аутоиммунный инсулиновый синдром что это такое
Гипогликемический синдром
Клиническая классификация гипогликемического синдрома:
I. Тощаковая (голодовая) гипогликемия.
A. Эндогенный гиперинсулинизм:
Б. Токсическая и артифициальная гипогликемия:
B. Тяжелая органная недостаточность (печеночная, сердечная, почечная недостаточность, сепсис).
Г. Гормональная недостаточность (надпочечнико-вая недостаточность, недостаточность гормона роста).
Д. Не-Р-клеточные опухоли (печени, коры надпочечников, мезенхимомы).
Е. Гипогликемии у детей:
II. Постпрандиальная (реактивная) гипогликемия.
A. Постпрандиальный гипогликемический синдром:
Б. Дефекты ферментов углеводного метаболизма:
B. Аутоиммунный инсулиновый синдром (болезнь Хирата).
Патогенетической основой гипогликемии являются повышенный клиренс глюкозы и/или снижение поступления глюкозы в кровь. Избыточный клиренс глюкозы наиболее часто развивается при гиперинсулинизме, который подразделяется на эндогенный и экзогенный. Причиной эндогенного гиперинсулинизма, приводящего к гипогликемическому синдрому, могут быть автономная секреция инсулина (см. Инсулинома), а также рассогласование процессов поступления глюкозы из кишечника с секреторной реакцией (3-клеток, которое, в свою очередь, может быть связано с нарушением пропульсивной и/или эндокринной функции ЖКТ, а в крайне редких случаях — с обратимым связыванием инсулина антителами (болезнь Хирата). Причиной экзогенного гиперинсулинизма является введение инсулина или стимуляторов его секреции. Повышенный клиренс глюкозы может привести к гипогликемии только при неадекватной продукции глюкозы печенью, которая может быть обусловлена печеночной недостаточностью, нарушением гликогенолиза в результате ферментных дефектов (гликогенозы) или его вторичного подавления при непереносимости фруктозы, нарушением глюконеогенеза в результате недостаточности стимулирующих его гормонов, прежде всего глюкокортикоидов (надпочечниковая недостаточность) или его подавления алкоголем. Избыточный клиренс глюкозы крови развивается при ее поглощении крупными опухолями печени (синдром Wolf — Nadler — Eliot), коры надпочечников (синдром Anderson), мезенхимального происхождения (синдром Doege — Petter), которые, кроме того, могут секретировать инсулиноподобные субстанции. Снижение поступления глюкозы в кровь происходит при синдроме мальабсорбции, длительном голодании. При тяжелой органной недостаточности наблюдается одновременное нарушение большинства этапов углеводного обмена.
Лечение. Терапия основного заболевания. При идиопатическом постпрандиальном гипогликемическом синдроме, как правило, эффективно назначение дробного питания с ограничением легкоусвояемых углеводов и крепких алкогольных напитков и введение в рацион большего количества клетчатки. Кроме того, эффективным может быть назначение ингибиторов кишечных а-гликозидаз акарбозы.
Аутоиммунная гипогликемия
Полный текст:
Аннотация
Аутоиммунная гипогликемия – это состояние, вызванное взаимодействием эндогенных антител к инсулину или рецептору инсулина. Осведомленность об аутоиммунной гипогликемии важна, так как синдром может вызывать тяжелые нейрогликопенические симптомы и должен рассматриваться при дифференциальной диагностике гипогликемических синдромов. Своевременное установление правильного диагноза поможет избежать неоправданных хирургических вмешательств у пациентов, которых можно с успехом вести консервативно.
Ключевые слова
Для цитирования:
Юкина М.Ю., Давтян Д.А., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф. Аутоиммунная гипогликемия. Ожирение и метаболизм. 2018;15(3):9-13. https://doi.org/10.14341/omet9536
For citation:
Yukina M.Yu., Davtyan D.A., Troshina E.A., Nuralieva N.F. Autoimmune hypoglycemia. Obesity and metabolism. 2018;15(3):9-13. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet9536
Введение
Аутоиммунная гипогликемия – это не такая редкая патология, как представлялось ранее. Данное состояние характеризуется повышением уровня инсулина в присутствии антител к инсулину (инсулиновый аутоиммунный синдром, болезнь Хирата) или антител к рецептору инсулина. Аутоиммунную гипогликемию следует рассматривать у любого пациента с симптомами гипогликемии. Наличие необычайно высокой концентрации инсулина и умеренно повышенных уровней проинсулина и С-пептида, с одновременным соотношением инсулина к С-пептиду более 1 на фоне гипогликемии, подозрительно относительно аутоиммунной природы заболевания. Неправильный диагноз может привести к необоснованной медикаментозной терапии пациентов и неоправданным хирургическим вмешательствам.
Инсулиновый аутоиммунный синдром
Первый случай инсулинового аутоиммунного синдрома (ИАС) у 47-летнего японца с тяжелой спонтанной гипогликемией был описан в журнале Tohoku Journal of Experimental Medicine в 1972 г. [1] Юкимаса Хиратой. В настоящее время ИАС является третьей по распространенности причиной гипогликемии в Японии после инсулиномы и экстрапанкреатических новообразований (описано 380 пациентов с данной патологией [2]). В других странах Восточной Азии, а также в Европе и Америке зафиксировано меньшее количество случаев: 20 [3] и 70 [4] сообщений соответственно. Однако вследствие того, что заболевание в легкой форме часто вовсе не диагностируется, предполагается, что распространенность данной нозологии гораздо выше.
