальный интерес к этой проблеме оправдан.
Во-первых, лишь в 90-х гг. ХХ века удалось получить неопровержимые доказательства того, что СПКЯ представляет собой не только самое распространенное гиперандрогенное состояние (порядка 70–80% случаев), но и одно из наиболее часто встречающихся заболеваний эндокринной сферы у девушек и женщин детородного возраста. Если судить по многочисленным публикациям последних лет, впечатляет чрезвычайно высокий уровень частоты СПКЯ, которая составляет от 4 до 7% в популяции. Таким образом, примерно каждая 20-я женщина на различных этапах своей жизни — от младенчества до старости — последовательно сталкивается с разнообразными проявлениями данной патологии, причем со стороны не только репродуктивной сферы, но и множества других функциональных систем и органов.
Во-вторых, последнее десятилетие ознаменовано рядом событий и открытий, послуживших ключом к новому пониманию многих вопросов патогенеза СПКЯ [2, 3, 7–15, 22–25]. Это, в свою очередь, стало мощным толчком к стремительной разработке весьма оригинальных, эффективных и перспективных методик не только лечения и реабилитации уже сформировавшейся патологии, но и ее отдаленных гормонально-метаболических последствий, а также явилось основой для попытки создания превентивной программы действий, направленной на предупреждение развития болезни и ее многочисленных соматических осложнений.
Поэтому в настоящей статье особый акцент сделан прежде всего на проблемах диагностики и достижениях в терапии СПКЯ.
Этиопатогенез
Сравнительно недавно — в конце прошлого века — была предложена и обстоятельно аргументирована новейшая научная концепция о том, что в патогенезе СПКЯ принимают участие две взаимосвязанные составляющие:
Эти две составляющие сопряжены у одной и той же пациентки не случайным способом, а вполне закономер-но — через единый первичный механизм. Получено множество достаточно убедительных сведений о существовании при СПКЯ единой универсальной врожденной энзимной аномалии, которая определяет избыточное фосфорилирование серина (вместо тирозина), как в стероидогенных ферментах (17β-гидроксилазе и С17,20-лиазе), так и в субстратах β-субъединицы инсулинового рецептора (ИРС-1 и ИРС-2). Но при этом конечные эффекты такого патологического феномена различаются: активность ферментов стероидогенеза, в среднем, удваивается, что влечет за собой гиперандрогению, тогда как чувствительность к инсулину на пострецепторном уровне в периферических тканях почти вдвое снижается, что неблагоприятно отражается на состоянии метаболизма в целом. Более того, реактивный гиперинсулинизм, компенсаторно возникающий в ответ на патологическую резистентность клеток-мишеней к инсулину, способствует дополнительной чрезмерной активации андроген-синтезирующих клеток овариально-адреналового комплекса, т. е. еще больше потенцирует андрогенизацию организма женщины, начиная с детского возраста [22–25].
Клиническая характеристика
С точки зрения классической терминологии СПКЯ характеризуется двумя облигатными признаками: а) хронической ановуляторной дисфункцией яичников, определяющей формирование первичного бесплодия; б) симптомокомплексом гиперандрогении, имеющей отчетливые клинические (чаще всего) и/или гормональные проявления.
Наряду с этим новейшая модель патогенеза СПКЯ позволила существенно уточнить и расширить представления о «полном клиническом портрете» заболевания. Палитра его симптомов, наряду с описанными чикагскими гинекологами I. F. Stein и M. L. Leventhal почти 70 лет назад (1935) классическими признаками гиперандрогении, с учетом новейших представлений у большинства пациенток включает в себя разнообразные (дис)метаболические нарушения вследствие гиперинсулинизма, которые впервые были выявлены уже более 20 лет назад, благодаря пионерским работам исследователей G. A. Burghen соавт. (Мемфис, 1980). Из-за обилия столь принципиальных сдвигов в состоянии здоровья женщины с СПКЯ, клиническая картина данной сочетанной патологии (гиперандрогении наряду с гиперинсулинизмом) получила весьма образное и четкое отражение не только в высказываниях древнегреческого философа (см. эпиграф), но и в статьях современных авторов.
