как активировать нейроны головного мозга
Как восстановить связи между структурами мозга при психических расстройствах?
Наши исследования в области структурной и функциональной нейровизуализации показывают, что при разных психических расстройствах поражаются разные пучки волокон (белое вещество), например, при слуховых галлюцинациях аркуатные (дугообразные) связи между центрами Брока и Вернике, а в тяжелых случаях и крючковидная или унциатная связка волокон. Довольно часто при психических расстройствах мы фиксировали изменения со стороны цингулярной связки, проходящей по внутренней части височной доли. Возникает вопрос: как нам восстановить разрушенные связи мозга?
Серое и белое
«Серое вещество» — только один из двух типов мозговой ткани; другое «белое вещество» упоминается в литературе гораздо реже. Несмотря на то, что белое вещество составляет половину человеческого мозга, многими авторами оно не считается важным для познания или обучения вне контекста патологии. Однако, эта точка зрения постепенно меняется. Визуализация, клеточные и молекулярные исследования выявляют пластичность белого вещества с возможными последствиями для нормальной когнитивной функции и психических расстройств.
Из чего состоит белое вещество мозга?
Белое вещество, которое находится под корой серого вещества, состоит из миллионов пучков аксонов (нервных волокон), которые соединяют нейроны в различных областях мозга в функциональные цепи. Белый цвет обусловлен своего рода «электрической изоляцией» (миелин), покрывающей аксоны. Он образован не нейрональными клетками — олигодендроцитами, которые как бы обертываются до 150 слоев плотно сжатой клеточной мембраной вокруг аксонов, как «изолентой провод». Миелин необходим для высокоскоростной передачи электрических импульсов, и его повреждение может ухудшить проводимость и, как следствие, сенсорные, моторные и когнитивные функции.
Процесс миелинизации
Мозг человека продолжает подвергаться миелинизации, по крайней мере, до возраста третьего десятилетия, а лобные области коры головного мозга, которые реализуют исполнительные функции (планирование, прогнозирование, решение проблемных ситуаций) более высокого уровня миелинизируются последними.
Как восстановить волокна?
Процесс обучения включает изменения силы синапсов, связей между нейронами серого вещества. Но визуализация мозга человека с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявила структурные изменения в белом веществе после решения сложных задач. Замечено, что у взрослых испытуемых через 6 недель после обучения жонглированию наблюдалась повышенная структурная организация белого вещества в области мозга, важной для зрительно-моторного контроля. А в исследовании взрослых, обучающихся чтению, были увеличены объем, анатомическая организация и функциональная связь трактов белого вещества, соединяющих корковые области, важные для чтения. Неясно, влияют ли эти изменения в структуре белого вещества напрямую на функцию нейрона, изменяя передачу информации, необходимой для приобретения навыка. Однако наблюдения показывают, что освоение нового навыка связано с измененной структурой белого вещества в зрелом мозге. Таким образом разработка специальных когнитивных тренингов, направленных на восстановление тех или иных навыков по сути способных восстановить поврежденные связи (пучки волокон) белого вещества мозга при многих психических расстройствах.
Нейропластичность: как заставить мозг лучше работать
Цепочки нейронов, нервных клеток мозга, отвечающих за передачу информации, регенерируются, как и ткани организма. Известны случаи, когда люди возвращались к привычной жизни после черепно-мозговых травм и инсульта. Доктор Селеста Кэмпбелл, нейропсихолог из Ветеранского медицинского центра в Вашингтоне, утверждает, что в результате взаимодействия с окружающей средой происходят физиологические изменения в головном мозге. Это и есть нейропластичность. Помимо нее существует концепция нейрогенеза, в соответствии с которой мозг может не только менять имеющиеся связи и создавать новые, но и выращивать нейроны.
С момента рождения и в течение всей жизни клетки реорганизуются в соответствии с потребностями человека, позволяя адаптироваться к происходящему. Мозг можно сравнить с компьютером, но последний работает на неизменных алгоритмах, которые требуют обновлений программного обеспечения. Процесс построения новых нейронных связей происходит постоянно, но если его стимулировать, то клетки будут обновляться быстрее, а способности — развиваться активнее.
Нейропластичность и психология
Эксперты по нейропластичности Кристофер А. Шоу и Джилл К. МакИчерн считают, что нейропластичность — это фундаментальный процесс, который описывает изменения нервной активности в мозге. Специалисты делят область исследований на две части: функциональную и структурную. Первая описывает изменения в синапсах (нейронах) за счет обучения и развития, вторая — силу связей между ними. Нейропластичность интересна не только химикам и нейробиологам, но также психологам, так как предполагает потенциальные возможности для изменений в обучении, поведении и настроении.
Если постоянно выполнять одни и те же действия, полагаясь на привычные реакции, то человек рискует начать жить «на автомате». Так работа превращается в рутину, а отношения с близкими и эмоциональное состояние переходят в застойный режим. Специалисты изучают возможности преодоления шаблонов мышления, потому что постоянная практика способна внести существенные изменения в структуру и функции мозга.
