есть ли лимфатические сосуды в головном мозге
В мозге нашли лимфатическую систему
У лимфатической системы всё-таки есть собственное представительство в головном мозге: синусы мозговой оболочки оказались очень похожи на её сосуды, в них есть иммунные клетки и они связаны с шейными лимфоузлами.
У лимфатической системы много функций, одна из важнейших – защитная и «мусороуборочная»: иммунные клетки и белки лимфы обезвреживают бактерии и токсины. Лимфа проникает во все ткани тела, за исключением мозга. Как известно, мозг настолько хорошо огорожен от всего остального, что даже антитела с иммунными клетками не могут в него проникнуть. Однако, несмотря на свои «крепостные стены», мозг всё же не застрахован от проникновения патогенов. Но тогда у самого мозга должны быть какие-то свои системы защиты от вторжения вирусов и бактерий. С другой стороны, в ходе метаболизма накапливаются всевозможные молекулярные отходы, от которых тоже нужно как-то избавляться – а как, если лимфа в мозг не проникает, а в кровеносных сосудах стоит мощный гематоэнцефалический барьер, через который не всякая молекула пролезет?
Физиологов этот вопрос интриговал давно. С одной стороны, мозг может сам перерабатывать вредные вещества в специальных клетках. С другой, в нём есть ещё так называемые глиальные, или вспомогательные клетки – некоторые из них выполняют те же функции, что и обычные иммунные клетки, то есть разыскивают и уничтожают всё чужеродное. Наконец, со временем удалось найти дополнительные механизмы, помогающие избавляться от нежелательных веществ. Желудочки мозга выделяют так называемую спинномозговую жидкость, которая свободно циркулирует между ними и спинномозговым каналом, сами же клетки тоже что-то выделяют во внешнее пространство, в результате получается единая система межклеточной и спинномозговой жидкости. Как происходит её очистка от биохимического мусора?
Несколько лет назад сотрудники Рочестерского университета обнаружили, что кровеносные сосуды в мозге окружены «чехлами» из отростков астроцитов – вспомогательных, или глиальных клеток. Получается двойная трубка, и в промежуток между её двумя стенками проникает «замусоренная» межклеточная жидкость, которая фильтрует мусор в кровеносный сосуд. Причём астроциты создают в ней давление, так что фильтрация здесь не пассивная, а активная. Систему назвали глимфатической: функционировала она подобно обычной лимфатической, только сделана была из глиальных клеток.
Однако, как оказалось, обычная лимфатическая система в мозге всё-таки есть – нашли её Джонатан Кипнис (Jonathan Kipnis) с коллегами из Университета Вирджинии; чья статья только что появилась в Nature. Здесь нужно сделать небольшой экскурс в анатомию. Как известно, головной и спинной мозг одеты тремя оболочками: мягкой, паутинной и твёрдой, самой верхней из трёх. В некоторых местах твёрдая оболочка внедряется в щели головного мозга, образуя каналы – их и называют синусами. В них собирается венозная кровь из сосудов мозга, самой твёрдой оболочки и костей черепа, которая потом поступает в яремные вены. (Хотя синусы на рисунках очень похожи на кровеносные сосуды, они в кровеносную систему не входят, это отдельные образования.)
Оказалось, что в синусах есть иммунные клетки и молекулярные маркеры, свойственные лимфатическим сосудам. Когда исследователи ввели краситель мышам в субарахноидальное пространство – полость между мягкой и паутинной мозговыми оболочками, заполненную спинномозговой жидкостью – краска вскоре оказалась в синусах. Значит, спинномозговая жидкость проходит через синусы. Более того, краситель оказывался в шейных лимфатических узлах. Авторам работы удалось также показать, что жидкость из лимфатических узлов может переходить в мозговые синусы.