Симптомы патологической андрогенизации
Клиника гиперандрогении состоит из немногочисленных симптомов (всего около десяти признаков), но, в зависимости от тяжести процесса, общий облик больных может существенно различаться. И при СПКЯ, формирующемся за счет сравнительно невысокой гиперпродукции преимущественно не самых агрессивных андрогенов, обращает на себя внимание семиотика только гиперандрогенной дермопатии — без вирилизации. Это принципиально отличает его от случаев крайне тяжелой андрогенизации при вирилизирующих опухолях яичников и надпочечников, имеющих совсем иное нозологическое происхождение.
Гирсутизм — это не только признак СПКЯ, наиболее яркий и «броский», когда речь идет о врачебной диагностике, но и фактор, более всего травмирующий психику пациентки. Шкала Ферримэна-Голлвея позволяет в течение минуты оценить в баллах степень тяжести гирсутизма. Эта методика используется на протяжении уже более 40 лет и завоевала в мировой практике всеобщее признание. По шкале легко подсчитывается показатель так называемого гормонального числа (четырехбалльная оценка в девяти андроген-зависимых зонах). Оно отражает андрогенную насыщенность пациентки, как правило, намного точнее, чем показатель концентрации тестостерона в сыворотке крови, который доступен в отечественной лабораторной практике для измерения только в суммарном количестве — в виде общего тестостерона. Хорошо известно, что последний, даже при выраженной патологии, может оставаться в пределах референтной нормы (за счет снижения уровня биологически неактивной фракции гормона, связанной с транспортным белком ТЭСГ), тогда как результат визуальной скрининг-диагностики по гормональному числу Ферримэна-Голлвея заслуживает большего доверия, поскольку уже неоднократно была показана прямая корреляция величины данного маркера с концентрацией свободных андрогенов. Именно свободная фракция тестостерона и определяет тяжесть процесса, поэтому на практике гормональный балл оценки гирсутизма вполне может рассматриваться в качестве надежного «зеркала» гиперандрогении. В собственной работе мы давно пользуемся оригинальной градацией степени тяжести гирсутизма по гормональному числу: I степень — 4–14 баллов, II — 15–25 баллов, III — 26–36 баллов. Опыт показывает, что онкологическая настороженность врача должна быть предельно высокой в любом случае — даже в отсутствие вирильных знаков — особенно если женщина обращается к врачу с давним гирсутизмом III степени, а также и при II степени тяжести заболевания, быстро сформировавшегося за счет «галопирующего» течения болезни.
Андрогенная алопеция — надежный диагностический маркер вирильных вариантов СГА. Как и другие типы эндокринного облысения, она носит диффузный, а не очаговый (гнездный) характер. Но в отличие от облысения при других заболеваниях желез внутренней секреции (первичном гипотиреозе, полигландулярной недостаточности, пангипопитуитаризме и др.), андрогенной алопеции присуща определенная динамика. Как правило, она манифестирует выпадением волос в височных областях (битемпоральная алопеция с формированием симптомов «височных залысин» или «залысин тайного советника» и «вдовьего пика»), а затем распространяется на теменную область (париетальная алопеция, «плешивость»). Особенностями синтеза и обмена андрогенов в перименопаузальном периоде объясняется то, что до 13% женщин в этом возрасте имеют «вдовий пик» или более выраженные формы облысения в отсутствие других признаков СГА. С другой стороны, плешивость как грозный показатель тяжелого течения СГА чаще наблюдается и быстрее формируется (иногда опережая гирсутизм) именно в этой возрастной группе, что требует исключения андрогенпродуцирующей опухоли [6].