Учеба для нейронов
Без смены привычек и в отсутствие новых знаний человек использует малую часть нейронов. Нейробиолог Ричард Дэвидсон организовал Институт здорового мышления и совместно с его специалистами провел ряд исследований. Ученый считает, что люди способны целенаправленно создавать связи в мозге, помогающие стать счастливее. При этом у каждого из нас наиболее активны различные участки мозга. Например, в соответствии с исследованиями Дэвидсона, у оптимистов лучше развита определенная область префронтальной коры головного мозга. Нейробиолог указывает, что при помощи специальных упражнений можно справиться с болью, стрессом и депрессией, активируя нейронные связи, которые отвечают за ощущение радости.
Нейропластичность уникальна тем, что новые способности возникают почти мгновенно, но для устойчивости цепочек нейронов нужно минимум семь дней тренировок. Причем этого времени достаточно для человека любого возраста, хотя с годами скорость восприятия информации может снижаться. Ричард Дэвидсон считает, что достаточно потратить полчаса в день, чтобы научиться новому и закрепить эти знания. Когда человек сталкивается с задачей, которую раньше не приходилось решать, мозг активирует скрытые ресурсы. Таким упражнением может быть что угодно — от нового маршрута с работы домой до изучения иностранного языка.
Аэробика для мозга
Исследователь Лоренс Кац создал направление для тренировки мозга — нейробику. Эта практика помогает формировать новые, более эффективные связи для развития и самочувствия человека. В основе тренировок — смена шаблонов, которая затрагивает пять органов чувств. Упражнения можно выполнять без специальной подготовки, в любое время суток и в любом месте. Например, Кац советует начать день по-другому. Поставьте другую мелодию на будильник и заварите чай вместо кофе. Стойкую ассоциацию с запахом последнего можно перебить ароматами для дома и периодически менять их для обновления восприятия. Задействуйте тактильные ощущения и пространственную память в привычном месте: попробуйте позавтракать в тишине, если привыкли слушать музыку, или смотреть в окно, а не в монитор.
Если у вас насыщенный график и нет желания кардинально менять привычные вещи, Лоренс Кац предлагает посмотреть на них по-другому. На полке или столе рядом с вашим рабочим местом наверняка есть предметы, которые стоят там давно (календарь, статуэтка, фотография в рамке). Исследователь советует перевернуть их вверх ногами. Как это работает: при взгляде на вещь логическая часть мозга моментально обрабатывает информацию, а затем подключается абстрактное мышление. Если мозг определил предмет как знакомый, то ему не нужно активизировать мыслительный процесс: вещь становится «частью пейзажа» и человек не обращает на нее внимания. Непривычная картинка требует дополнительных нейронных ресурсов, подключает творческое правое полушарие и аналитику формы, сочетания цветов, качеств предмета. Такая реорганизация внесет эффект новизны и позволит сломать шаблон мышления.
Что еще можно сделать для мозга
Для полноценного восстановления мозгу нужны сон, правильное питание и спорт. По данным исследований, физическая активность влияет на настроение, самочувствие и познавательные способности. Можно начать с пеших прогулок, совместив их с поиском нового маршрута по системе «прокачки мозга» от Ричарда Дэвидсона.
Специалисты советуют применять различные техники для активизации нейропластичности. Например, на формирование новых нейронных связей позитивно влияют чтение, игра на музыкальных инструментах, путешествия и рукоделие, которое задействует мелкую моторику. Большинство этих тренировок считаются развлечениями, поэтому выбирайте занятия, которые доставляют вам удовольствие. Уже через неделю «тренировок» можно отметить изменения в восприятии, настроении и скорости мышления.
Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить
Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить
Картина художника и дипломированного нейрофизиолога Грега Данна, изображающая одну из главных зон взрослого нейрогенеза — гиппокамп.
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Выражение «нервные клетки не восстанавливаются» является одним из лидеров среди расхожих в быту утверждений о человеческом мозге. При этом уже 20 лет как доказана его ложность, а количество рассматривающих это самое восстановление статей до сих пор увеличивается чуть ли не по экспоненте. Уже установлены зоны, где оно проходит, его функциональное значение, а также огромное количество влияющих на него факторов. А сколько еще предстоит открыть.
Конкурс «био/мол/текст»-2015
Эта работа опубликована в номинации «Лучшая обзорная статья» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Пошатнуть стереотип оказалось непросто.
Еще в начале прошлого века потеря нейронов в результате травмы или старения считалась фатальной — ведь даже лучшие умы настаивали на невозможности новообразования нейронов (или нейрогенез) у взрослых особей высших позвоночных. Впервые это постулировал гениальный С. Рамон-и-Кахаль [1], у которого на тот момент просто не могло быть инструментов исследования мозга, способных фиксировать малоинтенсивные постнатальные процессы. Авторитет Рамон-и-Кахаля был огромен, к тому же было известно, что с возрастом масса мозга снижается. О наличии малого пула стволовых клеток поводов задуматься не было, а отсутствие знаний о пластичности мозга не позволяло решить проблему интеграции новых нейронов в сложнейшую систему старых.