Напомним, до недавнего времени считалось, что лимфатическая система никак с мозгом не контактирует. Теперь же эту точку зрения придётся во многом пересмотреть, поскольку оказалось, что синусы твёрдой оболочки выполняют функцию лимфатических сосудов и служат резиденцией иммунных клеток. Мусор и токсины, скапливающиеся в спинномозговой жидкости, могут выводиться из неё через синусы, хотя детали процесса предстоит ещё выяснять. Стоит также добавить, что иммунные клетки, несмотря ни на какие барьеры, в мозг всё-таки проникают, в последнее время их тут находят всё чаще и чаще. Хотя раньше полагали, что их появление в мозговых тканях – однозначный признак патологии (например, тяжёлой инфекции), однако, по-видимому, они приходят и в здоровый мозг тоже. И, скорее всего, синусы играют здесь не последнюю роль. Разумеется, большой интерес новые сведения вызовут у медиков – всё-таки мозг и иммунитет оказались связаны теснее, чем думали.
Лимфатическая система в мозге
Удивительное открытие сделал американский исследователь Джонатан Кипнис (Jonathan Kipnis). Он утверждает, что лимфатическая система человека включает в себя сосуды, проходящие через мозг. «Это в корне меняет наше представление о нейроиммунных взаимодействиях — говорит профессор Кипнис. — До сих пор мы воспринимали их, как что-то эзотерическое, что не может быть изучено. Но теперь мы можем задать вопросы о механизмах этих взаимодействий».
Одним из тяжёлых заболеваний, связанных с неправильной работой иммунной и нервной систем, является рассеянный склероз. Неизученными остаются причины его возникновения, есть вероятность, что именно лимфатические сосуды мозга задействованы в разрушительном процессе. Возможно, что новое знание об анатомии человека даст ключ и к терапии болезни Альцгеймера. По словам Кипниса, «в каждом неврологическом заболевании, имеющем иммунную составляющую, эти сосуды могут играть важную роль».
Открытие было сделано при изучении оболочки мозга мышей. Последующие эксперименты позволили зафиксировать работу лимфатической системы в мозге живых животных. Сеть сосудов, как утверждают исследователи, «начинается от каждого глаза, проходит в области обонятельной луковицы и соединяется в синусах». Сосуды мозга напрямую связаны с шейными лимфоузлами, в них попадают иммунные клетки, вырабатываемые в спинном мозге.
Лимфатические сосуды головного мозга устроены проще, чем другие сосуды периферийной лимфатической системы, они меньше обычного и расположены близко к кровеносным сосудам, поэтому их так трудно было обнаружить.
Есть ли лимфатические сосуды в головном мозге
Поиск
Роль лимфатической системы головного мозга в гомеостазе центральной нервной системы
1 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, Казань, Оренбургский тракт, д. 138
2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Ключарова Алия Рафаиловна ― кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог, ассистент кафедры клинической иммунологии и аллергологии, тел. +7-917-282-44-14, e-mail: [email protected]
Архипова Софья Андреевна ― студентка, тел. +7-950-310-46-43, e-mail: [email protected]
В статье представлены сведения об особенностях строения лимфатической системы головного мозга. Раскрываются основные функции Т-лимфоцитов, а также макрофагов и дендритных клеток менингеальной системы. Описывается влияние вырабатываемых клетками иммунной системы цитокинов на работу головного мозга, а также возможного их влияния на формирование у человека когнитивных расстройств и депрессии. Приведены результаты эффективной терапии депрессивных расстройств антителами к ФНО-а. Изучение функций лимфатической системы головного мозга позволяет найти новые механизмы патогенеза ряда нейродегенеративных заболеваний.
Ключевые слова: мозг, лимфотическая система, Т–лимфоциты, цитокины.
A.R. КLYUCHAROVA 1 , S.А. АRKHIPOVA 2
1 Republican Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064
2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
The role of the brain lymphatic system in the homeostasis of the central nervous system
Klyucharova A.R. ― Cand. Med. Sc., allergologist and immunologist, Assistant of the Department of Clinical Immunology and Allergology, tel. +7-917-282-44-14, e-mail: [email protected]
Arkhipova S.A. ― student, tel. +7-950-310-46-43, e-mail: [email protected]
This article provides information about the structural features of the brain lymphatic system. The main functions of T-lymphocytes, macrophages and dendritic cells оf meningeal system are named. The influence of cytokines, produced by cells of the immune system, on the work of the brain, as well as their possible impact on the formation of human cognitive disorders and depression, is described. The results of efficient therapy of depressive disorders by antibodies to TNF-a are given. The study of the functions of the brain lymphatic system allows us to find new mechanisms of the pathogenesis of a number of neurodegenerative diseases.