Симптомы инсулинорезистентности и гиперинсулинизма
Лабораторно-инструментальная диагностика
Как это ни парадоксально, но, несмотря на колоссальный прорыв теоретической медицины в понимании молекулярно-биологических и генетических механизмов развития СПКЯ, в мире до сих пор так и не принято согласованного решения о критериях диагностики СПКЯ, а единственным документом, хотя бы отчасти регламентирующим процесс обследования и призванным скорее предотвратить гипердиагностику заболевания, чем обеспечить его выявление на ранних стадиях, являются рекомендации Национального института здоровья США, принятые на конференции в 1990 г.
Согласно этому документу, которым и поныне руководствуется абсолютное большинство исследователей, занимающихся данной проблемой, диагноз СПКЯ — это диагноз исключения. Для его верификации кроме наличия двух клинических критериев включения, о которых шла речь выше (ановуляция+гиперандрогения), необходим еще и третий — отсутствие других эндокринных заболеваний (врожденной дисфункции коры надпочечников, вирилизирующих опухолей, болезни Иценко-Кушинга, первичной гиперпролактинемии, патологии щитовидной железы). Полностью разделяя такую точку зрения, мы на протяжении последних 15 лет у каждой пациентки считаем необходимым завершать диагностику СПКЯ тремя дополнительными обследованиями. Это чрезвычайно важно не только и не столько для подтверждения диагноза, сколько для дальнейшего использования в качестве критериев при выборе дифференцированной терапии на индивидуальной основе. Речь идет о следующих исследованиях.
1. На седьмой–десятый день менструального цикла — «гонадотропный индекс» (ЛГ/ФСГ) >> 2, ПРЛ в норме или несущественно повышен (примерно в20% случаев).
2. На седьмой–десятый день менструального цикла на УЗИ выявляются характерные признаки:
3. Лабораторные знаки инсулинорезистентности:
Однако в апреле 2003 г. экспертами американской Ассоциации клинических эндокринологов разработан новый документ, согласно которому решено переименовать комплекс клинико-биохимических нарушений, известный с 1988 г. как (дис)метаболический синдром Х, в синдром инсулинорезистентности. А при его верификации предложено ориентироваться не на гормональные индикаторы, а на суррогатные биохимические параметры [26].
Идентификация синдрома инсулинорезистентности
Завершая разговор о технологии диагностики СПКЯ в современной клинической практике, особо подчеркнем, что каждый из названных симптомов в отрыве от других никакого самостоятельного диагностического значения не имеет. При этом чем больше у одной и той же пациентки с гиперандрогенной дисфункцией яичников параклинических признаков из приведенного перечня, тем более обоснованной, оправданной, эффективной и безопасной будет попытка эндокринолога/гинеколога применить новые технологии и современные протоколы для дифференцированного лечения.
Лечение
Индивидуальная тактика ведения пациенток с СПКЯ нередко зависит не только от установленного нозологического варианта патологии, но и от ситуации в семье, где планируется беременность. С учетом этого терапию СПКЯ условно можно разделить на две группы: базовую — когда длительно выполняется комплексная реабилитационная программа и происходит планомерная подготовка молодой женщины к беременности, и ситуационную — когда по желанию пациентки неотложно решается вопрос о восстановлении фертильности.
Базовая терапия
Арсенал помощи пациенткам с СПКЯ представлен ныне большой фармакотерапевтической группой лекарственных средств, оказывающих специфические и принципиально отличные одно от другого воздействия на разные патогенетические звенья. Индивидуальный комплекс мероприятий разрабатывается с учетом наличия/отсутствия указаний на инсулинорезистентность, образа пищевого поведения и вредных привычек. Базовая терапия предусматривает два основных сценария лечения: а) для худых без гиперинсулинизма — антиандрогенные +/- эстроген-гестагенные препараты; б) для всех, имеющих избыточную массу тела, и для худых с инсулинорезистентностью — сенситайзеры инсулина в сочетании с мероприятиями по нормализации веса.