В результате убежденность в невозможности образования нервных клеток во взрослом состоянии была настолько твердой, что стала причиной ряда драматических историй в науке. Одним из первых, кто говорил о существовании взрослого нейрогенеза, был Джозеф Альтман. Используя новый для того времени метод авторадиографии с меченым тимидином (рис. 1), он и его сотрудники выпустили в 60-х целый ряд работ, утверждавших протекание нейрогенеза в зубчатой фасции гиппокампа, обонятельных луковицах и коре головного мозга у взрослых крыс, морских свинок, а также в новой коре у кошек [2].
Рисунок 1. Первые признаки взрослого нейрогенеза. Животным вводили 3 Н-тимидин — радиоактивный аналог обычного нуклеотида тимидина, — который тоже встраивается в ДНК делящейся клетки, но который потом можно регистрировать методом авторадиографии.
Альтман также предположил, что «взрослорождённые» нейроны имеют ключевое значение в процессах обучения и формирования памяти. Несмотря на то, что работы были выпущены в ведущих научных журналах, ученое сообщество проигнорировало их выводы, противоречившие установившемуся стереотипу. В результате Альтман прекратил работы по этому направлению. В начале 80-х его утверждения дополнились ультраструктурными доказательствами того, что возникающие в мозге взрослых крыс клетки похожи на нейроны. Кроме того, процессы деления были зафиксированы уже в мозге взрослых приматов — макак. Эти результаты получил Майкл Каплан, известный биолог и врач, позднее работавший в Университете Джонса Хопкинса и Национальном институте по проблемам старения (США). В ответ на его статьи некоторые именитые ученые говорили, что подобные результаты, полученные на крысах, не могут быть показательными, так как крысы не прекращают расти в течение жизни, следовательно, не могут когда-либо считаться «взрослыми». А обнаруженные деления в мозге макак сочли недостаточными для доказательства существования у них значительного нейрогенеза. Такие реакции не вдохновляли Каплана на продолжение исследований этой проблемы, и он занялся реабилитационной медициной [3].
. и всё же это удалось!
Одним из поворотных моментов в изучении нейрогенеза стала серия статей Фернандо Ноттебома, вышедшая в 80-х и 90-х годах. Сейчас Ноттебом — глава отдела экологии и этологии Рокфеллеровского университета, а тогда он занимался мозгом птиц, в частности — вокальным центром канареек. В ходе его работы выяснилось, что в отделах их мозга, гомологичных коре и гиппокампу приматов, помимо гибели происходит образование огромного количества новых клеток! При этом многие новые клетки являются нейронами и образуют синапсы, а активность всего этого процесса коррелирует со сложностью окружающей птицу среды. Несмотря на то, что многими эти результаты списывались на некую специфику птиц, они сильно сдвинули общественное мнение [3].
Исследование нейрогенеза продолжилось с новыми силами после введения в научную практику синтетических аналогов тимидина. Такие аналоги куда легче потом обнаружить в тканях, чем радиоактивные, которые использовал Альтман. Кроме того, были открыты маркеры клеток разных типов: нейронов различной степени зрелости, клеток глии, а также любых клеток, находящихся в фазе митоза, то есть делящихся. Это позволило еще увереннее говорить об активном нейрогенезе в зубчатой фасции гиппокампа и в стенках желудочков мозга с проекциями в обонятельные луковицы (рис. 2) [4]. Последние работы демонстрируют нейрогенез и в ряде других структур мозга: в хвостатом ядре, фронтальной коре, первичной и вторичной моторной и соматосенсорной коре (рис. 3) [5], [6]. Но недостаточно высокая активность процесса всё же не позволяет называть эти зоны нейрогенными, в отличие от двух вышеназванных.
Рисунок 2. Зоны мозга, в которых происходит нейрогенез: субвентрикулярная зона мозга (SVZ) в боковых стенках первых двух желудочков и субгранулярная зона зубчатой фасции гиппокампа (SGZ). У грызунов образующиеся в SVZ клетки потом мигрируют по ростральному миграционному тракту в обонятельные луковицы.
Рисунок 3. Зоны мозга человека, в которых происходит нейрогенез. У приматов клетки, образующиеся в субвентрикулярной области, мигрируют еще и в полосатое тело, которое представляет собой анатомическую структуру мозга, отвечающую за мышечный тонус, формирование условных рефлексов, а также регулирующую некоторые поведенческие реакции.
Нейрогенез в желудочках мозга значительно усиливается при каком-либо обонятельном опыте, а также при беременности у грызунов, так как узнавание детенышей у них сильно связано с обонянием [7], [8]. Результаты работ по исследованию нейрогенеза в этой зоне у человека пока не приводят к окончательным выводам: часть из них свидетельствует о его протекании у человека, другая ставит под сомнение миграцию нейронов в обонятельные луковицы. Недавно было показано, что у приматов новообразованные нейроны из субвентрикулярной зоны могут мигрировать в полосатое тело (или стриатум), отвечающее за сложные двигательные реакции и формирование условных рефлексов [9]. С повреждениями стриатума связан синдром Туретта, а также более серьезные проблемы, такие как болезни Паркинсона и Хантингтона. Поэтому в будущем можно рассчитывать на появление ряда работ по связанному с этой областью нейрогенезу.