ИАС (также известный как болезнь Хирата) – аутоиммунное расстройство, вызванное наличием существенно повышенного титра эндогенных антител, связывающих инсулин/проинсулин. Для данного синдрома характерна ассоциация с определенными генами HLA класса II (в основном с DRB1*0406, иногда с DRB1*0403 и DRB1*0407 [5]), которые в 10–30 раз чаще встречаются именно у японцев и корейцев. В частности, при HLA-типировании 50 японцев с ИАС у 48 выявлен антиген DR4. У 12 пациентов, в том числе у 2 DR4-отрицательных, обнаружен DR9, однако при сравнении распространенности антигена со здоровыми лицами разница была статистически недостоверной. Среди DR4-положительных пациентов 42 имели антиген DRB1*0406, 5 – DRB1*0403 и 1 – DRB1*0407. Все 48 больных, независимо от варианта DR4, имели антигены DQA1*0301/DQB1*0302. Более того, данные антигены также обнаружены у DR4-положительных корейцев (2 пациента) и китайца. Схожим фенотипом (DRB1*0407/DQA1*0301/DQB1*0301) обладал и американский больной. Учитывая наличие у пациентов разных аллелей, кодирующих β-цепь белка DQ, авторами было предположено, что развитие ИАС не зависит от варианта этого протеина. Для проверки этой гипотезы Т-клетки больных ИАС с фенотипом DRB1*0406/DQA1*0301/DQB1*0302 были инкубированы с антигенпрезентирующими клетками, которые экспонировали инсулин. При этом, вне зависимости от наличия в среде блокирующих анти-HLA-DQ моноклональных антител, отмечалась пролиферация Т-лимфоцитов, тогда как инкубация с анти-HLA-DR приводила к прекращению деления Т-клеток [3]. Таким образом, полученные результаты подтверждают предположение авторов.
Как известно, генами HLA (Human Leukocyte Antigens; Человеческие лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости) кодируются антигенпредставляющие белки, расположенные на поверхности клетки. Гены HLA расположены на 6-й хромосоме, которая содержит большое количество и других генов, связанных с иммунной системой человека. Выделяют антигенпредставляющие белки (или молекулы главного комплекса гистосовместимости) I (A, B, C) и II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) (рисунок 1). Белки II класса представляют антигены на поверхности клеток (дендритные клетки, макрофаги, B-лимфоциты) T-лимфоцитам, а некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов, которые затем способствуют производству антител к данному антигену B-клетками.
Рис. 1. Локализация генов HLA в 6-й хромосоме.
Гипогликемия при ИАС обычно развивается через 3–4 ч после еды, сменяя раннюю постпрандиальную гипергликемию. Повышение уровня глюкозы после приема пищи обусловлено «неэффективным» первоначальным ответом поджелудочной железы вследствие связывания инсулина с эндогенными антителами. Это, в свою очередь, приводит к увеличению длительности секреции инсулина и С-пептида в эквимолярных количествах, пока связывающая способность эндогенных антител не будет превышена. Только тогда свободный активный инсулин сможет снизить уровень гликемии в крови, а при концентрации глюкозы около 4,5 ммоль/л секреция гормона начинает уменьшаться. У пациентов с ИАС период полувыведения инсулина может увеличиваться во много раз (до нескольких часов), тогда как в норме он составляет всего 4 мин. Однако период элиминации С-пептида, который не связывается с антителами, остается неизменным – приблизительно 25 мин. Инсулин, связанный с эндогенными антителами в крови, представляет собой некий комплекс, его последующее отделение (диссоциация) от этих антител зависит от внутренней константы скорости диссоциации (K1). Высокая К1 способствует постоянному высвобождению биологически активного инсулина в количестве, достаточном для манифестации гипогликемии различной степени тяжести, обычно в течение 2–6 ч и иногда дольше. Гиперинсулинемия, в свою очередь, подавляет контррегуляторные механизмы гомеостаза глюкозы (гликогенолиз, глюконеогенез и кетогенез). Тяжесть гипер- и гипогликемии, а также продолжительность этих фаз зависят от титра и валентности антител. Могут определяться три класса антител (иммуноглобулины): IgG, IgA и IgM, наиболее распространенным из которых является IgG [6].
Гипогликемия при ИАС наиболее распространена среди больных, получающих тиамазол (по поводу болезни Грейвса), а также при применении других препаратов, содержащих сульфгидрильную группу: каптоприл, пеницилламин, гидралазин, изониазид, прокаинамид, альфа-липоевая кислота, глутатион, дилтиазем, клопидогрел, имипенем [7]. Сульфгидрильные группы, путем расщепления дисульфидных связей в молекуле инсулина, превращают гормон в антиген.
При ряде вирусных инфекций, таких как грипп, коксаки В, паротит и краснуха, образуются, как известно, антитела к островковым клеткам поджелудочной железы, что приводит к сахарному диабету 1 типа. Однако эти вирусы также вызывают повышение концентрации эндогенных антител к инсулину [8], этим свойством обладает и вирус гепатита С [9]. Повышенная концентрация эндогенных антител у асимптоматических лиц, не болеющих сахарным диабетом, рассматривается как фактор риска возникновения заболевания [8].
Кроме того, ИАС наблюдается у больных аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и полимиозитом [10, 11]), множественной миеломой и другими нарушениями функции плазматических клеток, когда появляются парапротеины и антитела, перекрестно реагирующие с инсулином.
F. Waldron-Lynch и соавт. выявили у пациента формирование моноклональных антител к инсулину на фоне лечения гепатита С. При дополнительном обследовании выявлена доброкачественная множественная гаммапатия, которая впоследствии прогрессировала до множественной миеломы (ММ). При диагностике ММ у пациента в основном определялись IgG3/κ, но выявлялись также и IgG3/λ. При клонировании кодирующих последовательностей антител из миеломной клетки и создании рекомбинантных антител было доказано, что антитела к инсулину происходили из λ-компонента ММ. Лечение ММ привело к ремиссии не только новообразования, но и ИАС [12].