Наиболее ощутимым и значимым следствием открытия роли инсулинорезистентности в формировании СПКЯ стала новая терапевтическая технология с применением лекарственных препаратов, повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Следует сразу оговориться, что группа метформина и глитазонов показана хотя и абсолютному большинству пациенток, но не всем. Совершенно очевидно, что при отборе лиц, которым показана терапия инсулин-сенсибилизирующими препаратами, явное преимущество имеют женщины, удовлетворяющие критериям периферической рефрактерности к гормону.
Современные мощные системы поиска научно-медицинской литературы позволяют отслеживать появление новейших данных даже в отдаленных уголках планеты в течение нескольких недель после их появления в печати или во всемирной сети. С момента публикации в 1994 г. статьи коллектива авторов из Венесуэлы и США [29] о первом опыте применения метформина при СПКЯ прошло 10 лет. За эти годы появилось еще около 200 работ по данному вопросу. В большинстве из них представлены сведения о нерандомизированных, неконтролируемых и, как правило, малочисленных испытаниях. Такой уровень научного анализа не удовлетворяет современным жестким требованиям, предъявляемым к доказательной медицине. Поэтому исключительный интерес представляют публикации систематизированных аналитических обзоров и итоги метаанализа по сводным данным из аналогичных испытаний [24, 27, 28]. Подобные работы появились лишь в течение последнего полугодия, и их обсуждение важно как для практики, так и для развития теории. Сводку наиболее очевидных систематически воспроизводимых эффектов метформина при СПКЯ приводим ниже.
Клинические эффекты
Лабораторные эффекты
Российским врачам разных специальностей наиболее знаком препарат Сиофор 500 и 850 мг (Берлин-Хеми/Менарини Фарма ГмбХ), относящийся к группе сенситайзеров инсулина. Он стал привычным не только для эндокринологов (при терапии сахарного диабета 2 типа), но и для гинекологов-эндокринологов — именно с этого препарата началась история лечения СПКЯ сенситайзерами в нашей стране (М. Б. Анциферов соавт., 2001; Е. А. Карпова, 2002; Н. Г. Мишиева соавт., 2001; Г. Е. Чернуха соавт., 2001).
Режим дозирования: первая неделя = 1 табл. на ночь, вторая неделя = + 1 табл. перед завтраком, третья неделя = + 1 табл. перед обедом. Средняя суточная доза — 1,5-2,5 г.
Длительность приема: минимум шесть месяцев, максимум 24 месяца, средняя продолжительность — один год.
Перерыв/отмена в приеме препарата должны осуществляться в течение нескольких дней при любом остром заболевании и при проведении рентгеноконтрастных исследований по поводу других состояний (риск лактатоцидоза).
Заключение
Синдром гиперандрогении широко распространен, и самая частая причина его развития в любом возрасте — синдром поликистозных яичников. Формирование СПКЯ у детей и подростков служит фактором высокого риска возникновения не только репродуктивных расстройств, но и комплекса весьма серьезных дисметаболических нарушений в детородном и перименопаузальном возрасте. Современные представления о патогенезе и естественной эволюции овариальной гиперандрогении служат основой для расширения показаний к терапии сенситайзерами инсулина, в том числе сиофором.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию
Д. Е. Шилин, доктор медицинских наук, профессор
Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Москва
Роль андрогенов у женщин: что мы знаем?
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена.
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена. На примере синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) хорошо известно, что повышенный уровень андрогенов часто коррелирует с ановуляцией, бесплодием, а также нарушениями жирового и углеводного обмена [1]. В то же время антиандрогенная терапия не решила этих проблем [2–4]. Андрогены большинством клиницистов воспринимаются как «мужские» половые гормоны, но так ли это? В последнее десятилетие активно стали изучаться андрогендефицитные состояния у женщин, которые могут приводить к ухудшению качества жизни и сексуальным расстройствам [5–7]. В настоящий момент доказано влияние андрогенов на либидо и ощущение благополучия у женщин [7–10], однако их роль в генезе метаболических нарушений по-прежнему до конца не известна. Также остаются нерешенными вопросы влияния андрогенов на костную, мышечную ткани и кроветворение в женском организме.