Нейрогенез оказался важным инструментом в нашем организме.
Пожалуй, для человека самой важной нейрогенной зоной всё же можно назвать зубчатую фасцию гиппокампа. Гиппокамповая формация является частью лимбической системы и участвует в исполнении таких функций мозга, как интеграция и распределение по мозгу сенсорной информации, ответ на новизну, регуляция настроения и активности организма. Будучи частью круга Пейпеца, гиппокамп удерживает информацию при бодрствовании и участвует в ее переводе в кору больших полушарий во время сна, то есть из кратковременной памяти в долговременную. Нейрогенез вовлечен в осуществление некоторых из этих функций, выполнение которых становится возможным благодаря специфическим характеристикам образующихся клеток — в частности, молодые гранулярные клетки зубчатой фасции имеют более низкий порог долговременной потенциации, чем старшие [10]. Считается, что подобная пластичность играет роль в процессах обучения и памяти [11].
Скорость образования новых нейронов гиппокампа для взрослой крысы оценивается в 9000 клеток в сутки, однако большинство новообразованных клеток погибает между первой и второй неделями после своего рождения, из-за чего число окончательно интегрировавшихся в гиппокамп новых нейронов в месяц равно примерно 25000, что составляет около 3,3% их популяции [12]. Скорость нейрогенеза у человека оценивается в 700 нейронов ежедневно, а в год обновляется около 1,75% всего гиппокампа или же 0,004% нейронов его зубчатой фасции [13]. Половая специфика в этих показателях отсутствует, а с возрастом активность процесса снижается, при этом «качество» предшественников остается прежним, так как in vitro они культивируются так же хорошо, как и в молодом возрасте. Это позволяет предположить, что с возрастом происходит удлинение продолжительности клеточного цикла предшественников нервных клеток in vivo [14].
Стадии нейрогенеза в зубчатой фасции подробно описаны по морфологии клеток и набору специфических клеточных маркеров (рис. 4) [15].
Рисунок 4. Схема дифференцировки нервных стволовых клеток зубчатой фасции со специфическими маркерами разных стадий. Покоящиеся нервные предшественники (quiescent neural progenitors, в ранней классификации называемые радиальной глией) после активации цитокинами, ростовыми или иными факторами начинают делиться асимметричным митозом с образованием в базальной части делящегося нервного предшественника (amplifying neural progenitor, в ранней классификации — нерадиальный предшественник). Он, в свою очередь дважды поделившись, выходит из клеточного цикла и становится постмитотическим нейробластом (neuroblast 1, ранее — промежуточный прогенитор). Именно на этой стадии погибает большинство клеток. Оставшиеся превращаются в нейробласты второго порядка (neuroblasts 2, ранее — нейробласты) и затем в незрелые нейроны, мигрирующие в гранулярный слой, где завершается их созревание. Полное превращение нервной (нейральной) стволовой клетки в функциональный нейрон занимает около месяца.
В настоящее время ведутся споры относительно судьбы QNP (quiescent neural progenitors, покоящихся нервных предшественников) после деления. Согласно «оптимистической» модели, стволовые клетки мозга — по аналогии с гемопоэтическими стволовыми клетками — являются самовозобновляемыми: в результате асимметричного деления они дают клетку, дифференцирующуюся потом в нейрон, а затем возвращаются в покоящееся состояние и могут быть заново активированы. В противоположность этому, согласно «пессимистической» модели, стволовые клетки зубчатой фасции не способны к самовоспроизведению, и их активация в конечном итоге приводит к превращению в астроциты. Предполагают, что сами стволовые клетки используются только единожды в течение взрослой жизни, выходя из этого пула после серии быстрых делений, в результате которых образуются прогениторы. Это объясняет и связывает между собой снижение темпов нейрогенеза и рост количества астроцитов в течение жизни (рис. 5) [16].
Рисунок 5. «Оптимистическая» (слева) и «пессимистическая» (справа) модели деления стволовых клеток.
В то же время вторая модель не исключает возможности нахождения в зубчатой фасции или малых популяций самовоспроизводящихся стволовых клеток, или клеток с удлиненными G2/M-фазами, или же каких-то специфических клеток, не экспрессирующих нестин. В последнем случае их просто не удалось бы обнаружить при использованном дизайне эксперимента.
. на работу которого многое может повлиять
Уровень новообразования нервных клеток — в частности, в зубчатой фасции — может меняться под воздействием множества факторов. Если принять во внимание «пессимистическую» модель и роль нейрогенеза в осуществлении некоторых функций гиппокампа, а также патогенез ряда нейродегенеративных заболеваний, станет очевидной важность определения мишеней для этих факторов — влияют ли они на молчащие стволовые клетки, расходуя их пул, или же способствуют выживаемости их потомков, или увеличивают количество их делений. Все влияния на нейрогенез в конечном итоге можно подразделить по результату их действия на положительные и отрицательные. К первым относятся как банальные (содержание в обогащенной среде, физическая нагрузка, прием антидепрессантов или мелатонина, социальные взаимодействия), так и специфические — вроде одноночной бессонницы или приема каннабиноидов. Ко вторым — радиация, стресс, хроническое недосыпание, злоупотребление опиатами, алкоголем и множество прочих общенегативных для мозга вещей.
