как антидепрессанты влияют на мозг человека
Как антидепрессанты влияют на мозг человека
В антиутопичном романе «О дивный новый мир» Олдоса Хаксли, написанном в 1931 году, говорится о таблетках (наркотиках) «сома» меняющих настроение человека и действующих как современные антидепрессанты. Спустя два десятилетия после выхода книги ученые начали разработку настоящих антидепрессантов. Но почему эти препараты действительно эффективны? Какое влияние они оказывают на человеческий мозг?
Терапевтический эффект антидепрессантов доказан. Но как именно они работают?
Как появились антидепрессанты
Впервые связь между депрессией и функциями мозга была обнаружена учеными лишь в 1951 году. Группа медиков из Нью-Йорка выявила неожиданные изменения в настроении и поведении пациентов с туберкулезом после того, как тем начали давать препарат под названием ипрониазид. Люди, страдающие сильными болями, вдруг становились счастливыми.
Ученые быстро пришли к пониманию, что между депрессией и работой мозга существует связь, и разработали препараты, помогающие справляться с состоянием угнетения и апатии. С тех пор миллионы американцев «подсели» на антидепрессанты. Например, одним из самых популярных, допущенных в продажу в 1998 году, является Прозак.
Как работают антидепрессанты
Чтобы выяснить, какое именно влияние эти препараты оказывают на мозг человека, ученые из Йельского и Манчестерского университетов решили исследовать, как антидепрессанты изменяют связи между различными областями головного мозга. По мнению ученых, антидепрессанты должны усиливать связи в области, отвечающей за внимание и эмоции, и ослаблять таковые в той области, которая отвечает за клиническую депрессию, апатию и «погружение в себя».
Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи провели опыт. Они просмотрели данные МРТ больных депрессией через неделю после начала приема антидепрессантов. Далее с помощью машинного обучения были проанализированы связи всего мозга, а также связи конкретных областей коры и подкорковых структур друг с другом.
Действительно, как только пациенты первый раз принимали антидепрессанты с серотонином, препарат усиливал связи между сетями мозга, отвечающими за внимание. При этом он ослаблял связи между областями пассивной работы головного мозга. В случае с плацебо подобного эффекта добиться не удалось. Любопытно, что изменения в связях наблюдались еще до того, как у пациентов улучшилось настроение.
Синим показано ослабление связей, красным — усиление
По мнению экспертов, раз процессы в головном мозге начинают происходить до появления терапевтического эффекта антидепрессантов, МРТ может помочь определить, работает ли тот или иной препарат для подавления депрессии на конкретном человеке. В планах ученых исследовать работу популярных антидепрессантов, поскольку именно с помощью картины связей головного мозга можно узнать, действительно ли они эффективны.
Десятилетия исследований показали, что между серотонином и аутизмом есть связь. Около 10 лет назад это привело ученых к испытанию антидепрессантов, повышающих уровень серотонина за счет блокировки его распространения в нейронах, в качестве возможного лекарства от аутизма. Однако в нескольких исследованиях антидепрессанты вроде флуоксетина («Прозак») оказались неэффективными в ослаблении проявлений аутизма.
Антидепрессанты: почему мы можем ошибаться в их эффективности и безопасности?
Почему несмотря на значительный рост применения антидепрессантов, показатели уровня инвалидности по причине психического расстройства или число суицидов остаются по-прежнему высокими?
Введение
Распределенные по различным классам препаратов в соответствии с механизмом действия, антидепрессанты широко используются в лечении так называемого большого депрессивного расстройства, ранее именовавшегося депрессией.
В настоящее время дебаты по поводу эффективности и безопасности антидепрессантов не прекращаются. [3] Для оценки совокупности данных, полученных в исследованиях, используют метаанализы, однако и они не позволяют дать однозначный ответ о соотношении пользы и вреда при длительном приеме антидепрессантов.