Key words: brain, lymphatic system, T-lymphocytes, cytokines.
Нервная и иммунная система являются основными сенсорными интерфейсами между внутренней и внешней средой, осуществляя получение, анализ и реагирование на разнообразные раздражители, будь то патогенное воздействие или поведенческие реакции. Данные системы обеспечивают такие функции нейро-эндокринно-иммунологической системы (НЭИМ-системы) как гомеостатическая, регуляторная и регенераторная [1]. Частью иммунной системы является лимфатическая система, состоящая из лимфатических узлов сосудов и клеток, находящихся в них, одной из функций которой является участие в транспорте иммунных клеток в очаг воспаления с последующем формированием адаптивного иммунного ответа. В свою очередь, лимфатические сосуды, являясь главными «магистралями» иммунной системы, равномерно располагаются по всему телу человека и организовывают иммунный надзор различных тканей таким образом, что специфический иммунный ответ способен запускаться в любой части тела. Лимфатические сосуды схожи по функции с кровеносными, однако, основное отличие заключается в ведущей функции ― транспорте клеток, выполняющих иммунные функции. Лимфодренаж представляет собой сбор и распределение интерстициальной жидкости органов и тканей, которая в последствие поступает в лимфатические капилляры [2]. Из различных сходящихся потоков лимфа собирается и направляется в сеть лимфатических сосудов, проходит через лимфатические узлы, и заканчивает свой путь обратно в кровотоке [3]. Таким образом, лимфатическая система обуславливает не только рециркуляцию жидкости организма, но также предоставление средств иммунной системы для сканирования на наличие инфекции материала всего тела. Без лимфатических сосудов жидкость накапливалась бы в тканях организма и предупреждение адаптивной иммунной системой новых патогенных вторжений не было бы возможным. Иммунная система является важным элементом для поддержания полноценного функционирования здоровых тканей. В то же время, слишком выраженная активация указанной системы может нанести тканям серьезный ущерб. Таким образом, ограничивая иммунный доступ к самым важным участкам организма, к которым относится и центральная нервная система (ЦНС), иммунная система головного мозга обуславливает собой режим самосохранения, особенно для тех сайтов, которые не могут легко восстановиться после травматизации.
Ранее считалось, что ЦНС функционально защищена гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который представлен эндотелиальными клетками капилляров головного мозга, связанных настолько плотными контактами, что прохождение крупных молекул и клеток иммунной системы, таких как лимфоциты и антитела, было крайне затруднительным [4]. В отличие от периферических кровеносных сосудов нашего организма, эндотелий ГЭБ в ЦНС лишен фенестраций и большого размера межклеточных контактов [5]. Исходя из этого, предполагалось наличие практически непроницаемого для иммунных клеток ГЭБ. При воспалительных состояниях в сосудах ЦНС предполагается увеличение циркуляции лимфоцитов в ликворе, поступивших из крови и сумевших пройти через периваскулярные пространства вдоль каналов, но, к сожалению, количество их незначительно для дальнейшей организации плана стандартного адаптивного иммунного ответа в том объеме, как это происходит в других системах нашего организма, например в дыхательном тракте. Кроме того, подтверждение теории автономности ЦНС в иммунологическом аспекте заключалось в нахождении клеток микроглии и астроцитов в паренхиме головного мозга, способных защитить мозг от повреждающих факторов, но не способных к циркуляции в крови [6]. Было известно, что в патологических условиях клетки микроглии активируются и становятся способными к фагоцитозу [7]. Таким образом, достаточно длительный период существовали предположения, что как таковой лимфатических дренаж головного мозга отсутствует, а иммунные реакции обеспечиваются небольшим количеством циркулирующих в крови иммунных клеток, сумевших пенетрировать через периваскулярные пространства.