Хотя в целом результат воздействия многих перечисленных факторов можно предугадать, механизм их воздействия, а также влияние их комбинаций требуют изучения — как для выстраивания правильной общей профилактики, так и для лечения конкретных заболеваний. Среди так называемых позитивных факторов особенно эффективным является обогащенная среда, включающая в себя физические упражнения. По различным данным, нахождение в течение небольшого количества времени (примерно от недели до месяца) в такой среде стабильно и значимо повышает уровень нейрогенеза, причем увеличение может быть даже пятикратным — в зависимости от возраста, состояния здоровья и других параметров [17]. Несмотря на активное изучение эффектов обогащенной среды на нейрогенез, на современном этапе исследований остается открытым вопрос о том, какие именно из ее компонентов (физическая или исследовательская активность) оказывают влияние на процесс формирования новых нейронов в мозге, а также на какие этапы нейрогенеза эти эффекты распространяются. Разрешение этих вопросов важно для поиска новых терапевтических и нейропротекторных воздействий и для нахождения эффективных путей регуляции нейрогенеза во взрослом мозге. Именно поэтому интерес к этой теме лишь усиливается, и количество статей по ней будет расти еще долгое время.
Мозг, общение нейронов и энергетическая эффективность
По всей видимости, в эволюции сформировались энергетически эффективные механизмы кодирования и передачи информации в мозге. Подпись: «Усердно пытаюсь минимизировать энергозатраты».
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Клеточные процессы, обеспечивающие обмен информацией между нейронами, требуют много энергии. Высокое энергопотребление способствовало в ходе эволюции отбору наиболее эффективных механизмов кодирования и передачи информации. В этой статье вы узнаете о теоретическом подходе к изучению энергетики мозга, о его роли в исследованиях патологий, о том, какие нейроны более продвинуты, почему синапсам иногда выгодно не «срабатывать», а также, как они отбирают только нужную нейрону информацию.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Происхождение подхода
С середины ХХ века известно, что головной мозг потребляет значительную часть энергоресурсов всего организма: четверть всей глюкозы и ⅕ всего кислорода в случае высшего примата [1–5]. Это вдохновило Уильяма Леви и Роберта Бакстера из Массачусетского технологического института (США) на проведение теоретического анализа энергетической эффективности кодирования информации в биологических нейронных сетях (рис. 1) [6]. В основе исследования лежит следующая гипотеза. Поскольку энергопотребление мозга велико, ему выгодно иметь такие нейроны, которые работают наиболее эффективно — передают только полезную информацию и затрачивают при этом минимум энергии.
Это предположение оказалось справедливым: на простой модели нейронной сети авторы воспроизвели экспериментально измеренные значения некоторых параметров [6]. В частности, рассчитанная ими оптимальная частота генерации импульсов варьирует от 6 до 43 имп./с — почти так же, как и у нейронов основания гиппокампа. Их можно подразделить на две группы по частоте импульсации: медленные (
40 имп./с). При этом первая группа значительно превосходит по численности вторую [7]. Аналогичная картина наблюдается и в коре больших полушарий: медленных пирамидальных нейронов (
4—9 имп./с) в несколько раз больше, чем быстрых ингибиторных интернейронов (>100 имп./с) [8], [9]. Так, видимо, мозг «предпочитает» использовать поменьше быстрых и энергозатратных нейронов, чтобы те не израсходовали все ресурсы [6], [9–11].
Рисунок 1. Представлены два нейрона. В одном из них фиолетовым цветом окрашен пресинаптический белок синаптофизин. Другой нейрон полностью окрашен зеленым флуоресцентным белком. Мелкие светлые крапинки — синаптические контакты между нейронами [12]. Во вставке одна «крапинка» представлена ближе.
Группы нейронов, связанных между собой синапсами, называются нейронными сетями [13], [14]. Например, в коре больших полушарий пирамидальные нейроны и интернейроны образуют обширные сети. Слаженная «концертная» работа этих клеток обусловливает наши высшие когнитивные и другие способности. Аналогичные сети, только из других типов нейронов, распределены по всему мозгу, определенным образом связаны между собой и организуют работу всего органа.
Что такое интернейроны?
Нейроны центральной нервной системы разделяются на активирующие (образуют активирующие синапсы) и тормозящие (образуют тормозящие синапсы). Последние в значительной степени представлены интернейронами, или промежуточными нейронами. В коре больших полушарий и гиппокампе они ответственны за формирование гамма-ритмов мозга [15], которые обеспечивают слаженную, синхронную работу других нейронов. Это крайне важно для моторных функций, восприятия сенсорной информации, формирования памяти [9], [11].
Интернейроны отличаются способностью генерировать значительно более высокочастотные сигналы, чем другие нейроны. Они также содержат больше митохондрий, главных органелл энергетического метаболизма, «фабрик» по производству АТФ. Последние к тому же содержат большое количество белков цитохром-с оксидазы и цитохрома-с, являющихся ключевыми для метаболизма. Так, интернейроны являются крайне важными и, в то же время, энергозатратными клетками [8], [9], [11], [16].