Сложность состоит в том, что психиатрия представляет собой особую областью медицины, где отсутствуют надежные биомаркеры психических заболеваний и первичная конечная точка для суммирования безопасности и эффективности. [4] Анализ преимуществ и риска назначения лекарственной терапии в психиатрии отличается от других терапевтических областей.
Несмотря на то, что метаанализы данных в целом оценивают назначение антидепрессантов как эффективный и относительно безопасный метод лечения депрессивного расстройства, опасения по поводу действия данных препаратов по-прежнему имеют место как среди ученых, так и пациентов. [4] Данный обзор рассматривает наиболее часто встречающиеся недостатки исследований и метаанализов данных по применению антидепрессантов, способствующих преувеличению их эффективности и недостаточной оценке риска терапии.
Неясный механизм действия
Одной из главных причин сомнений в эффективности и безопасности антидепрессантов является отсутствие понимания их точного механизма действия. Распространенным объяснением необходимости приема данных препаратов служит представление о том, что они восполняют дефицит определенных веществ в мозге. Указанной гипотезе более 50 лет, и она подразумевает нарушение серотонинергической, норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии как основу патогенеза депрессии. [5]
Тем не менее, позже были получены многочисленные опровержения подобному представлению о механизме развития депрессивного расстройства, и гипотеза давно признана ошибочной. Так, дефицит нейромедиатора дофамина служит причиной болезни Паркинсона, но антидепрессанты, способствующие его накоплению, отнюдь не помогают в лечении данного заболевания. Ввиду этого в настоящее время ученые и клиницисты избегают классификации депрессии на основании выделения дефицита какого-либо из трех указанных аминов. [6]
Биохимические процессы в головном мозге представляют собой крайне сложный и не до конца изученный механизм. По этой причине невозможно получить данные о снижении уровня серотонина и других аминов в центральной нервной системе при депрессии, изучая их концентрацию в сыворотке крови. Исследования антидепрессантов также не могут оценить прямое влияние препаратов на биохимию мозга человека и провести сравнение изменений тех или иных показателей на психику в длительной перспективе. [6]
Несбалансированные методы оценки пользы и риска терапии
Известно, что событие, наступающее после приема препарата, не всегда означает, что оно наступило вследствие его приема. Тяжесть симптомов депрессии способна спонтанно меняться в сторону улучшения или ухудшения, и начало курса антидепрессантов может совпасть с одним из этих периодов. По этой причине остается неясным, вызвано ли последующее уменьшение клинических проявлений депрессии действием препаратов или наступает вслед за обострением.
В отсутствие биохимических маркеров заболеваний широкое распространение в психиатрии получили диагностические шкалы. Они применяются как для выявления тех или иных расстройств, так и для и оценки эффективности терапии. Наиболее популярны среди них шкала Монтгомери-Осберга (оценивает 10 симптомов депрессии) и шкала Гамильтона (включает 17 симптомов). [4]
Поскольку шкалы редко используются для изучения побочных эффектов, исследования могут быть склонны переоценивать пользу и недооценивать риски от приема антидепрессантов. Эффективность антидепрессантов становится статистически выше, если симптомы депрессии оцениваются в совокупности в составе шкалы и уменьшается при их оценке по-отдельности. Напротив, побочные эффекты в исследованиях обычно классифицируются отдельно, что создает предпосылки для уменьшения их значимости. [7]
Шкала оценки депрессии Монтгомери-Осберга (диапазон оценок 0-60) служит относительно чувствительным инструментом для оценки изменений, вызванных антидепрессантами. FDA добрило антидепрессант эскетамин в 2019 г на основании снижения на 20 баллов по шкале Монтгомери-Осберга при приеме этого препарата в сравнении с 16 баллами в группе плацебо. Однако разница в 4 балла между двумя группами достигала значимости р
Правда об антидепрессантах
Поделиться:
Надо сказать что препараты, избирательно влияющие на настроение человека, врачи обнаружили совершенно случайно. Они искали средства борьбы с туберкулезом и поняли, что новый препарат изониазид обладает интересным побочным эффектом — улучшает настроение пациентов. Дальнейшие поиски привели к синтезу имипрамина, препарата, направленно влияющего на психическое состояние больных депрессией.