Исследования, проведенные в начале 20-го века, показали, что спинномозговая жидкость впадает в глубокие шейные лимфатические узлы [9], а более поздние работы показали, что этот путь осуществляется через решетчатую пластинку слизистой оболочки носа в лимфатическую систему [10, 11-14], а затем в глубокие шейные лимфатические узлы. На основании этих исследований, данный путь рассматривался как альтернативный путь циркуляции растворимых молекул и иммунных клеток из ликвора для выхода из ЦНС, кроме стандартной схемы циркуляции спинномозговой жидкости. Недавние исследования подтвердили циркуляцию жидкости из менингеальной лимфатической системе головного мозга с макромолекулами и иммунными клетками из ЦНС в глубокие шейные лимфатические узлы. Меченые частицы и макромолекулы, вводимые в мозг и/или в спинномозговую жидкость, сливались в первую очередь в глубоких шейных лимфатических узлах [8, 15]. У трансгенных мышей с нехваткой менингеальных лимфатических сосудов, дренирование макромолекул в глубокие шейные лимфатические узлы отсутствовало, но самое главное, что дренаж из мозговой паренхимы в спинномозговую жидкость был также нарушен, без изменения давления спинномозговой жидкости [15]. Эти данные демонстрируют нам, что обмен жидкости в цепочке «ликвор — периферическая кровь» и «ликвор — иммунные клетки, макромолекулы» осуществляется по различным образованиям, но общим коллектором у них являются глубокие шейные лимфатические узлы, где может проходить обмен информации о состоянии ЦНС. Ряд проведенных экспериментов помогли выявить новые функции лимфатической системы шеи и головного мозга. Так, при тотальном удалении глубоких шейных лимфатических сосудов у мышей в исследовании A. Louveau и J. Kipnis были зарегистрированы следующие неврологические нарушения: повышение давления спинномозговой жидкости и нейропатологические аномалии ― образование отека в желудочках и мягкой мозговой оболочке, гидроцефалия, увеличение перикапиллярных пространств вокруг сосудов мозга, раздутые аксоны, дегенерация ганглиев, пролиферация глии, повреждение зрительного нерва, задержка рефлексов, повышенная чувствительность к барбитуратам [8]. Все это, несомненно, играет важную роль в патогенезе неврологических расстройств. Таким образом, была доказана роль патологии менингиальных лимфатических сосудов в развитии ряда неврологических расстройств. Безусловно, данные исследования не способны в полной мере охарактеризовать точную локализацию лимфатических сосудов головного мозга и их функции, однако они подталкивают к переосмыслению процесса гомеостаза в центральной нервной системе.
Возможная роль лимфатической системы головного мозга в патогенезе некоторых неврологических расстройств может быть обусловлена не только патологиями самих менингеальных лимфатических сосудов, но и изменением компонентов, циркулирующих по этой лимфатической системе. Т-клетки, сумевшие пройти периваскулярные пространства ГЭБ или циркулирующие в менингеальных лимфатических сосудах, поддерживают микроглию в должном состоянии, предупреждая ее гиперактивацию [16]. Без Т-клеток, микроглия дисфункциональна, что приводит к накоплению патологических элементов или их соединений, способных вывести из строя нервные клетки. Указанный процесс, в конечном счете, способен повлиять на познавательную функцию головного мозга. Оба типа этих клеток принимают участие в регуляции поведения, влияя через микроглию на нейронные сигналы. Клетки микроглии утилизируют старые поврежденные нейроны, помогают укрепить связи между нейронами в головном мозге, сохраняя сигналы в состоянии длительной деполяризации. Кроме того, астроциты могут регулировать иммунный ответ лимфоцитов в головном мозге через выделяемые ими хемокины и цитокины. Экспрессия цитокинов, хемокинов и их рецепторов была продемонстрирована на периферических и центральных нервах. Нейронный ФНО-α и его рецепторы ФНО-α R1 и R2 были обнаружены в нейронах спинномозговых ганглиев [17]. Исследования показали, что нейроны возможно экспрессируют интерлейкины и хемокины, которые играют роль в нейронном воспалении, дисфункции ЦНС с помощью сенсибилизации ноцицептивных рецепторов, отвечающих за боль [17, 18]. Другим примером влияния Т-клеток на гомеостаз