Работа Леви и Бакстера [6] развивает концепцию «экономии импульсов» Горация Барлоу из Университета Калифорнии (США), который, кстати, является потомком Чарльза Дарвина [17]. Согласно ей, при развитии организма нейроны стремятся работать только с наиболее полезной информацией, фильтруя «лишние» импульсы, ненужную и избыточную информацию. Однако эта концепция не дает удовлетворительных результатов, так как не учитывает метаболические затраты, связанные с нейрональной активностью [6]. Расширенный подход Леви и Бакстера, в котором внимание уделено обоим факторам, оказался более плодотворным [6], [18–20]. И энергозатраты нейронов, и потребность в кодировании только полезной информации являются важными факторами, направляющими эволюцию мозга [6], [21–24]. Поэтому, чтобы лучше разобраться в том, как устроен мозг, стоит рассматривать обе эти характеристики: сколько нейрон передает полезной информации и сколько энергии при этом тратит.
За последнее время этот подход нашел множество подтверждений [10], [22], [24–26]. Он позволил по-новому взглянуть на устройство мозга на самых разных уровнях организации — от молекулярно-биофизического [20], [26] до органного [23]. Он помогает понять, каковы компромиссы между выполняемой функцией нейрона и ее энергетической ценой и в какой степени они выражены.
Как же работает этот подход?
Положим, у нас есть модель нейрона, описывающая его электрофизиологические свойства: потенциал действия (ПД) и постсинаптические потенциалы (ПСП) (об этих терминах — ниже). Мы хотим понять, эффективно ли он работает, не тратит ли неоправданно много энергии. Для этого нужно вычислить значения параметров модели (например, плотность каналов в мембране, скорость их открывания и закрывания), при которых: (а) достигается максимум отношения полезной информации к энергозатратам и в то же время (б) сохраняются реалистичные характеристики передаваемых сигналов [6], [19].
Поиск оптимума
Эти «оптимальные» значения параметров затем нужно сравнить с измеренными экспериментально и определить, насколько они отличаются. Общая картина отличий укажет на степень оптимизации данного нейрона в целом: насколько реальные, измеренные экспериментально, значения параметров совпадают с рассчитанными. Чем слабее выражены отличия, тем нейрон более близок к оптимуму и работает энергетически более эффективно, оптимально. С другой стороны, сопоставление конкретных параметров покажет, в каком конкретно качестве этот нейрон близок к «идеалу».
Далее, в контексте энергетической эффективности нейронов рассмотрены два процесса, на которых основано кодирование и передача информации в мозге. Это нервный импульс, или потенциал действия, благодаря которому информация может быть отправлена «адресату» на определенное расстояние (от микрометров до полутора метров) и синаптическая передача, лежащая в основе собственно передачи сигнала от одного нейрона на другой.
Потенциал действия
Потенциал действия (ПД) — сигнал, которые отправляют друг другу нейроны. ПД бывают разные: быстрые и медленные, малые и большие [28]. Зачастую они организованы в длинные последовательности (как буквы в слова), либо в короткие высокочастотные «пачки» (рис. 2).
Большое разнообразие сигналов обусловлено огромным количеством комбинаций разных типов ионных каналов, синаптических контактов, а также морфологией нейронов [28], [29]. Поскольку в основе сигнальных процессов нейрона лежат ионные токи, стоит ожидать, что разные ПД требуют различных энергозатрат [20], [27], [30].
Что такое потенциал действия?
ПД — это относительно сильное по амплитуде скачкообразное изменение мембранного потенциала.
Анализ разных типов нейронов (рис. 4) показал, что нейроны беспозвоночных не очень энергоэффективны, а некоторые нейроны позвоночных почти совершенны [20]. По результатам этого исследования, наиболее энергоэффективными оказались интернейроны гиппокампа, участвующего в формировании памяти и эмоций, а также таламокортикальные релейные нейроны, несущие основной поток сенсорной информации от таламуса к коре больших полушарий.
Рисунок 4. Разные нейроны эффективны по-разному. На рисунке представлено сравнение энергозатрат разных типов нейронов. Энергозатраты рассчитаны в моделях как с исходными (реальными) значениями параметров (черные столбцы), так и с оптимальными, при которых с одной стороны нейрон выполняет положенную ему функцию, с другой — затрачивает при этом минимум энергии (серые столбцы). Самыми эффективными из представленных оказались два типа нейронов позвоночных: интернейроны гиппокампа (rat hippocampal interneuron, RHI) и таламокортикальные нейроны (mouse thalamocortical relay cell, MTCR), так как для них энергозатраты в исходной модели наиболее близки к энергозатратам оптимизированной. Напротив, нейроны беспозвоночных менее эффективны. Условные обозначения: SA (squid axon) — гигантский аксон кальмара; CA (crab axon) — аксон краба; MFS (mouse fast spiking cortical interneuron) — быстрый кортикальный интернейрон мыши; BK (honeybee mushroom body Kenyon cell) — грибовидная клетка Кеньона пчелы.