D. J. Halsall и соавт. представили клинический случай пациента с ММ и гипогликемическим синдромом, причиной которого являлось связывание антител IgA/κ (парапротеины) к инсулину. При лабораторном обследовании гипогликемия сопровождалась высоким уровнем инсулина плазмы и относительно низким уровнем С-пептида. Антитела к инсулину присутствовали в плазме пациента в высокой концентрации, но имели относительно низкое сродство. Вероятным механизмом гипогликемии являлась задержка клиренса инсулина, который из-за относительно слабой аффинности IgA доступен для связывания со своим рецептором [13].
Гипогликемия при ИАС в большинстве случаев транзиторна и самопроизвольно исчезает через 3–6 мес после установления диагноза, особенно при отмене индуцирующих ее лекарственных средств и лечении основного заболевания. Для лечения этого синдрома наиболее эффективно частое дробное высокоуглеводное питание и назначение преднизолона [14, 15].
Аутоантитела к рецептору инсулина
Еще одним редким (точная распространенность неизвестна [16]) синдромом является инсулинорезистентность типа В, при которой гипогликемия обусловлена стимуляцией инсулиновых рецепторов антителами. Заболевание в большинстве случаев наблюдается у женщин (особенно у афроамериканских) с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, такими как первичный билиарный цирроз, миеломная болезнь, склеродермия, дерматомиозит, болезнь Ходжкина, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена и аутоиммунная тромбоцитопения [17]. Почти у всех таких больных в начале заболевания диагностируют инсулинорезистентный сахарный диабет с acanthosis nigricans (черный акантоз) и гиперандрогению (у женщин). Однако у некоторых пациентов первоначально могут присутствовать симптомы гипогликемии без эпизодов повышения глюкозы или гипогликемии могут чередоваться с гипергликемиями. У пациентов с гипогликемией, как правило, определяется более высокий ИМТ, чем у больных с гипергликемией. По данным исследователей было выявлено, что 62% пациентов с гипергликемией имели ИМТ 30 кг/м2. Напротив, 33% больных с гипогликемическим синдромом имели ИМТ 30 кг/м2 [17].
Развитие либо инсулинорезистентного сахарного диабета, либо гипогликемии зависит от соотношения антител, стимулирующих или блокирующих рецепторы инсулина. Аутоантитела к рецептору инсулина преимущественно поликлональные, относятся к классу IgG. Предполагается, что в низком титре данные антитела являются частичными агонистами рецептора инсулина, а в высоком титре проявляется их антагонистическое свойство. Этот механизм объясняет разнообразие клинических состояний: гипергликемии с последующей гипогликемией [18].
Гипогликемия в этих случаях купируется иммуносупрессивной терапией. Обычно назначается преднизолон в высокой начальной дозе с постепенным снижением до поддерживающей. Также возможно применение циклоспорина А и азатиоприна. Кроме того, в некоторых случаях проводится лечение плазмаферезом [17, 18].
Клинические различия между формами аутоиммунной гипогликемии
И при инсулиновом аутоиммунном синдроме, и при инсулинорезистентности типа В могут наблюдаться гипогликемия натощак, постпрандиальная гипогликемия или оба варианта. Дифференциальная диагностика между этими двумя синдромами, как правило, основана на клинической и биохимической оценке (табл. 1) [19].
Таблица 1. Дифференциальная диагностика форм аутоиммунной гипогликемии
Университет
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников
Татьяна Мохорт, заведующая кафедрой эндокринологии БГМУ, доктор мед. наук, профессор
Инсулиномы, являющиеся опухолями поджелудочной железы, — наиболее распространенная причина гипогликемических состояний, развивающихся вследствие эндогенного гиперинсулинизма. При наличии клинической симптоматики гипогликемии, лабораторным маркером инсулиномы традиционно являются уровни инсулина, значимо превышающие нормальные значения. В то же время нормальные уровни инсулина и C-пептида при подтвержденном гипогликемическом синдроме необязательно исключают диагноз.
Пациентка Д., 28 лет, переведена в отделение эндокринологии 1-й ГКБ Минска из инфекционного стационара, куда госпитализирована с нарушением сознания и подозрением на менингоэнцефалит. При обследовании выявлены уровень глюкозы крови 1,2 ммоль/л (ниже 2,5 ммоль/л — неоднократно), нарушение сознания, потливость, тремор, судороги, что позволило установить диагноз гипогликемической болезни. С учетом общепринятых причин заболевания (см. табл.) проведено обследование для уточнения причины состояния пациентки.
На этапе сбора анамнеза и клинического наблюдения за пациенткой исключены постпрандиальные гипогликемии, так как снижение уровня глюкозы крови отмечалось в ночное время и спустя 2–5-часового перерыва после приема пищи.
Гипогликемии повторялись и были зарегистрированы многократно при нормальном питании, поэтому проведение пробы с голоданием признано необоснованным. Исключены экзогенно-индуцированные причины, обусловленные приемом антигипергликемических препаратов. Неоднократно исследовались уровни инсулина и С-пептида, которые не выходили на пределы референсных значений натощак и после пищевой нагрузки. Уровни тиреотропного, соматотропного, кортикотропного, лютеотропного и фолликулостимулирующего гормонов, профиль кортизола в течение суток, инсулиновый фактор роста-1 также не выходили за пределы нормальных показателей.
Наиболее вероятными причинами развития гипогликемии при нормальном уровне инсулина являются внепанкреатические опухоли мезенхимального происхождения (мезотелиома, фибросаркома, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома и гемангиоперицитома), органоспецифические карциномы (печеночная, адренокортикальная, мочеполовой системы и молочной железы), феохромоцитомы, карционидные опухоли, злокачественные заболевания крови (лейкемия, лимфома и миелома).