Конец 50-х и начало 60-х отмечены появлением на фармацевтическом рынке большого количества тимолептиков (от греч. «тимос» — настроение и «лептикос» — вбирающий). Казалось бы, с депрессией, состоянием, преследовавшим человечество тысячелетиями, покончено раз и навсегда — найдена «золотая пилюля», которая сделает всех людей счастливыми.
Как действуют антидепрессанты
Современная биохимическая теория депрессивных состояний считает, что все беды — от низкого содержания нейромедиаторов моноаминов (сератонина, допамина, норадреналина и др.) в синапсической щели. Чтобы увеличить их количество до надлежащего уровня, следует блокировать их распад, который вызывается действием МАО (моноаминоксидазы), и/или блокировать обратный захват моноаминов нейронами. Все это хорошо на бумаге, но что же в жизни?
Читайте также:
Депрессия и агрессия
Наверное, больше всего фармакологические компании заработали именно на антидепрессантах, которые в свое время назначались врачами по поводу и без, стоило пациенту пожаловаться на малейшее ухудшение настроения. Хотя настроенческий спад характерен практически для любого заболевания. Однако в результате таких назначений был накоплен огромный клинический опыт.
Так что же делать простому человеку, которому предлагают принимать антидепрессанты?
Как говорится, нужно «семь раз отмерить». Все-таки чаще всего депрессии имеют в своей основе психологические проблемы, и решать их надо соответственно. Не стоит идти на поводу у доктора, который избрал легкий для себя путь — назначил таблетки. Глотать их имеет смысл лишь при тяжелой степени депрессии, но и тогда следует активно заниматься своими личностными и социальными проблемами. Кто вам в этом будет помогать — психолог, психотерапевт, друг, священник или кто-то еще, решать вам!
Гид по антидепрессантам: как они работают?
Даниил Давыдов СПИД.ЦЕНТР
СПИД.ЦЕНТР нередко пишет о депрессии, и, к сожалению, для многих из наших читателей это насущная проблема. На этот раз с помощью кандидата психологических наук Марии Даниной наши авторы составили короткий гид по антидепрессантам. Их типы, принципы работы и устройство. Все основные понятия в одном тексте.
Депрессия встречается достаточно часто: по данным ВОЗ, во всем мире ею страдают более 300 миллионов человек разного возраста и пола.
Согласно определению Американской психиатрической ассоциации, это серьезное заболевание может принимать разные формы, различаться по степени тяжести у разных людей и сочетаться с другими состояниями, при которых возникают похожие на нее симптомы, например, с тревожными расстройствами.
Поскольку причины депрессии связаны с нарушениями работы головного мозга, пациентов с депрессией бесполезно призывать «взять себя в руки» — ее симптомы невозможно победить волевым усилием, как нельзя волевым усилием повлиять на работу мозга.
«Настроение — это наше субъективное переживание, то есть то, что мы можем осознать и о чем мы можем дать отчет. В основе любого психологического феномена лежат сложные и многоуровневые процессы, которые идут в нашей нервной системе. В частности — нейрохимические», — объясняет старший научный сотрудник лаборатории научных основ психотерапии, кандидат психологических наук Мария Данина.
По ее словам, согласно моноаминовой теории, вклад в депрессивную симптоматику вносят три разных нейромедиатора моноаминового ряда. Причем нейромедиаторы не «запускают» болезнь сами по себе, а влияют на определенные процессы, которые, собственно, и приводят к депрессии.
Во-первых, это дофамин, который участвует в системе мотивации. Недостаток дофамина может вести к ангедонии — то есть неспособности переживать удовольствие.