Продукция и транспорт андрогенов в женском организме
Гипофиз регулирует секрецию андрогенов у женщин посредством выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в тека-клетках яичников [11]. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% синтезируется в яичниках, 25% в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии преимущественно в жировой ткани из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами [12]. У здоровых женщин репродуктивного периода ежедневно производится 300 мкг тестостерона, что составляет приблизительно 5% от ежедневной продукции у мужчин [13]. В отличие от довольно резкого снижения выработки эстрогенов, что ассоциируется с менопаузой, уровни предшественников андрогенов и тестостерон уменьшаются с возрастом постепенно. Снижение уровня ДГЭА-С происходит в результате снижения функции надпочечников. Концентрации ДГЭА-С, который не связывается ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла, составляют приблизительно 50% у женщин в возрасте 40–50 лет по сравнению с концентрацией, отмеченный у 20-летних женщин [14–16]. Аналогичная динамика также отмечена и в секреции тестостерона [17].
Известно, что андрогены являются предшественниками эстрогенов, которые образуются из тестостерона путем ароматизации в гранулезных и тека-клетках яичников, а также в периферических тканях.
В плазме тестостерон находится преимущественно в связанном состоянии, причем 66% связано с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), 33% связано с альбумином и лишь 1% находится в несвязанном состоянии [17]. Некоторые заболевания (тиреотоксикоз, цирроз печени), а также прием эстрогенов в составе комбинированной оральной контрацепции (КОК) и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) могут приводить к существенному увеличению ГСПГ и уменьшению свободной фракции тестостерона [18]. Следовательно, патология гипофиза, яичников, надпочечников, а также заболевания, сопровождающиеся дефицитом жировой ткани или увеличением ГСПГ, могут приводить к развитию андрогендефицитных состояний у женщин.
Конечными метаболитами тестостерона являются 5-альфа-дегидротестостерон и эстрадиол, количество которых в несколько раз меньше, чем тестостерона, из чего можно сделать вывод, что концентрация андрогенов у женщин в несколько раз превышает концентрацию эстрогенов. Таким образом, изучение роли андрогенов, а также заместительная терапия андрогендефицитных состояний у женщин, в том числе получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами с недостаточным эффектом, имеет под собой убедительное биологическое обоснование.
Влияние андрогенов на жировой и углеводный обмен
Одним из обсуждаемых побочных эффектов тестостерона является негативное влияние на липидный обмен, заключающееся в снижении липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Во многих исследованиях отмечено, что более высокие уровни общего тестостерона и индекс свободных андрогенов были прямо пропорционально связаны с общим холестерином, липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридами, с одной стороны, и более низким уровнем ЛПВП — с другой [19–21]. Эта взаимосвязь наиболее четко прослеживалась у женщин с СПКЯ [22]. Исследования с пероральным применением метилтестостерона также показали значительное снижение ЛПВП при нормальном или пониженном уровне ЛПНП [23]. На протяжении многих лет этот факт являлся основным доводом противников применения андрогенов у женщин.
В то же время при применении парентеральных форм тестостерона (импланты, внутримышечные инъекции и трансдермальные препараты) не было отмечено снижения ЛПВП [24], а у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами, при добавлении тестостерона ундеканоата ежедневно и даже при достижении супрафизиологических концентраций тестостерона было отмечено значительное снижение общего холестерина и липопротеинов низкой плотности [25].