Механизм развития таких гипогликемий во многих случаях объясняется нарушением питания, обусловленным опухолью и потерей веса вследствие жирового, мышечного и тканевого истощения, которое нарушает глюконеогенез в печени, повышением утилизации глюкозы опухолевыми тканями или секрецией аномальных гипогликемических факторов, отличных по своей природе от инсулина, но оказывающих инсулиноподобное действие. При обследовании проведен онкопоиск, опухолевой патологии не выявлено.
Повторяющиеся гипогликемии могут развиться у пациентов с системной карнитиновой недостаточностью, которая проявляется тошнотой, рвотой, гипераммониемией и печеночной энцефалопатией (одна из форм синдрома Рейе) или при недостаточности карнитин-пальмитоилтрансферазы, проявляющейся миопатией при физической нагрузке с миоглобинурией. Ферментопатии проявляются, как правило, в детском возрасте. Клинические признаки заболевания у наблюдаемой не соответствовали.
С учетом отсутствия набора массы тела высказано предположение о патологии желудочно-кишечного тракта или ферментопатии. После обследования у гастроэнтерологов и консультации генетиков, а также пробного лечения крахмалом для исключения ферментопатий проведена визуализация головного мозга, по результатам МРТ патологии не выявлено.
Длительное обследование только подтверждало наличие у пациентки гипогликемической болезни с нормальными уровнями инсулина.
Поскольку частые гипогликемические эпизоды приводили к повторяющимся нарушениям сознания, а причина патологии, способная определить этиопатогенетически обоснованное лечение, не была установлена, назначена терапия ex juvantibus диазоксидом (Diazoxide), который снижает инсулиновую секрецию и выраженность гипогликемий, в дозе 100 мг 4 раза в день. Состояние пациентки улучшилось, гипогликемические эпизоды не повторялись.
Через 3 месяца при осмотре отмечен выраженный гипертрихоз — избыточный рост волос на теле, который расценен как побочный эффект приема диазоксида, что привело к необходимости изменения терапии. В качестве препаратов выбора обсуждались глюкокортикостероиды, обладающие контринсулярным эффектом и способные снизить потенциальное антителообразование при аутоиммунном инсулиновом синдроме (синдром Хирата). Из анамнеза известно, что кратковременные потери сознания с подтвержденной однократно гипогликемией (во время отпуска за рубежом) у женщины регистрировались за 1–2 месяца до обращения к врачам, но после стрессовой ситуации их повторяемость уменьшилась и за 2 недели не было отмечено ни одного эпизода гипогликемии. В результате принято решение об инициации терапии глюкокортикостероидами (метилпреднизолон 12 мг со снижением до 8 мг в сутки) в дозе, которая обеспечивала бы предупреждение гипогликемических эпизодов.
За время наблюдения (в течение 2 лет) пациентке неоднократно проводились исследования уровней инсулина и С-пептида, проинсулина, подтверждающие нормоинсулинемию, визуализация поджелудочной железы с контрастированием (компьютерная томография) также не позволяла принять решение о хирургическом лечении. Прием метилпреднизолона привел к перераспределению жировой клетчатки, проявлению полос растяжения, уменьшению мышечной массы конечностей, нарушению менструального цикла, однако гипогликемические эпизоды стали редкими (менее 1 в месяц).
Через 2 года наблюдения контрольная компьютерная томография брюшной полости показала васкуляризированное узловое образование 1,1 см в диаметре на границе головки и тела поджелудочной железы, которое расценено как потенциальная нейроэндокринная опухоль (инсулинома), что позволило обосновать проведение хирургического лечения.
Выявленное образование удалено лапароскопически в Минском городском онкологическом диспансере. Резецирована головка поджелудочной железы с гомогенной опухолью 1,7х1,5 см и проведена одномоментная холецистэктомия.
Морфологические и иммуногистохимические исследования подтвердили нейроэндокринную природу опухоли c низким пролиферативным индексом (без некрозов и признаков инвазии с митотическим индексом до 1 митоза в 10 полях зрения СК(+), Syn(+++), ChrA(+++), Ki-67(3%)) и позволили подтвердить инсулиному как окончательный диагноз.
В послеоперационном периоде после отмены метилпреднизолона при контроле уровня гликемии гипогликемические эпизоды не зарегистрированы. Амбулаторный контроль не выявил нарушений уровня глюкозы. В настоящее время контроль гликемии пациентке не проводят в связи с отсутствием жалоб.
Классические инсулиномы клинически характеризуются триадой Уиппла: эпизодическими гипогликемиями с появлением гипогликемической симптоматики (нейрогликопенической и адренергической); снижением уровня глюкозы в крови (ниже 2,5 ммоль/л) и купированием приступа внутривенным введением глюкозы. У данной пациентки при наличии классической триады Уиппла не удавалось выявить причину гипогликемической болезни для выбора и проведения обоснованного лечения.
В течение 75 лет тест с 72-часовым голоданием рассматривался как «золотой стандарт» для верификации диагноза инсулиномы. Однако проведенные исследования подвергли сомнению необходимость соблюдать столь длительное голодание.
При наблюдении 170 пациентов, оперированных по поводу инсулиномы, 33% завершили голодание в связи с развитием гипогликемии в течение 12 ч, 65% через 24 ч, 84% спустя 36 ч, 93% — 48 ч. Аналогичные результаты получены Hirshberg с соавт., которые предложили использовать 48-часовое голодание. В данном клиническом случае у пациентки были проявления гипогликемии при голодании менее 12 часов. Низкие уровни инсулина у наблюдаемой могут быть, предположительно, следствием супрессии инсулиновой секреции повторяющимися гипогликемическими эпизодами, сопровождающимися нейроглюкопенической и адренергической симптоматикой.