Во-вторых, это норадреналин. Он участвует в регуляции нашей повседневной активности. Его недостаток связан с психомоторной заторможенностью (когда человек начинает двигаться и говорить медленнее, чем обычно).
И, в-третьих, серотонин. Который участвует в контроле чувствительности болевой системы, подавляет болевые сигналы и отрицательные эмоции.
Недостаток серотонина приводит к усилению болевых ощущений, негативным эмоциям и тревоге. Кроме того, из-за недостатка серотонина развиваются навязчивые состояния, связанные с постоянно возвращающимися мыслями о прошлом и причинах своего нынешнего состояния, от которых сложно избавиться, — психиатры называют это руминацией.
«Помимо снижения уровня нейромедиаторов, вклад в депрессию могут вносить и другие группы биологически активных веществ — например, глюкокортикоиды, — замечает Мария Данина. — Скажем, уровень знаменитого «гормона стресса» кортизола при депрессии тоже повышается — а это в свою очередь ведет к нехватке дофамина. На уровень моноаминов могут влиять гормоны щитовидной железы и половые гормоны: эстроген и прогестерон».
Впрочем, клиническую депрессию может спровоцировать множество факторов — например, наследственная предрасположенность, низкая самооценка, сложные обстоятельства жизни, тяжелый стресс и хронические заболевания. А стало быть, мы не можем «свалить всю вину» только на нарушения в работе мозга, подчеркивает Мария Данина.
Жизнь в «серотониновой яме»
Альтернатива моноаминовой теории, которая с точки зрения многих ученых уже не может считаться основной, — биопсихосоциальная модель депрессии. В соответствии с ней, на развитие болезни влияют не только биологические, но и психологические факторы.
«Человек может столкнуться с утратой (горем) или сильной фрустрацией своих потребностей (стрессом). В результате чего меняется и его нейрохимия, — объясняет Данина. — Но это так называемый нормальный «процесс горевания». О реактивной депрессии врачи говорят только в том случае, если даже спустя месяцы человек продолжает испытывать все те же неприятные ощущения, а с течением времени его состояние только усугубляется».
У некоторых людей, впрочем, функциональные особенности их нейронов делают их более предрасположенными к депрессивным состояниям. Таким пациентам «для запуска» процесса не требуется внешних обстоятельств. А их депрессия имеет не реактивный «эндогенный» характер.
И в том и в другом случае в качестве медикаментозной помощи, кроме психотерапии, врачи назначают антидепрессанты, то есть препараты, которые способны повлиять на нейромедиаторы в мозге.
Всего их насчитывается пять классов. Каждый из которых влияет на мозг по-своему.
1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Препараты из класса СИОЗС увеличивают уровень серотонина. Что помогает точнее регулировать настроение и постепенно преодолевать умеренную и тяжелую депрессию. Эти лекарства справляются со своей задачей, «запрещая» нейронам поглощать серотонин из синаптической щели между нейронами. Благодаря чему нейроны оказываются способны лучше обмениваться информацией.
У СИОЗС меньше побочных эффектов, чем у антидепрессантов из других классов. Например, при передозировке они не нарушают сердечную проводимость и не приводят к судорогам.
Тем не менее, побочные эффекты все-таки есть и довольно серьезные — от усиления суицидальных мыслей до сексуальной дисфункции, сонливости, сухости во рту, головокружений и головной боли.
Кроме того, все препараты, увеличивающие уровень серотонина в мозге, способны вызвать серотониновый синдром — ситуацию, когда нейромедиатора становится слишком много.
При серотониновом синдроме человек перевозбуждается, становится беспокойным, страдает от потливости и повышенного сердцебиения. Именно поэтому лечиться одновременно двумя антидепрессантами, увеличивающими уровень серотонина, опасно для жизни и здоровья.
2. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs).
Препараты из класса SNRIs работают почти так же, как СИОЗС, но с одним отличием. Лекарства «запрещают» нейронам поглощать не только серотонин, но и норадреналин — нейромедиатор, который участвует в регуляции эмоций и мыслительных процессов.