Почему они более эффективны? Потому что у них малó перекрывание Na- и К-токов. Во время генерации ПД всегда есть промежуток времени, когда эти токи присутствуют одновременно (рис. 3в). При этом переноса заряда практически не происходит, и изменение мембранного потенциала минимально. Но «платить» за эти токи в любом случае приходится, несмотря на их «бесполезность» в этот период. Поэтому его продолжительность определяет, сколько энергетических ресурсов растрачивается впустую. Чем он короче, тем более эффективно использование энергии [20], [26], [30], [43]. Чем длиннее — тем менее эффективно. Как раз в двух вышеупомянутых типах нейронов, благодаря быстрым ионным каналам, этот период очень короткий, а ПД — самые эффективные [20].
Кстати, интернейроны гораздо более активны, чем большинство других нейронов мозга. В то же время они крайне важны для слаженной, синхронной работы нейронов, с которыми образуют небольшие локальные сети [9], [16]. Вероятно, высокая энергетическая эффективность ПД интернейронов является некой адаптацией к их высокой активности и роли в координации работы других нейронов [20].
Синапс
Передача сигнала от одного нейрона к другому происходит в специальном контакте между нейронами, в синапсе [12]. Мы рассмотрим только химические синапсы (есть еще электрические), поскольку они весьма распространены в нервной системе и важны для регуляции клеточного метаболизма, доставки питательных веществ [5].
Чаще всего, химический синапс образован между окончанием аксона одного нейрона и дендритом другого. Его работа напоминает. «переброс» эстафетной палочки, роль которой и играет нейромедиатор — химический посредник передачи сигнала [12], [42], [44–48].
На пресинаптическом окончании аксона ПД вызывает выброс нейромедиатора во внеклеточную среду — к принимающему нейрону. Последний только этого и ждет с нетерпением: в мембране дендритов рецепторы — ионные каналы определенного типа — связывают нейромедиатор, открываются и пропускают через себя разные ионы. Это приводит к генерации маленького постсинаптического потенциала (ПСП) на мембране дендрита. Он напоминает ПД, но значительно меньше по амплитуде и происходит за счет открывания других каналов. Множество этих маленьких ПСП, каждый от своего синапса, «сбегаются» по мембране дендритов к телу нейрона (зеленые стрелки на рис. 3а) и достигают начального сегмента аксона, где вызывают открывание Na-каналов и «провоцируют» его на генерацию ПД.
Такие синапсы называются возбуждающими: они способствуют активации нейрона и генерации ПД. Существуют также и тормозящие синапсы. Они, наоборот, способствуют торможению и препятствуют генерации ПД. Часто на одном нейроне есть и те, и другие синапсы. Определенное соотношение между торможением и возбуждением важно для нормальной работы мозга, формирования мозговых ритмов, сопровождающих высшие когнитивные функции [49].
Как это ни странно, выброс нейромедиатора в синапсе может и не произойти вовсе — это процесс вероятностный [18], [19]. Нейроны так экономят энергию: синаптическая передача и так обусловливает около половины всех энергозатрат нейронов [25]. Если бы синапсы всегда срабатывали, вся энергия пошла бы на обеспечение их работы, и не осталось бы ресурсов для других процессов. Более того, именно низкая вероятность (20–40%) выброса нейромедиатора соответствует наибольшей энергетической эффективности синапсов. Отношение количества полезной информации к затрачиваемой энергии в этом случае максимально [18], [19]. Так, выходит, что «неудачи» играют важную роль в работе синапсов и, соответственно, всего мозга. А за передачу сигнала при иногда «не срабатывающих» синапсах можно не беспокоиться, так как между нейронами обычно много синапсов, и хоть один из них да сработает.
Еще одна особенность синаптической передачи состоит в разделении общего потока информации на отдельные компоненты по частоте модуляции приходящего сигнала (грубо говоря, частоте приходящих ПД) [50]. Это происходит благодаря комбинированию разных рецепторов на постсинаптической мембране [38], [50]. Некоторые рецепторы активируются очень быстро: например, AMPA-рецепторы (AMPA происходит от α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid). Если на постсинаптическом нейроне представлены только такие рецепторы, он может четко воспринимать высокочастотный сигнал (такой, как, например, на рис. 2в). Ярчайший пример — нейроны слуховой системы, участвующие в определении местоположения источника звука и точном распознавании коротких звуков типа щелчка, широко представленных в речи [12], [38], [51]. NMDA-рецепторы (NMDA — от N—methyl-D—aspartate) более медлительны. Они позволяют нейронам отбирать сигналы более низкой частоты (рис. 2г), а также воспринимать высокочастотную серию ПД как нечто единое — так называемое интегрирование синаптических сигналов [14]. Есть еще более медленные метаботропные рецепторы, которые при связывании нейромедиатора, передают сигнал на цепочку внутриклеточных «вторичных посредников» для подстройки самых разных клеточных процессов. К примеру, широко распространены рецепторы, ассоциированные с G-белками. В зависимости от типа они, например, регулируют количество каналов в мембране или напрямую модулируют их работу [14].