Bell R. и соавт. обследовали 587 женщин в возрасте от 18 до 75 лет, не предъявлявших никаких жалоб. Не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между концентрацией эндогенного тестостерона, его надпочечниковых предшественников и уровнем ЛПВП, в то время как уровни ГСПГ были обратно пропорциональны уровням ЛПНП и триглицеридов [26].
Популяционное исследование, проведенное в Швеции, выявило, что женщины с низким уровнем андрогенов имели более высокую сердечно-сосудистую заболеваемость, в том числе и получавшие ЗГТ, даже если они и контролировали уровни липидов. При этом анализ, проведенный методом логистической регрессии, показал, что концентрация общего тестостерона была прямо пропорциональна ЛПВП и ЛПНП у всех женщин, в то время как уровень андростендиона положительно ассоциировался с ЛПВП и отрицательно с триглицеридами [27].
Интересно, что уровни ДГЭА-С, общего и свободного тестостерона и индекс свободных андрогенов обратно пропорционально коррелируют не только с индексом массы тела, но и с соотношением окружности талии к окружности бедер как у мужчин, так и у женщин [28, 29], однако в женской популяции эта закономерность была менее выражена [28].
В течение многих лет находили ассоциацию между гиперандрогенией и инсулинорезистентностью на примере женщин с СПКЯ [1], однако данные исследований показали, что терапия флутамидом и агонистами гонадотропного релизинг-гормона не улучшали чувствительность к инсулину у таких пациенток [5–7]. Противоречивые данные, которые были получены у женщин без СПКЯ в некоторых исследованиях, не подтвердили взаимосвязи тестостерона с инсулинорезистентностью [30, 31]. Удаление андрогенпродуцирующей опухоли у больной с выраженной гиперандрогенией через 9 месяцев привело к выраженному ухудшению периферической чувствительности к инсулину [32].
Андрогены и сердечно-сосудистая заболеваемость у женщин
Наиболее часто влияние андрогенов на кардиоваскулярный риск у исследователей ассоциируется с клинической моделью гиперандрогении при СПКЯ. У женщин с СПКЯ отмечено повышение уровня эндотелина-1, маркера вазопатии, свободного тестостерона, и инсулина. Назначение метформина, повышающего чувствительность периферических тканей к инсулину, в течение 6 месяцев способствовало значительному снижению уровней эндотелина-1, уменьшению гиперандрогении и гиперинсулинемии, а также улучшению утилизации глюкозы [33]. Метаанализ рандомизированых клинических исследований также показал, что терапия метформином у пациенток с СПКЯ приводила к снижению уровня андрогенов [34], что свидетельствует о первичной роли гиперинсулинемии в увеличении секреции андрогенов у женщин.
Толщина intima-media сонных артерий, определяемая с помощью ультрасонографии, — один из наиболее популярных маркеров, используемых исследователями для определения выраженности атеросклероза [35]. Большое число публикаций, сфокусированных на измерении толщины intima-media и определении уровней андрогенов, лишний раз это подтверждает. Bernini и соавт. обследовали 44 пациентки с физиологической менопаузой. Исследовались уровни общего и свободного тестостерона, андростендиона, измерялась толщина intima-media сонных артерий. Была отмечена обратная корреляция между уровнем андрогенов и толщиной intima-media — признаком, наиболее отражающим атеросклеротические изменения сосудов: у женщин с наименьшей толщиной intima-media уровни андрогенов находились в верхней трети нормального диапазона, а с наибольшей — в нижней четверти. На основании проведенного исследования авторы пришли к выводу, что андрогены могут оказывать благоприятное воздействие на стенку сонных артерий у женщин в постменопаузе [36]. К аналогичному выводу в своих исследованиях пришли и другие авторы [37–39].
Hak и соавт. исследовали соотношения уровней общего и биодоступного тестостерона и толщины intima-media брюшного отдела аорты у мужчин и женщин. Если у мужчин прослеживалась четкая обратная корреляция между уровнями общего и свободного тестостерона, то у женщин уровни этих андрогенов положительно коррелировали с аортальным атеросклерозом, но эта корреляция становилась статистически незначимой после учета других факторов сердечно-сосудистого риска [40].