А поскольку норадреналин работает в тесной «связке» с серотонином и дофамином, то считается, что SNRIs повышают внимание, сосредоточенность и улучшают память.
Показания и побочные эффекты у SNRIs очень похожи на СИОЗС. Преимуществ перед СИОЗС у препаратов этого класса немного, однако некоторым пациентам они подходят лучше.
3. Атипичные антидепрессанты.
В этот класс входят лекарства с разными принципами действия, которые объединяет только одно — эти препараты не похожи на СИОЗС и SNRIs.
Хотя часть препаратов этого класса также «запрещают» нейронам поглощать серотонин, как и ингибиторы обратного захвата, некоторые из них могут воздействовать на рецепторы и к другим нейромедиаторам. Что позволяет тонко «настраивать» чувствительность нейронов к тому или другому веществу.
Стоит отметить, что компоненты некоторых атипичных антидепрессантов — скажем, бупропиона — указаны в примечании к перечню психотропных веществ, подлежащих контролю на территории Российской Федерации. И хотя это средство одобрено авторитетными международными медицинскими организациями — например, американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), легально приобрести его в России нельзя.
Побочные эффекты у этого класса лекарств зависят от конкретного препарата. Например, от некоторых атипичных антидепрессантов клонит в сон — а другие, напротив, бодрят. Чтобы правильно подобрать лекарство, врач должен учитывать особенности законодательства, индивидуальные симптомы и состояние здоровья пациента.
4. Трициклические антидепрессанты (TCAs).
Считается, что все препараты этого класса увеличивают уровень норадреналина и серотонина в мозге — примерно так же, как это делают SNRIs.
Но у TCAs есть очень важное отличие — они способны воздействовать на рецепторы мозга, которые связываются с другими веществами. При передозировке это приводит к тяжелым побочным эффектам — например, к судорогам и полной блокаде сердца. И хотя TCAs достаточно эффективны, препараты из этой группы сегодня стараются использовать как можно реже.
5. Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOIs).
Препараты этого класса «отключают» моноаминоксидазу — фермент, который расщепляет норадреналин, серотонин и дофамин в мозге. В результате нейромедиаторы не разрушаются и надолго остаются в синаптической щели.
К сожалению, у MAOIs много побочных эффектов, среди которых скачки давления, увеличение веса, отеки, нарушение сексуального поведения и суицидальные мысли. Так что лекарства этого класса сегодня применяют только при строгом врачебном контроле и в крайнем случае — если другие антидепрессанты не помогли.
Можно ли обойтись без антидепрессантов?
В медицине существует понятие баланса пользы и вреда. Именно об этом говорит старая врачебная поговорка о лекарствах, которые «одно лечат — другое калечат». Принимая решение назначить антидепрессант (или любой другой сильнодействующий препарат), врач всегда думает о том, принесет ли это пользу конкретному пациенту.
Влияние антидепрессантов на иммунную систему
Психонейроиммунология
Механизмы стресса
Эффекты глюкокортикоидов
Лимфоциты при депрессии
Лимфоциты и макрофаги, как известно, экспрессируют на своей поверхности ряд рецепторов для нейромедиаторов, таких как норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, эндорфины и гормоны, такие как кортикотропин (CRH), что позволяет им реагировать на сигналы, посылаемые нервными клетками. В ответ на стимуляцию рецепторов вышеупомянутыми веществами в иммунных клетках активируется ряд процессов, включая выработку цитокинов, секретируемых в кровоток, обеспечивающих их системное действие, и гормонов, в основном гипофиза, таких как кортикотропин (АКТГ), тиреотропин. (ТТГ) или эндорфины, действующие в основном локально как ауто- и паракринные гормоны
Наблюдалось снижение количества NK-клеток, ответственных за естественную цитотоксичность сопровождающееся одновременным снижением их активации пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми людьми.