Различные комбинации быстрых AMPA-, более медленных NMDA- и метаботропных рецепторов позволяют нейронам отбирать и использовать наиболее полезную для них информацию, важную для их функционирования [50]. А «бесполезная» информация отсеивается, она не «воспринимается» нейроном. В таком случае не приходится тратить энергию на обработку ненужной информации. В этом и состоит еще одна сторона оптимизации синаптической передачи между нейронами.
Что еще?
Энергетическая эффективность клеток мозга исследуется также и в отношении их морфологии [35], [52–54]. Исследования показывают, что ветвление дендритов и аксона не хаотично и тоже экономит энергию [52], [54]. Например, аксон ветвится так, чтобы суммарная длина пути, который проходит ПД, была наименьшей. В таком случае энергозатраты на проведение ПД вдоль аксона минимальны.
Снижение энергозатрат нейрона достигается также при определенном соотношении тормозящих и возбуждающих синапсов [55]. Это имеет прямое отношение, например, к ишемии (патологическому состоянию, вызванному нарушением кровотока в сосудах) головного мозга. При этой патологии, вероятнее всего, первыми выходят из строя наиболее метаболически активные нейроны [9], [16]. В коре они представлены ингибиторными интернейронами, образующими тормозящие синапсы на множестве других пирамидальных нейронов [9], [16], [49]. В результате гибели интернейронов, снижается торможение пирамидальных. Как следствие, возрастает общий уровень активности последних (чаще срабатывают активирующие синапсы, чаще генерируются ПД). За этим немедленно следует рост их энергопотребления, что в условиях ишемии может привести к гибели нейронов.
При изучении патологий внимание уделяют и синаптической передаче как наиболее энергозатратному процессу [19]. Например, при болезнях Паркинсона [56], Хантингтона [57], Альцгеймера [58–61] происходит нарушение работы или транспорта к синапсам митохондрий, играющих основную роль в синтезе АТФ [62], [63]. В случае болезни Паркинсона, это может быть связано с нарушением работы и гибелью высоко энергозатратных нейронов черной субстанции, важной для регуляции моторных функций, тонуса мышц. При болезни Хантингтона, мутантный белок хангтингтин нарушает механизмы доставки новых митохондрий к синапсам, что приводит к «энергетическому голоданию» последних, повышенной уязвимости нейронов и избыточной активации. Все это может вызвать дальнейшие нарушения работы нейронов с последующей атрофией полосатого тела и коры головного мозга. При болезни Альцгеймера нарушение работы митохондрий (параллельно со снижением количества синапсов) происходит из-за отложения амилоидных бляшек. Действие последних на митохондрии приводит к окислительному стрессу, а также к апоптозу — клеточной гибели нейронов.
Еще раз обо всем
В конце ХХ века зародился подход к изучению мозга, в котором одновременно рассматривают две важные характеристики: сколько нейрон (или нейронная сеть, или синапс) кодирует и передает полезной информации и сколько энергии при этом тратит [6], [18], [19]. Их соотношение является своего рода критерием энергетической эффективности нейронов, нейронных сетей и синапсов.
Использование этого критерия в вычислительной нейробиологии дало существенный прирост к знаниям относительно роли некоторых явлений, процессов [6], [18–20], [26], [30], [43], [55]. В частности, малая вероятность выброса нейромедиатора в синапсе [18], [19], определенный баланс между торможением и возбуждением нейрона [55], выделение только определенного рода приходящей информации благодаря определенной комбинации рецепторов [50] — все это способствует экономии ценных энергетических ресурсов.
Более того, само по себе определение энергозатрат сигнальных процессов (например, генерация, проведение ПД, синаптическая передача) позволяет выяснить, какой из них пострадает в первую очередь при патологическом нарушении доставки питательных веществ [10], [25], [56]. Так как больше всего энергии требуется для работы синапсов, именно они первыми выйдут из строя при таких патологиях, как ишемия, болезни Альцгеймера и Хантингтона [19], [25]. Схожим образом определение энергозатрат разных типов нейронов помогает выяснить, какой из них погибнет раньше других в случае патологии. Например, при той же ишемии, в первую очередь выйдут из строя интернейроны коры [9], [16]. Эти же нейроны из-за интенсивного метаболизма — наиболее уязвимые клетки и при старении, болезни Альцгеймера и шизофрении [16].
В общем, подход к определению энергетически эффективных механизмов работы мозга является мощным направлением для развития и фундаментальной нейронауки, и ее медицинских аспектов [5], [14], [16], [20], [26], [55], [64].
Благодарности
Искренне благодарен моим родителям Ольге Наталевич и Александру Жукову, сестрам Любе и Алене, моему научному руководителю Алексею Браже и замечательным друзьям по лаборатории Эвелине Никельшпарг и Ольге Слатинской за поддержку и вдохновение, ценные замечания, сделанные при прочтении статьи. Я также очень благодарен редактору статьи Анне Петренко и главреду «Биомолекулы» Антону Чугунову за пометки, предложения и замечания.