Важным фактором в развитии серьезных сердечно-сосудистых осложнений является ангиоспазм. Worboys S. и соавт. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами. Было обследовано 33 женщины в постменопаузе, получающие ЗГТ, имплантами с тестостероном (50 мг) длительностью более 6 мес. Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи УЗИ исследовались диаметр плечевой артерии, реактивная гиперемия (эндотелий-зависимая вазодилятация) и действие нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазодилятация). В основной группе отмечалось повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелийзависимой вазодилятации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелийнезависимой вазодилятации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелийзависимую, так и эндотелийнезависимую вазодилятацию плечевой артерии [42].
Влияние андрогенов на костно-мышечную систему у женщин
В ряде исследований было показано положительное влияние эндогенных андрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у женщин в постменопаузе. E. C. Tok et al. обследовали 178 женщин в постменопаузе, никогда не получавших ЗГТ [43]. Исследовались уровни андрогенов (ДГЭАС, андростендиона и свободного тестостерона) и их корреляция с МПКТ, измеренной методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Было отмечено, что уровни ДГЭАС и свободного тестостерона были положительно связаны с МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. При этом анализ данных методом линейной регрессии показал различный эффект андрогенов на костную ткань. Так, свободный тестостерон был независимо связан с минеральной плотностью поясничного отдела позвоночника (трабекулярная костная ткань), в то время как ДГЭАС — с минеральной плотностью шейки бедра (кортикальная костная ткань). По мнению авторов, различные андрогены по-разному влияют на различные типы костной ткани. S. R. Davis et al. в своем исследовании показали, что среди двух групп женщин в постменопаузе, получавших ЗГТ эстрогенами и эстрогенами в сочетании с тестостероном, МПКТ была достоверно выше во 2-й группе [44].
У женщин с андрогенным дефицитом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, чаще, чем в общей популяции, развивается остеопороз и повышается риск переломов. В исследовании S. Dolan et al. было отмечено, что риск остеопении и остеопороза у таких пациенток ассоциировался с низким уровнем свободного тестостерона [45].
Влияние андрогенов на кроветворение
Эффекты тестостерона на эритропоэтин были отмечены еще в 60-е годы 20 века [46]. L. Ferrucci at al. при обследовании 905 пациентов старше 65 лет (критериями исключения являлись онкозаболевания, хроническая почечная недостаточность и прием препаратов, влияющих на концентрацию гемоглобина) выявили, что уровень гемоглобина коррелировал с уровнем свободного тестостерона как у мужчин, так и у женщин, кроме того, было отмечено, что при низком уровне тестостерона трехлетний риск развития анемии был выше, чем при нормальном уровне (у женщин в 4,1, а у мужчин в 7,8 раза) [47]. Другое исследование у женщин с анемией, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, показало аналогичную закономерность [48]. У женщин с СПКЯ, получающих антиандрогенную терапию, также была выявлена четкая позитивная ассоциация между концентрацией свободного тестостерона и уровнями гемоглобина и гематокрита [49].
Причины развития андрогендефицитных состояний у женщин
Дефицит андрогенов у женщин характеризуется снижением либидо, ощущения благополучия, депрессией, снижением мышечной массы и длительной беспричинной усталостью в сочетании с низким уровнем общего и свободного тестостерона при нормальном уровне эстрогенов [50]. Среди причин дефицита андрогенов выделяют яичниковые, эндокринные, хронические заболевания и медикаментозные [18, 50] (табл.).
Лабораторным критерием андрогенного дефицита у женщин является концентрация общего тестостерона в нижней квартили или ниже нижней границы нормального диапазона [50].