Цитокины и депрессия
Было продемонстрировано, что концентрации провоспалительных цитокинов повышены в сыворотке крови пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, в основном IL-1, IL-6, IFN-γ и TNF-α, что было подтверждено в нескольких метаанализах. Повышение уровня провоспалительных цитокинов сопровождалось увеличением плазменных концентраций колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов. и хемоаттрактантного белка моноцитов 1. Провоспалительные цитокины в основном продуцируются Т-хелперами (Th1) типа 1, которые вместе с макрофагами, дендритными клетками и цитотоксическими Т-клетками участвуют в клеточном иммунитете, необходимом для устранения внутриклеточных патогенов.
Повышенные концентрации других цитокинов, таких как IL-5, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13 (Schmidt et al. 2014) также были зафиксированы в некоторых исследованиях. Эти цитокины участвуют в развитии гуморального ответа против внеклеточных патогенов, поддерживаемого клетками Th2. Также описана повышенная активация инфламмасомы NLRP3 (мультиолигомера, ответственного за активацию воспалительных реакций) в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) пациентов, страдающих депрессией. Кроме того, известно, что IFN-α, вводимый экзогенно для лечения хронического вирусного гепатита C, может вызывать преходящие симптомы депрессии. У пациентов, вакцинированных против Salmonella typhi, депрессивные симптомы возникали после введения вакцины и положительно коррелировали с повышенными уровнями IL-6.
Лейкоциты при депрессии
Изменения иммунной системы у пациентов, страдающих депрессией, также заметны по количеству и соотношению популяций лейкоцитов. Сообщалось об увеличении количества клеток, участвующих во врожденных иммунных ответах, т. е. моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, а также об увеличении производства активных форм кислорода (ROS).
Серотониновая гипотеза депрессии и иммуная система
Препараты для лечения депрессии
В настоящее время основными лекарствами, используемыми для фармакотерапии депрессии, являются препараты, которые влияют на уровень нейромедиаторов в синаптической щели, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / серотонина и норадреналина (СИОЗС и СИОЗСН). в качестве противоэпилептических средств (например, ламотриджин, вальпроевая кислота) и антипсихотических средств (включая кветиапин, арипипразол, оланзапин, амисульприд). Помимо известного механизма действия этих препаратов на транспортеры нейромедиаторов и пре- и постсинаптические рецепторы, расположенные на нейрональной мембране (серотонинергические, дофаминергические, адренергические), считается, что они могут обладать иммуномодулирующими свойствами, которые могут способствовать достижению терапевтического эффекта у пациентов с депрессией также через этот механизм.
Эффективность и эффекты антидепрессантов
Большинство широко используемых в медицинской практике антидепрессивных препаратов сосредоточены на повышении уровня серотонина в синаптической щели, в основном за счет ингибирования обратного захвата серотонина. Однако важно отметить, что только 50% пациентов реагируют на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а эффективная ремиссия наступает менее чем в 30% случаев. В группе лиц, не ответивших на лечение, замена СИОЗС на другие антидепрессанты, которые также регулируют уровни дофамина и / или норэпинефрина, вызывает ремиссию только у двух третей пациентов. Это показывает, что должны существовать другие механизмы, вызывающие депрессию, не связанные с уровнями синаптического серотонина или других моноаминов, таких как дофамин и норэпинефрин.
Повышение уровня BDNF в сыворотке крови пациентов было продемонстрировано уже через 5 недель лечения сертралином и через 6 месяцев после введения венлафаксина. Более того, исследования показывают, что измерение BDNF в сыворотке может коррелировать с уровнем BDNF в центральной нервной системе.
Было продемонстрировано, что Т-лимфоциты пациентов, страдающих биполярным расстройством, лечившихся литием или вальпроатом, характеризуются пониженной пролиферативной активностью и повышенной восприимчивостью к апоптозу.
Кетамин
Иммуномодуляторы в лечении депрессии
- как антидепрессанты влияют на головной мозг
- как антилопу спасли бегемоты