Критерии диагноза инсулиномы (Endocrine Society Clinical Practice Guidelines (ESCPG)):
Пациентка не соответствовала указанным критериям, но у нее диагностирована инсулинома.
Медицинский вестник, 17 марта 2017
Аутоиммунный инсулиновый синдром как причина гипогликемических состояний
Полный текст:
Аннотация
Аутоиммунный инсулиновый синдром (АИС) — клинический синдром, характеризующийся сочетанием рецидивирующих гипогликемических состояний различной степени тяжести с выраженной гиперинсулинемией и высоким титром аутоантител к инсулину при отсутствии в анамнезе экзогенного введения инсулина [7, 21, 26, 46).
Ключевые слова
Для цитирования:
Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Аутоиммунный инсулиновый синдром как причина гипогликемических состояний. Проблемы Эндокринологии. 1997;43(4):48-51. https://doi.org/10.14341/probl199743448-51
For citation:
Melnichenko G.A., Fadeev V.V. Autoimmune insulin syndrome as a cause of hypoglycemic conditions. Problems of Endocrinology. 1997;43(4):48-51. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl199743448-51
Аутоиммунный инсулиновый синдром (АИС) — клинический синдром, характеризующийся сочетанием рецидивирующих гипогликемических состояний различной степени тяжести с выраженной гиперинсулинемией и высоким титром аутоантител к инсулину при отсутствии в анамнезе экзогенного введения инсулина [7, 21, 26, 46).
Появление антител к экзогенно вводимому инсулину при лечении больных сахарным диабетом и его клиническое значение известно уже десятки лет. Впервые иммуногенность инсулина была показана в 1956 г. S. Berson, который обнаружил специфические неприципитирующие антитела у больного сахарным диабетом, получавшего инсулин [4]. Y. Hirata в 1970 г. впервые сообщил о пациенте с рецидивирующими гипогликемическими состояниями, обусловленными спонтанным образованием антител к эндогенному инсулину [17]. Сначала существование АИС (болезни Хирата) вызывало большие сомнения, однако описание новых случаев, а также результаты исследований, в первую очередь рабочей группы Хирата, подтвердили самостоятельность этого аутоиммунного заболевания [7, 18, 32, 47].
Как указывалось, клинически АИС характеризуется рецидивирующими приступами гипогликемий. Гипогликемия может быть как голодовой, связанной с голоданием (спонтанной, тощаковой) [3, 13, 26, 35, 46], так и постпрандиальной (реактивной) [2, 7, 13, 26, 43]. Типичным считается именно реактивный характер гипогликемии — через 3—5 часов после приема пищи (особенно пиши, богатой углеводами). Кроме того, развитие такой гипогликемии в подавляющем большинстве случаев удается объективизировать с помощью орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). ОПТ при АИС, как правило, выявляет нарушенную толерантность к глюкозе (диабетический характер кривой) с выраженной реактивной гипогликемией через 3—5 ч [2, 3, 7, 10, 13, 26, 43]. Другими словами, на протяжении примерно 2 ч динамика гликемии при ОПТ соответствует таковой при сахарном диабете (постпрандиальная гипергликемия), а через 3—5 ч развивается реактивная гипогликемия (см. рисунок).
В то же время описаны пациенты с приступами типичной голодовой гипогликемии [3, 13, 26, 35, 46]. В обеих ситуациях симптоматика представлена тем или иным сочетанием адренергических и (или) нейроглюкопенических симптомов. В работе [13] показано, что из 12 пациентов с АИС гипогликемия носила только голодовой характер у 4, только постпрандиаль- ный у 3, тогда как сочетание обоих типов наблюдалось у 5 больных. Не исключено, что определенную путаницу вносит
Динамика гликемии, уровней свободного и общего инсулина на протяжении ОПТ (100 г глюкозы) при АИС [8].
По осям ординат: слева — гликемия (в мг%), справа — уровень инсулина (в мЕд/ мл); по оси абсцисс — время ОГГГ (в мин).
Ромб — общий инсулин; квадрат — гликемия; треугольник — свободный инсулин. отсутствие четкого разграничения понятий реактивной и голодовой гипогликемий.
Патогенез гипогликемии при АИС определяется обратимым связыванием циркулирующего в плазме инсулина антителами [7]. После нагрузки углеводами высокая инсулинсвязы- вающая активность плазмы предотвращает необходимое увеличение уровня свободного, биологически активного инсулина. На утилизацию глюкозы расходуется оставшийся не связанным инсулин — его концентрация уменьшается, соответственно снижается и уровень гликемии. В результате этого практически весь инсулин плазмы оказывается в связанном антителами состоянии. Такой дисбаланс пулов связанного и не связанного антителами инсулина приводит к диссоциации определенной части комплексов инсулин—аутоантитело. Концентрация свободного инсулина возрастает, но на этот раз уже неадекватно снизившемуся через 3—5 ч после еды уровню сахара. Развивается реактивная гипогликемия со всей присущей ей симптоматикой [7].
При АИС всегда определяется очень высокий уровень общего инсулина (свободный + связанный), что является одним из критериев диагноза [7, 21, 47], а также повышенный адекватно инсулину или нормальный уровень С-пептида [6, 7]. Это объясняется компенсаторной реакцией в ответ на недостаток свободного физиологически активного гормона. Общий уровень инсулина, даже независимо от времени суток и приема пищи, может составить при АИС порядка 1000 мЕд/мл [8, 12, 32, 46]. Описано повышение уровня инсулина до 6000 мЕд/мл [3]. При инсулиноме, как показал анализ 60 случаев, содержание инсулина редко превышало 100 мЕд/мл [32]. Таким образом, гипогликемия в сочетании с уровнем инсулина выше 100 мЕд/мл позволяет предположить скорее АИС или экзогенное введение инсулина (артифициальная гипогликемия), чем инсулиному [3, 13]. Следует заметить, что имеются описания нескольких случаев, когда при явном АИС проба с 3-дневным голоданием оказалась положительной — гипогликемия 37—47 мг% (2,0—2,6 ммоль/л) через 14—15 ч с соответствующей симптоматикой [3]. Однако это скорее исключение; как правило, при АИС симптоматика гипогликемии в пробе с 3-дневным голоданием не развивается и не подтверждается лабораторно [43]. Артифициальную гипогликемию можно исключить, поскольку при АИС определяется нормальный или адекватно повышенный уровень С-пептида. Кроме того, при АИС, несмотря на постоянно, порой в десятки раз повышенный уровень общего инсулина, симптоматика гипогликемий развивается лишь периодически, а может и отсутствовать, поскольку большая часть инсулина связана антителами [43].
Раздельное определение уровня свободного и связанного антителами инсулина выявило повышение содержания обеих фракций, однако значительно большая часть приходится на связанный (92—98%), чем на свободный (3,5—4%) инсулин [7, 26]. Помимо прямого определения объема различных фракций инсулина, информативно исследование инсулинсвязываюшей способности плазмы с использованием инсулина, меченного |25 1, — при АИС она повышается до 35—75%. Типична также динамика фракций инсулина на протяжении ОГТТ: пик концентрации общего инсулина приходится на 120—180-ю минуту (но гипогликемия отсутствует); затем, несмотря на то, что концентрация общего инсулина начинает уменьшаться, фракция свободного инсулина остается на высоком уровне (см. рисунок) и определяет развитие гипогликемии на 200— 240-й минуте |7,43]. Уровни С-пептида и проинсулина диагностического значения для АИС, по-видимому, не имеют, хотя случай гиперпроинсулинемии при нем описан [2].
Основой диагностики АИС является обнаружение аутоантител к инсулину с помощью радиоиммунного или иммуно- ферментного анализа [7, 21, 26, 46]. Радиоиммунный анализ является более специфичным в случае высокой аффинности антител к антигену, а иммуноферментный — более чувствительным в отношении антител с меньшей аффинностью, которые присутствуют в высокой концентрации [7, 49]. На основании анализа большого числа публикаций можно сказать, что АИС может быть обусловлен разными типами антител. Были описаны поликлональные антитела с высокой аффинностью и моноклональные антитела с низкой, при этом последние обычно присутствовали в особенно высокой концентрации [1, 3, 7, 15, 20]. Именно низкой аффинности антител придается значение в развитии дисбаланса пулов связанного с антителами и свободного инсулина в ответ на колебание уровня гликемии [7, 20]. J. Goldman [12] показал, что скорость диссоциации комплекса инсулин—антитело всегда сохраняется постоянной и составляет 0,09—5,73% в минуту. При значительной концентрации комплексов инсулин—антитело именно сохранение постоянства скорости их диссоциации приводит к высокому уровню свободного инсулина, определяя тем самым развитие гипогликемии. Аналогичный механизм гипогликемий в ряде случаев предполагается у больных сахарным диабетом [16]. По данным рабочей группы Хирата [20], константы аффинности основных компонентов поликлональных антител значительно ниже таковых для антител к экзогенному инсулину. Более того, исследуя константы аффинности методом иммуноблоттинга, можно дифференцировать аутоантитела от антител, вырабатываемых к экзогенно вводимому инсулину [14]. Антитела к инсулину относятся к IgG [1—50], чаще с легкими цепями к [3, 15, 24], но могут определяться и легкие цепи X, причем соотношение частоты обнаружения типов легких цепей к и X такое же, как и для антител к экзогенно вводимому инсулину [31]. В большинстве случаев контринсулярные антитела пациентов с АИС не взаимодействуют с инсулинами животных, т. е. являются видоспецифичными. На основании этого можно сделать заключение, что антигенный эпитоп включает в себя специфичный для человеческого инсулина треонин в 30-м положении В-цепи [7]. Лишь небольшое число публикаций [31, 43] указывает на возможность перекрестного связывания с бычьим и свиным инсулинами.
При АИС были обнаружены и антиидиотипические антитела (антитела к антигенсвязывающему участку аутоантител к инсулину) [44]. Возможная вариабельность клинической картины (голодовая или постпрандиальная гипогликемия и т. д.) или бессимптомность течения процесса, по-видимому, обусловлены сложными сетевыми идиотип-антиидиотипически- ми взаимодействиями между инсулином, контринсулярными антителами, антиидиотипическими антителами к ним, а также антителами к инсулиновым рецепторам и т. д. [7]. Картина будет определяться сдвигом равновесия в ту или иную сторону. Вследствие гиперинсулинемии при АИС закономерно обнаруживается снижение концентрации рецепторов к инсулину [43].
АИС считается редким заболеванием. С момента его описания в 1970 г. к концу 1995 г. в мире описано около 250 случаев этого заболевания [15]. При этом подавляющее большинство случаев АИС отмечено в Японии [1—50], где данное заболевание считается третьей по частоте причиной гипогликемических состояний. Так, к декабрю 1992 г. в Японии описано 197 случаев АИС [21, 47], тогда как в Европе и США — немногим более 20 [21, 35]. Возрастной пик заболеваемости АИС приходится на 60—69 лет [47], хотя описаны случаи заболевания у детей [13, 30], беременных женщин [13] и даже новорожденных [13]. АИС примерно с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин [47]. Принципиальным моментом является то, что АИС в подавляющем большинстве случаев, независимо от тяжести гипогликемий, является транзиторным, самолимитирующимся процессом [1—50]. Продолжительность гипогликемий при АИС чаше всего составляет около 3 мес, и примерно в 82% случаях в течение года наступает спонтанная ремиссия без какого-либо лечения [47]. Однако описано немало случаев, когда гипогликемии продолжали рецидивировать в течение года и более [13, 43, 47] и приобретали хронический характер [3, 7]. Проанализировав данные литературы за период, истекший со времени первого описания АИС, мы хотели бы предложить следующую клиническую классификацию, основанную на этиопатогенетическом принципе.
I. Идиопатический АИС
Эта форма синдрома, если исходить из относительных показателей частоты, по-видимому, чаще встречается в Японии, тогда как в США и Европе АИС чаще представлен II и III вариантами [35]. Основываясь на ряде публикаций [7, 47], можно сделать вывод о том, что идиопатический АИС имеет склонность к более затяжному течению.
Медикаментозно-индуцированный АИС
Эта форма АИС, по-видимому, является самой частой. В Японии на него приходится 43% случаев [47]. Препараты, с которыми связывают развитие АИС, чаще назначают по поводу аутоиммунных заболеваний, т. е. имеет место сочетание II и III форм синдрома. Все без исключения указанные препараты (метимазол, глутатион, пеницилламин, анальгин и др.) содержат в своей структуре сульфгидрильную группу [1,50]. Последняя содержит немного препаратов, поэтому развитие АИС на фоне их применения вряд ли является совпадением [3].
Классическим и, по-видимому, самым частым примером является развитие АИС на фоне лечения диффузного токсического зоба метимазолом (тиамазолом) [3, 13, 15, 18, 26, 31, 40, 46, 47]. В подавляющем большинстве случаев полная отмена препарата приводила к ремиссии АИС [3, 31, 47], тогда как попытка его повторного назначения — к рецидиву [7, 47]. Неоднократно было показано, что прием метимазола может вызвать образование контринсулярных антител даже без развития гипогликемии [19, 41]. Y. Hirata [19] обнаружил аутоантитела к инсулину у 13 из 206 пациентов, получавших метимазол по поводу диффузного токсического зоба, у которых гипогликемий не было. И, напротив, у еще нелеченых пациентов и у пациентов, которым назначали пропилтиоурацил (сульфгидрильной группы не содержит), аутоантитела к инсулину не определялись. Не исключено, что такой побочный эффект метимазола в какой-то степени дозозависим. Во всех описаниях случаев АИС, спровоцированного метимазолом, указывается дозировка препарата 30—40 мг/сут. В то же время описан случай, когда АИС развился у пациентки только на фоне 3-го курса лечения диффузного токсического зоба метимазолом (между 1-м и 2-м курсами пациентку переводили на пропилтиоурацил, а 2-й и 3-й курсы разделяла 2-летняя ремиссия). При этом во 2-й курс метимазол назначали в дозе 5 мг, а в 3-й — 30 мг [15].
Другими препаратами, применение которых приводило к развитию АИС и которые содержат сульфгидрильную группу, являются пеницилламин (по поводу ревматоидного артрита) [3, 13, 20], а-меркаптопропионил (тиопронин; по поводу катаракты, болезней печени, ревматоидного артрита) [23, 47], глутатион (по поводу болезней печени) [47], анальгин (метами- зол) [7, 20, 48]. Как и в случае с метимазолом, отмена препарата, как правило, приводила к ремиссии АИС, а повторное назначение — к рецидиву.
Кроме того, было показано, что АИС может быть спровоцирован прокаинамидом и гидралазином [5], которые, как известно, могут вызывать «лекарственную волчанку». Экспериментальные исследования in vitro с анальгином (метамизо- лом) оказались безуспешными [48].
АИС, сочетающийся с другими иммунопатологическими процессами и заболеваниями
Как уже указывалось, АИС часто возникает на фоне лечения диффузного токсического зоба и ревматоидного артрита. В связи с этим можно предположить, что АИС развивается не столько под влиянием препаратов, содержащих сульфгидрильную группу, сколько в рамках общего иммунопатологического процесса [20]. Скорее всего, верны оба положения. Высокий уровень антител к инсулину был описан при аутоиммунном тиреодите [25], при этом он сочетался со значительным титром антител к тиреоглобулину. При АИС описано повышение уровня антинуклеарных антител [6], антител к париетальным клеткам [3], сочетание с В12-дефицитной анемией [13].
Особо следует отметить случаи появления при АИС генерализованной полиморфной сыпи [3, 15] и лихорадки [3].
Недавно был описан случай развития типичного АИС при доброкачественной моноклональной гаммапатии [2], при этом было показано, что инсулинсвязываюшей активностью обладал парапротеин, относящийся к фракции у-глобулинов.
АИС, сочетающийся с другими заболеваниями
Описано развитие АИС у пациента в стадии декомпенсации алкогольного цирроза печени [35]. Интересно, что на фоне этих двух состояний затем развился третий редкий синдром — приобретенная коагулопатия, связанная с появлением циркулирующих ингибиторов фактора V, ставшая причиной смерти пациента. Развитие типичного АИС описано у пациентов, перенесших трансплантацию поджелудочной железы [42]. Имеется также сообщение о сочетании АИС с инсулиномой и ревматоидным артритом [11].
Следует упомянуть, что антитела к инсулину вне связи с АИС могут обнаруживаться перед манифестацией инсулинзависимого сахарного диабета или во время ее [29], однако при АИС их титр значительно выше [45].
Безусловно, предложенная классификация носит условный, ориентировочный характер, отражая современный уровень знаний по этому вопросу.