Эффекты андрогензаместительной терапии
Терапия тестостероном у женщин впервые была использована в 1936 г. с целью облегчения вазомоторных симптомов [51]. В настоящее время тестостерон при различных заболеваниях и состояниях у женщин применяется как off-label терапия во многих странах. Новая эра началась с 2006 г., когда применение пластыря, содержащего 300 мкг тестостерона, было официально одобрено Европейским медицинским агентством для лечения сексуальной дисфункции у женщин после овариоэктомии [52]. Тестостерон может применяться как в виде добавления к традиционной ЗГТ [27, 53], так и в виде монотерапии [54]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что трансдермальная монотерапия тестостероном в физиологической дозе 300 мкг дважды в неделю в течение 18 месяцев у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным как гипопитуитаризмом, так и ВИЧ-инфекцией, приводила к достоверному увеличению МПКТ, мышечной массы и силы, а также улучшала показатели индексов депрессии и сексуальной функции у таких пациенток. При этом показатели жировой массы не изменялись, а побочные эффекты были минимальны [55–57]. Также было отмечено, что трансдермальная терапия тестостероном у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным ВИЧ-ассоциированным синдромом потери массы тела, не нарушала чувствительность к инсулину, общую массу жировой ткани, регионарное распределение подкожно-жировой клетчатки и не влияла на маркеры воспаления и тромболизиса [58]. Кроме того, гель с тестостероном, наносимый на переднюю брюшную стенку, приводил к уменьшению абдоминальной подкожно-жировой клетчатки и уменьшению общей массы тела у женщин в постменопаузе [59]. Mестное применение крема с андрогенами было эффективно в отношении атрофического вагинита и диспареунии у пациенток в постменопаузе [60, 61].
Сочетание тестостерона с традиционной ЗГТ
Одним из наиболее часто применяющихся у женщин в США эстроген-андрогенным препаратом является Estratest, содержащий конъюгированные эквинные эстрогены и метилтестостерон. Как показали данные WHI, конъюгированные эстрогены не являются препаратом выбора для ЗГТ ввиду относительного увеличения риска рака молочной железы и сердечно-сосудистых осложнений у женщин старшей возрастной группы. Следовательно, оптимальный препарат для заместительной эстроген-гестагенной терапии должен соответствовать критериям безопасности в отношении молочных желез, эндометрия, не иметь негативного влияния на липидный и углеводный обмен, не повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и положительно влиять на метаболизм костной ткани.
Из лекарственных средств, содержащих нативные половые гормоны, препаратом выбора является Фемостон, используемый для заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузе и единственный на современном рынке, выпускающийся в трех дозировках: 1/5, 1/10 и 2/10. Фемостон представляет собой комбинированный препарат, в состав которого входят 17-бета-эстрадиол — натуральный эстроген — и дидрогестерон — чистый аналог природного прогестерона, не теряющий своей активности при пероральном введении.
Применение дидрогестерона в сочетании с 17-бета-эстрадиолом усиливает защитный эффект эстрогенов на костную ткань. Если эстрогены действуют в направлении снижения костной резорбции, то исследования, проведенные in vitro, позволяют предположить, что дидрогестерон может способствовать костеобразованию [62]. Кроме того, дидрогестерон не обладает побочными гормональными эффектами и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови, углеводный и липидный обмен [63]. Результаты проведенных клинических исследований Фемостона показали его высокую эффективность для лечения климактерических расстройств у женщин в перименопаузе, безопасность и хорошую переносимость, приемлемость и удобство в применении. Препарат способствует снижению атерогенного потенциала крови, в связи с чем может оказывать реальное профилактическое действие на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинация 17-бета-эстрадиола с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. В двойном слепом исследовании проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: Фемостон 1/5 и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7% за 6 мес), но по влиянию на уровень ЛПВП Фемостон 1/5 оказался значительно эффективнее (увеличение на 8,6% и снижение на 3,5% соответственно; p
С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Апетов, кандидат медицинских наук