в ЦНС является производство нейротрофинов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BNDF) и фактор роста нервов (NGF) активированными лимфоцитами, которые предположительно вовлечены в нейропротекторный эффект аутоиммунных реакций головного мозга [19]. Наконец, такие цитокины как интерлейкин 1-beta (IL1β), IL-6 и фактор некроза ФНО-а, оказывая воздействие на нервную систему, обладают способностью воздействовать на нейронную и нейромедиаторную активность головного мозга, которые в свою очередь могут привести к изменению поведения человека. Воспаление (например, активация врожденного и/или приобретенного иммунитета) через воспалительные цитокины вызывает формирование адаптивных поведенческих реакций необходимых для защиты организма в борьбе с инфекцией и/или для его восстановления после травмы 20. Активированная патологическими событиями, инфекциями или воспалениями другой этиологии, микроглия длительно поддерживается в состоянии усиленной активности с помощью главного комплекса гистосовместимости МНС II класса и воспалительных гликопротеинов (CD40, CD80 и CD86), которые обеспечивают мощный стимул для последующей активации иммунокомпетентных клеток. Активация микроглии сопровождается выработкой НАД(Ф)Н-оксидазы (NOX2), в результате чего запускается каскад выработки таких веществ как супероксид-анион-радикалы, генерируются АФК которые дополнительно активируют P2X7 рецепторы нейрональной природы и обуславливают окислительный стресс, влияя тем самым на нейрональную активность в целом. β-амилоидный пептид, связанный с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона, активирует MAC1 рецептор, в следствие чего активируется НАД(Ф)Н-оксидаза микроглии, что приводит к интенсивной продукции супероксид-анион-радикалов и к окислительному стрессу [23]. Таким образом, НАД(Ф)Н-оксидаза играет важную роль в патогенезе нейродегенерации за счет генерации АФК. Также воспалительная микроглия высвобождает эффектор HMGB1, активирующий NF-kB пути, стимулируя продукцию нескольких воспалительных и нейротоксических факторов, в особенности IL-1β, который в свою очередь каскадно активирует выработку таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α. Обнаружено участие цитокинов в активации выработки оксида азота в глиальных клетках. ФНО-α, ИЛ-1β и ИФН-γ являются мощными стимуляторами индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) или циклооксигеназы 2 (COX2) в клетках глии, индуцируя экспрессию молекулы CD23. Активация CD23 также индуцирует экспрессию iNOS и приводит к высвобождению высоких концентраций оксида азота (NO). NO может стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-6) в глиальных клетках по механизму «порочного круга» и высвобождение железа от транспортного белка ферритина, оказывающего токсическое действие на нейроны участка воспаления и усиливающее образование гидроксильных радикалов другими клетками микроглии. АФК также может генерироваться работой ферментов, участвующих в развитии воспаления (циклооксигеназы-2/COX-2/ЦОГ-2) [24]. В этом случае ингибиторы iNOS (например, белок калирин) могут обладать важным терапевтическим потенциалом [25]. Конечным итогом активации микроглии и ее цитотоксичность является гибель нейронов и глии путем апоптоза или некроза. При активации микроглии и макрофагов возможна также индукция собственной гибели клеток головного мозга несколькими путями, каждый из которых возможен при нейровоспалении: «активационный апоптоз», индуцированный за счет гиперпродукции фагоцитами цитокинов, активных форм кислорода и азота; стресс-индуцированный апоптоз; апоптоз вследствие пролонгированной стимуляции Р2Х7 рецепторов; кальций-индуцированный апоптоз [26]. Тем не менее, хроническое воздействие повышенного уровня воспалительных цитокинов и длительных изменений уровня нейромедиаторов ЦНС может способствовать развитию психических расстройств, таких как аутизм, шизофрения и депрессия [21, 27-29]. Механизмы цитокин-индуцированных поведенческих эффектов включают активацию воспалительных сигнальных путей в головном мозге, что приводит к изменениям в моноаминергических, глутаматэргических и нейропептидергических систем и уменьшению уровня ростовых факторов, в том числе BNDF [30, 31].