Этиология и патогенез АИС, как и большинства аутоиммунных заболеваний, неизвестны. О генетической предрасположенности свидетельствует значительно большая частота развития АИС у японцев. Есть также указание на несколько случаев АИС у кавказцев [49]. Материалы рабочей группы Хирата [8, 21, 45, 46] свидетельствуют о том, что АИС ассоциирован с гаплотипами HLA В17, CW4, DR4. При этом DR4 определялся у подавляющего числа пациентов, а анализ нуклеотидной последовательности DRB1, DQA1, DOB1 показал, что у всех пациентов она была DRBl*0406, DQA1*O3O1, DOB1*0302, тогда как в контрольной группе такое сочетание было выявлено только у 14% обследованных [45]. R. Ziegler и соавт. [50] сообщили, что среди больных сахарным диабетом I типа антитела к инсулину чаще определяются именно у пациентов с HLA DR4. Однако ассоциация АИС с тем или иным гаплотипом HLA не является жесткой, поскольку описано его развитие и при других вариантах [7, 15].
Многие исследователи полагают, что в этиологии АИС ключевую роль играют изменения антигенных свойств инсулина [10, 13, 23, 28, 31]. Эти изменения, по-видимому, носят постгрансляционный характер, так как если бы изменение структуры молекулы инсулина было детерминировано генетически, то это бы не вызвало антитслообразования [31]. Более того, ни у одного из пациентов с сахарным диабетом, у которого была описана аномальная структура инсулина, не было обнаружено ни антител к инсулину, ни гипогликемий [31, 36]. При АИС антителообразование, по-видимому, связано с транзиторной продукцией измененного инсулина. Это подтверждается тем, что, как указывалось, АИС всегда является приобретенным, транзиторным и достаточно доброкачественным процессом [31, 46]. S. Seino и соавт. [31], используя жидкостную хроматографию, выявили изменение миграции инсулина у 2 из 3 пациентов с АИС; инсулин оказался более гид- рофобен, чем нормальный инсулин человека, свиньи и быка. В обоих случаях изменения структуры носили разнородный характер. При этом у 1 пациента на фоне развернутого АИС в плазме определялся как аномальный, так и нормальный инсулин, тогда как в фазе ремиссии — только нормальный. Ряд исследователей изменений структуры инсулина не выявили [39, 43, 48]. S. Takayama и соавт. [39], исследуя инсулин, полученный прямо из поджелудочной железы пациентов с АИС, изменений его структуры не обнаружили. Теоретически сульфгидрильная группа может контактировать с дисульфидными мостиками молекулы инсулина, изменяя его иммуногенность, а также участвовать в образовании гаптенов [3]. Нс исключено, что изменение структуры молекулы инсулина происходит вторично — как результат воздействия антитела [31]. Паранеопла- стичсский генез АИС исключен во всех имеющихся описаниях синдрома [25].
Е. Benson и соавт. [3] и A. Ohneda и соавт. [28] независимо друг от друга описали случаи, когда частичная резекция по поводу предполагавшейся инсулиномы была произведена раньше, чем поставлен диагноз АИС. И в том и в другом случае при морфологическом исследовании материала была выявлена гиперплазия (3-клеток островков Лангерганса. Гистологическая картина оказалась аналогичной таковой, которая была выявлена у 6% из 1067 пациентов, оперированных по поводу гипогликемии и гиперинсулинемии [37].
Как уже упоминалось, примерно в 82% случаев АИС в течение года развивалась спонтанная ремиссия [47]. При реци- дивировании тяжелых гипогликемий (вплоть до прскоматозно- го состояния) с различным успехом использовали глюкокортикоиды, иммунодепрессанты [3] и даже частичную резекцию поджелудочной железы [3, 28]. Лечением выбора считается дробное питание с увеличением содержания балластных веществ и редуцированным количеством углеводов [7].
В заключение отмстим, что, по нашему представлению, АИС, всегда рассматривавшийся как казуистика, на самом деле, по-видимому, встречается чаше. Сами по себе гипогликемические состояния не являются редкостью. Так, в одной клинике 1,2% всех госпитализированных в течение 6 мес пациентов имели эпизоды гипогликемий с уровнем сахара 49 мг% (2,7 ммоль/л) и ниже [9]. Гипогликемии, особенно у пожилых пациентов без сахарного диабета на фоне относительного ги- перинсулинизма, часто являются диагностической проблемой для врача. Вопреки распространенному мнению идиопатическая реактивная гипогликемия является достаточно редким заболеванием и лишь одним из проявлений постпрандиального синдрома [27]. Рассматривавшаяся ранее взаимосвязь пост- прандиальной гипогликемии с манифестацией сахарного диабета, как выяснилось, не имеет четких доказательств. Убедительные научные данные, которые подтверждали бы правомерность таких достаточно принятых диагнозов, как функциональная, ранняя диабетическая и алиментарная гипогликемия, отсутствуют [22, 34, 38]. За такими диагнозами могут скрываться вполне определенные причины гипогликемий, в том числе и АИС, а зачастую и отсутствие гипогликемических расстройств как таковых (идиопатический постпрандиальный синдром) [33]. Под этим термином понимают комплекс неспецифических симптомов, возникающих постпрандиально и в принципе похожих на гипогликемические (адренергические, вегетососудистые, нарушения сознания, постпрандиальная гипотензия и др.), однако не связанных с гипогликемией. Причина вероятной гиподиагностики АИС, кроме технических сложностей, связанных с необходимостью определения аутоантител к инсулину, по-видимому, заключается в том, что синдром в большинстве случаев является относительно доброкачественным и самолимитирующимся, не представляя, таким образом, острой клинической проблемы.