ЦНС сообщается с иммунной системой с помощью симпатической и парасимпатической НС, нейронами, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой, которая вырабатывает такие нейромедиаторы, как норадреналин, ацетилхолин и кортикостероидные гормоны. Лимфоциты и неспецифические лейкоциты экспрессируют рецепторы, которые связывают норадреналин, адреналин, ацетилхолин и кортикостероиды, обеспечивая механизм активации внутриклеточных сигнальных путей, которые регулируют уровень активности иммунных клеток. Ацетилхолин блуждающего нерва действует на макрофаги или дендритные клетки, замедляя высвобождение провоспалительных цитокинов и, следовательно, оказывает регуляторное влияние на звенья адаптивной иммунной системы. Симпатическая часть нейро-чувствительного пути также может регулировать функцию иммунных тканей и их клеток. Нейроэндокринные гормоны из гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси способны модулировать функцию лимфоцитов [32].
Хроническое воздействие провоспалительных цитокинов способно приводить к стойким изменениям функции нейромедиаторов, что в свою очередь может проявляться нарушением поведения человека и формированием у него психических расстройств, таких как большое депрессивное расстройство. Большое депрессивное расстройство (БДР) характеризуется стойким подавленным настроением, потерей интереса и ангедонией, и, безусловно, подобное состояние влияет на характер и образ жизни человека. Результаты проведенных исследований показывают увеличение концентрации провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, IL1-бета и IL-6 в крови и цереброспинальной жидкости пациентов, страдающих от БДР [33, 34]. Также известно, что такие цитокины как IL-2 и ФНО-α индуцируют депрессию у людей и лабораторных животных. В некоторых работах говорится о формировании депрессивных состояний у пациентов, имеющих нарушения переноса и метаболизма серотонина [35]. Есть демонстрационные данные о способности провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, IL1-бета, IL-6 и IL-12, уменьшать обратный захват серотонина, который также играет важную роль в патогенезе депрессии 38. Учитывая выше изложенное, можно рассматривать в будущем ряд провоспалительных цитокинов в качестве точек приложения для коррекции состояния больного имеющего депрессивное расстройство. Недавно были показаны положительные результаты коррекции депрессивного состояния анти- ФНО-α — антителами и инфликсимабом у пациентов с БДР, резистентных к терапии антидепрессантам [39]. Потенциальный благоприятный антидепрессивный эффект инфликсимаба зависел от исходного уровня воспалительных биомаркеров. Помимо ФНО-α, цитокины IL-1β и IL-6 были также определены в качестве потенциальных биологических мишеней для лечения БДР [32]. Провоспалительные интерлейкины IL-1, IL-6 и ФНО-α выделяемые активированной микроглией, тормозят нейрогенез и пролиферацию клеток гиппокампа [40]. Процесс нейрогенеза является ключевой функцией именно зубчатой извилины гиппокампа, в которой концентрируется значительный потенциал адаптивных процессов мозга взрослого человека. Структурные и функциональные изменения, происходящие в гиппокампе, такие как синаптическое ремоделирование и долговременное потенцирование, служат ключевыми механизмами памяти. Открытие de novo генеза нейронов во взрослом мозге явилось новым толчком к поиску других механизмов формирования навыков обучения и памяти. Новые нейроны необходимы для дифференцирования событий, основанных на их пространственных и временных компонентах [41]. Теоретическое обобщение этих данных подчеркивает роль микроглии в функциональной интеграции новообразующихся нейронов как стабилизирующего, усиливающего и фильтрующего фактора синаптической функции. Именно поэтому, повышение уровня цитокинов, циркулирующих в менингеальном лимфатическом пространстве, может способствовать формированию изменения таких когнитивных функций как внимание, память, а также влиять на формирование депрессивных расстройств у человека.
Таким образом, наличие менингиальной лимфатической сосудистой сети доказывает, что: