как действует на мозг шизофрения

Приключения мозга при шизофрении

Археологические раскопки

С давних времен повелось, что психические расстройства — функциональны, то есть, не связаны с каким-то серьезным поражением по мозга, а неврологические, напротив, всегда обусловлены органическим повреждением. Сейчас, наверное, мало кто согласится с этим утверждением, разве, что кроме кондовых психиатров, учившихся где-то на периферии Советского Союза. Однако, современные психиатры стараются избегать этой темы, потому что когда их учили психиатрии, то ничего не говорили об анатомии и физиологии мозга при отдельных психических расстройствах, ни учили не нейрофизиологии, ни методам визуализации мозга.

50 лет назад в СССР было слишком много шизофрении, уже потому, что этот диагноз любили не только наши психиатры. Однако, и они часто говорили, что при «благоприятной шизофрении» (выделяли еще и «мягкую» и «латентную», то есть скрытую шизофрению) системы миелиновых волокон мозга медленно теряют свой миелин, а в коре мозга есть изменения в клетках III и V слоев, из которых начинаются длинные и короткие волокна, соединяющие левое и правое полушарие. При бреде воздействия наши ученые того времени фиксировали очаги потери миелина в височной доле.

Душевный разговор

100 лет назад психиатры говорили о душевных болезнях, вероятно, полагая, что у человека болит не мозг, а «душа». Правда, где только не пытались искать последнюю, то в самом мозге, то и совсем далеко от него, например, в сердце. Сведущие люди, конечно, знают, что «душу» не найдешь даже у душевного человека, поскольку, как говорил Феофан Затворник, душа — «нечто прекрасное, неуловимое и быстро движимое…».

Анализируй это

Зигмунд Фрейд способствовал тому, чтобы на все психические расстройства смотрели взглядом психоаналитика или, как сегодня бы сказали «глазами психотерапевта», который полагает, что все можно лечить словами. Понятно, что при таком подходе к шизофрении, и последнюю также «лечили» разговорами, чему учили и представители экзистенциальной психотерапии.

Мы пойдем своим путем

В народе знают, что психические расстройства можно лечить заговорами, изгнанием дьявола, женитьбой, а если все это не помогает, тогда идти к неврологу или психотерапевту, психиатр, к которому приходят в последнюю очередь — «последняя инстанция» перед Богом.

Поговорим на отвлеченные философские темы

По большому счету, спор о функциональном и органическом — философский спор и в чем-то приближает нас к категориям диалектики: «форма и содержание», «причина и следствие» и пр. Как мы понимаем, не может быть органическое без функционального и наоборот. Иными словами не могут быть психические расстройства без органического поражения мозга, пусть даже и минимального допустим, по сравнению, допустим с последствиями большого инсульта или тяжелой черепно-мозговой травмой.

Мозг под микроскопом

О том, что мы видим на МРТ 3 тесла при шизофрении, я писал еще лет 10 назад в своей книге «Шизофрения» достаточно подробно, но сегодня мы пошли дальше и уже больше года обследуем больных шизофренией с помощью диффузионного тензорного изображения (современный вариант МРТ, определяющий связи между структурами мозга), просматривая более десятка пучков волокон между разными структурами мозга, причем определяя от чего эти волокна пострадали (воспаление, потеря оболочки, врожденное или приобретенное, недостаточность кровоснабжения и пр.).

Один из интересных параметров диффузионного тензорного изображения — фракционная анизотропия. Мы обратили внимание на то, что этот показатель снижен у больных шизофренией в поясном пучке волокон мозга, передней части зрительного бугра, в нижней связке, соединяющей лобную и затылочную доли и некоторых других пучках волокон мозга.

Можно отметить, что более низкая анизотропия в правом полушарии связана с более выраженной «позитивной симптоматикой», тогда как «негативные симптомы» обратно пропорциональны значениям анизотропии в обоих полушариях. Если посмотреть, что на МРТ при психических расстройствах, а что при неврологических, то увидим очень интересную картину. Мы увидим, что при психических расстройствах чаще поражены височные и лобные отделы мозга, а при неврологических — теменные и затылочные. Но разве это повод, называть психические расстройства — функциональными и не лечить их теми же препаратами, которыми пользуются неврологи.

Нарушение со стороны лобной доли приводит при шизофрении к ухудшению мышления, контроля, внимания и некоторых нарушений поведения. Пучки волокон в левой лобной доле играет важную роль в передаче информации. Нарушаются связи внутри лобной доли и между лобной долей и другими областями мозга, например, такими, как височная доля. Нарушение тракта в левой лобной доле приводит к нарушениям обработки информации, связанной с познавательной деятельностью, планированием и прогнозированием.

Вот, так-то, а вы говорите, что ничего с мозгом и не происходит при шизофрении?!
Сегодня я знаю, что при слуховых галлюцинациях страдают дугообразные связи между височной и лобной долями, что импульсивное поведение больных шизофренией зависит от повреждения волокон большого поясного пучка, соединяющего внутреннюю часть височной доли с нижней лобной. Также я много раз встречался с кистой эпифиза (шишковидной железы) при так называемой шизофрении, признаками увеличения количества нейроглии, заметному по углам желудочков мозга, следами перенесенных инфекций, например, токсоплазмоза или вирусов группы герпеса. Мне также хорошо известно, что электроэнцефалограмму, особенно, ее суточный мониторинг, в 80% случаев нарушены при шизофрении, что почти в 90% случаев есть отклонения в когнитивных вызванных потенциалах или движениях глаз в процессе слежения за движущимся объектом (нейрофизиологическое исследование). Кроме того, мне известно, какие нейроны и как страдают при шизофрении, что творится с клетками, которые их поддерживают и даже, что творится с мозгом, если его лечить нейролептиками, например, это видно по показателям нейронного теста.

При шизофрении выявлено пусть и небольшая, но потеря объема серого вещества в ключевых областях мозга, которое развивается и в первые 2 года после первого эпизода психоза составляет около 3%. Было также показано, что шизофрения связана и с изменениями и в отношении белого вещества. Кстати, у больных шизофренией еще до того, как они вроде бы заболели этим психическим расстройством уже были изменения со стороны серого вещества мозга. Чтобы подтвердить эту гипотезу или ее опровергнуть проводят генетическое исследование (полного генома), сравнивая это с результатами МРТ высокого разрешения. В ходе таких исследований удалось обнаружить, что у людей, предрасположенных к шизофрении имеет место изменение объема верхней лобной извилины.

Зная все это можно только улыбнуться, услышав, что при шизофрении ничего не видно, ни на МРТ, ни на электроэнцефалограмме, что ничего не покажет ни нейронный тест, ни нейропсихологическая консультация, что, наконец, шизофрения — не органическое расстройство, а функциональное.

А еще лучше не переживать, а идти дальше

С учетом наших исследований в области структурной и функциональной визуализации мозга, включая нейрофизиологические исследования, нам стало понятно, что чем больше повреждены связи между структурами мозга, тем труднее вылечить больного шизофренией. Однако, и здесь есть свои варианты, например, глубокая стимуляция нарушенных связей мозга, некоторым методы магнитной стимуляции и назального электрофореза, наконец, специальные когнитивные тренинги.

Источник

Воспаление мозга при шизофрении и его лечение

Воспаление тканей мозга при шизофрении

Слабое и незаметное воспаление мозга при шизофрении

Однако важно подчеркнуть, что доказательства воспаления при шизофрении чреваты неоднородностью, а также малой величиной эффекта (ES) для многих ассоциаций. Например, несмотря на повторные данные об изменении уровней в крови нескольких воспалительных маркеров у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой, для некоторых этих маркеров также имеются отрицательные исследования. Есть много возможных объяснений этих расхождений, включая малые размеры выборки, фазу заболевания, эффекты лекарств, сопутствующие заболевания и недостаточный учет других потенциальных вмешивающихся / сдерживающих факторов. Другое важное возможное объяснение неоднородных результатов состоит в том, что воспаление присутствует только у определенной группы пациентов с шизофренией.

Генетика и воспаление при шизофрении

Гены интерлейкина-1β ( IL1B ), IL6, растворимого рецептора IL-6 ( sIL6R ) и IL-10 (но не IL2, IL4), трансформирующего фактора роста β1 TGFB1 или фактора некроза опухоли α ( TNFa ), связаны с повышенным риском возникновения шизофрении.

Напротив, два больших анализа методом менделевской рандомизации показали, что генотипы острофазового реагента C-реактивного белка (CRP), связанные с более высокими уровнями в крови, также были связаны со значительным снижением риска шизофрении?! Значение этого противоречивого открытия в отношении генов-маркеров воспаления и риска шизофрении неясно, поскольку уровни CRP в крови положительно коррелируют с уровнями провоспалительных цитокинов.

Инфекции и шизофрения

Аутоиммунные расстройства и шизофрения

Аутоиммунные расстройства и тяжелые инфекции, у которых также есть воспаление как потенциальный общий медиатор, связаны с повышенным риском шизофрении.

Источник

Мозг человека, страдающего шизофренией: как проявляется болезнь, и каким образом ученые борются с ней

Неврология

Research and Innovation

Даже если среди ваших знакомых нет людей, страдающих шизофренией, скорее всего, вы имеете представление о ее симптомах.

Заболевание может проявляться в виде галлюцинаций, бредовых идей и паранойи, а также трудностей с концентрацией внимания, организацией мыслей и выполнением базовых ежедневных задач.

На протяжении многих лет врачи мало что знали об этой болезни, за исключением симптомов, о которых сообщали сами пациенты. Причины шизофрении и особенности ее воздействия на мозг по большей части оставались загадкой ввиду исключительных трудностей, с которыми ученые сталкивались в попытке понять самый сложный — и наименее доступный — орган в человеческом теле.

Но сегодня благодаря новым технологиям завеса тайны начинает прикрываться.

«Последние несколько лет мы были свидетелями колоссальных успехов в понимании и лечении шизофрении, — говорит врач Хуссейни Манджи (Husseini Manji), врач, глобальный руководитель терапевтической области «Неврология» в компании Janssen. — Эта область медицины переживает интереснейший период».

Возможность создания новых методов лечения людей, страдающих шизофренией, стала одной из причин, которые привлекли доктора Манджи в компанию. Тогда, в 2008 году, он был директором Национального института психического здоровья (National Institute of Mental Health) и руководителем программы по аффективным и тревожным расстройствам (Mood and Anxiety Disorders Program).

«Несколько фармацевтических компаний пытались убедить меня присоединиться к ним, но в Johnson & Johnson на неврологии сосредоточились как раз тогда, когда многие отходили от этой области, — поясняет он. — Наука о психических заболеваниях достигла такой степени зрелости, когда существующие знания можно было преобразовать в передовые методы лечения болезней, подобных шизофрении».

Почти 2,5 миллиона человек, страдающих шизофренией, — один процент взрослого населения США — с нетерпением ждут прогресса в понимании и лечении этой сложной болезни.

Врач Хуссейни Манджи,
руководитель глобальной терапевтической области «Неврология» в компании Janssen

Шизофрения — одно из самых тяжелых психических заболеваний. Обычно она проявляется в позднем подростковом возрасте или после 20 лет. Ее последствия могут быть катастрофическими: люди, страдающие шизофренией, подвергаются повышенному риску стать безработными, лишиться крова и попасть в тюрьму. Около трети больных пытаются совершить самоубийство, и примерно каждому десятому в итоге это удается.

Исследователи знают, что шизофрения — в значительной степени наследственное заболевание, однако о биологических основах болезни им известно меньше. Тем не менее благодаря передовым технологиям визуализации мозга такие ученые, как д-р Манджи, начинают получать более четкое представление об изменениях, происходящих в мозге больного шизофренией. Оказывается, эти изменения происходят еще до проявления клинических симптомов.

Изучение мозга больного шизофренией

За последнее десятилетие было проведено несколько исследований с применением метода мозговой визуализации, позволивших получить доказательства того, что в мозге пациентов с шизофренией присутствуют структурные аномалии. Это дало ученым ключ к разгадке биологических причин заболевания и того, как оно прогрессирует.

В ходе одного 15-летнего исследования, которое отчасти финансировалось компанией Janssen и было описано в «Американском психиатрическом журнале» (American Journal of Psychiatry), удалось установить, что при первом приступе психоза у пациентов оказывалось меньше мозговой ткани, чем у здоровых людей. Несмотря на то что с течением времени потери стабилизировались, длительные рецидивы психоза были связаны с дополнительным уменьшением объемов.

«Из более ранних посмертных исследований мозга больных шизофренией мы знали, что у них меньше синапсов и нейронных ответвлений, которые позволяют нейронам взаимодействовать, — объясняет врач Скотт У. Вудс (Scott W. Woods), профессор психиатрии и директор Научно-исследовательской клиники продромального периода психоза PRIME при Йельском университете. — Мы считаем, что это объясняет уменьшение объема мозговой ткани, которое видно на снимках».

В юности все переживают нормальную потерю определенного количества серого вещества, которое содержит нейроны и их короткие отростки, однако эксперты полагают, что у людей с высоким риском развития шизофрении этот процесс может протекать слишком быстро или активно, вызывая психоз.

Результаты визуализирующих исследований указывают на нехватку серого и белого вещества в мозге людей, страдающих шизофренией. В юности все переживают нормальную потерю определенного количества серого вещества, которое содержит нейроны и их короткие отростки, однако эксперты полагают, что у людей с высоким риском развития шизофрении этот процесс может протекать слишком быстро или активно, вызывая психоз.

Аномальное развитие белого вещества, которое содержит длинные, покрытые миелином нервные волокна, соединяющие четыре доли мозга, также может стать переломным моментом для некоторых людей, предрасположенных к этому заболеванию. Авторы исследования, опубликованного в журнале «Клиническая нейровизуализация» (NeuroImage: Clinical), предполагают, что это может быть связано с когнитивными симптомами у больных шизофренией, включая нарушения познавательных процессов и функций памяти, апатию и низкую мотивацию.

Что приводит к этим потерям, до сих пор неизвестно, однако, согласно распространенной теории, прогрессированию многих заболеваний способствует воспаление. Два года назад британские исследователи обнаружили повышенную активность иммунных клеток в мозге больных шизофренией и людей, входящих в группу риска. Неясно, что именно может служить стимулом для возникновения воспалительного процесса, но в ходе предшествовавших исследований удалось установить связь между инфекциями в раннем возрасте и случаями шизофрении.

«Воспаление — один из механизмов, приводящих к уничтожению синапсов и нейронных ответвлений в головном мозге, поэтому сильное воспаление могло бы объяснить потерю», — указывает доктор Вудс.

Передовые методы защиты мозга

Получая информацию об этих аномалиях мозга, ученые из компании Janssen понимают, насколько важно лечить людей на самой ранней стадии шизофрении и выявлять новые пути минимизации ущерба, наносимого множественными рецидивами.

Одно из важных направлений исследований в компании Janssen заключается в поиске способов повысить приверженность лечению. С этой проблемой сталкивается любой врач, который лечит хронические заболевания, но особые сложности возникают при работе с пациентами, страдающими шизофренией. Лишь около половины пациентов принимают лекарства по назначению. Несоблюдение режима запускает цикл рецидива и возвращения симптомов, который сложно прервать, — и ослабляет реакцию на лечение.

«К сожалению, природа шизофрении ограничивает понимание этой болезни пациентами, — рассказывает д-р Манджи. — Во многих случаях, почувствовав себя немного лучше, они прекращают принимать лекарства. При этом, в отличие, например, от пациентов с диабетом, которые ощущают последствия пропуска дозы инсулина всего через несколько часов, больные шизофренией, прекратившие прием антипсихотических препаратов, могут в течение нескольких недель не наблюдать симптомов рецидива».

Ученые Janssen предприняли попытку помочь в устранении этого тяжелого цикла рецидива путем разработки инъекционных антипсихотических препаратов длительного действия, которые вводятся пациентам реже, чем другие лекарства.

Чтобы обеспечить дополнительную защиту пациентов от разрушительного воздействия многочисленных рецидивов, специалисты Janssen исследуют пути выявления больных с высоким риском рецидива, используя данные, собранные с помощью смартфонов, медицинских трекеров и датчиков на теле.

Инъекционные препараты длительного действия вводятся медиками, поэтому, если пациент пропускает дозу, лечащий врач узнает об этом и может принять меры.

Чтобы обеспечить дополнительную защиту пациентов от разрушительного воздействия многочисленных рецидивов, специалисты Janssen исследуют пути выявления больных с высоким риском рецидива, используя данные, собранные с помощью смартфонов, медицинских трекеров и датчиков на теле.

«Мы хотим знать, можно ли путем отслеживания таких факторов, как сон, уровень активности, взаимодействие с другими людьми и прочие биомаркеры, заблаговременно предоставлять врачам информацию о приближающемся рецидиве, — объясняет д-р Манджи. — Это дало бы им возможность выявлять пациентов, состояние которых ухудшается, и выходить с ними на связь, вместо того чтобы ждать, когда они сами придут на прием в назначенное время».

Помимо прочего, включение медицинских технологий в план лечения пациента помогло бы врачам получать более объективные данные о том, как на самом деле чувствует себя человек. Практика показывает, что, когда пациентов спрашивают об их самочувствии в течение нескольких недель, они помнят лишь последние день-два. Располагая более долгосрочными, измеримыми данными, врачи могли бы не только составлять сравнительно четкое представление о том, как чувствует себя пациент, но и более конструктивно вести прием.

«Если пациенты стабильны и вам не нужно тратить столько времени просто на устранение психотических симптомов, вы можете сосредоточиться на поиске конструктивных способов помочь им вернуться к нормальной жизни», — говорит д-р Манджи.

Не просто устранение симптомов, а комплексное лечение

Чтобы по-настоящему улучшить жизнь людей с шизофренией, ученые не только разрабатывают новые лекарства, но и продвигают принципы интегративной помощи. По словам д-ра Манджи, работа в Johnson & Johnson привлекла его потому, что компания разделяет его убеждение: стремясь обеспечить оптимальный результат для пациентов с шизофренией, медицина должна выходить за рамки лечения таблетками.

«Мы хотим донести до людей, что в перспективе лучший способ лечения шизофрении заключается в применении более целостной, интегрированной модели ухода, — объясняет он. — Психическое заболевание оказывает большое влияние на каждый аспект жизни человека: его физическое здоровье, поведение и отношения. Пациентам требуется несколько видов коррекции, а не только медикаментозная».

Одно из направлений исследований Janssen заключается в изучении жизненно важной роли опекунов и тех проблем, с которыми они сталкиваются при лечении и обслуживании людей с шизофренией. В настоящее время ведется набор пациентов для участия в годичном клиническом испытании под названием «Семейное вмешательство в недавно начавшееся лечение шизофрении» (Family Intervention in Recent Onset Schizophrenia Treatment — FIRST). Ученые планируют оценить общее воздействие, которое лица, осуществляющие уход, могут оказывать на пациентов, участвуя в программе психологического образования и профессиональной подготовки опекунов. Возможно, подобные программы помогут сократить число неудачных исходов лечения, таких как госпитализация в психиатрическую больницу и самоубийство или его попытка.

Искреннее стремление компании улучшить жизнь пациентов находит отражение и в ее проектах, реализуемых совместно с научными учреждениями, правительством и представителями биотехнологической отрасли. «Эта болезнь настолько сложна, что для достижения прогресса в исследованиях нам необходимо объединиться», — уверен д-р Манджи.

В 2015 году специалисты Janssen Research & Development запустили проект «Открытые междисциплинарные исследования шизофрении» (Open Translational Science in Schizophrenia — OPTICS), форум для совместного анализа данных клинических испытаний Janssen и общедоступной информации о шизофрении, предоставленной национальными институтами здравоохранения.

Кроме того, компания выступает в роли отраслевого партнера в недавно созданном консорциуме, возглавляемом Школой медицины Университета Джонса Хопкинса и Институтом биологических исследований Солка. Консорциум стремится повысить качество технологии индуцированной плюрипотентной стволовой клетки — инструмента, который позволяет ученым собирать клетки кожи у пациентов с психическими расстройствами и преобразовывать их в нейроны. Создавая нейронную модель шизофрении с применением клеток пациента, ученые надеются получить качественно новое представление об основных механизмах заболевания для разработки более целенаправленных методов лечения.

Д-р Манджи считает, что такие инновационные проекты приведут к появлению не только новых методов лечения шизофрении, но и подходов, позволяющих добиться отсрочки и, возможно, даже предотвратить болезнь.

«Теперь мы знаем, что шизофрения, как и многие другие заболевания, не поражает людей в одночасье, — объясняет он. — Она назревает до того, как у человека разовьется полномасштабный психоз, и чем раньше начнется лечение, тем лучше будет долгосрочный прогноз.

Если мы научимся выявлять людей с высоким риском развития шизофрении и узнаем, что происходит с ними на самых ранних стадиях, то в перспективе сможем изменить всю траекторию болезни».

Источник

Нейровоспалительная гипотеза шизофрении и некоторые новые терапевтические подходы

Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ

РЕЗЮМЕ: Настоящая статья представляет собой обзор данных литературы, в котором освещаются современные патогенетические представ­ления о нейровоспалительной гипотезе шизофрении, а также обсуждается взаимосвязь этой гипотезы с другими теориями развития шизоф­рении, в том числе глутаматергической. Анализируются результаты рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности противовоспалительных препаратов (миноциклин, целекоксиб, аспирин и др.) в отношении редукции психотических продуктивных симптомов и когнитивной дисфункции у больных шизофренией. Кроме того, представлены современные данные по основным функциям микроглиальных клеток как резидентных иммунокомпетентных клеток мозга.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Одной из таких альтернативных гипотез патоге­неза шизофрении, имеющих давнюю историю, яв­ляется нейровоспалительная. Ее родоначальником был Вагнер фон Яурегг (1857-1940 гг), австрийский психиатр, лауреат Нобелевской премии по физи­ологии и медицине 1927 года за разработку мето­дики малярийной терапии при лечении Dementia paralytica. Задолго до создания маляриятерапии сифилиса Вагнер фон Яурегг занимался изучением «лихорадочной» терапии при психозах, основанной на наблюдении за душевнобольными во время эпи­демий тифа. В 1887 году Вагнер фон Яурегг опубли­ковал своего рода мета-анализ, в котором сравнил наблюдения психиатров из других стран в период эпидемии тифа и отметил, что показатель заражен­ности персонала вдвое превышал таковой у душевнобольных [120]. Эти данные послужили отправной точкой для дальнейшего развития пирогенной тера­пии, при которой применялись ослабленные штам­мы тифозной сальмонеллы, малярийного плазмодия и микобактерии туберкулеза. Несмотря на отсутст­вие клинического применения пирогенной терапии в настоящее время, общие иммунологические меха­низмы этих методик представляют особый интерес, так как согласно современным представлениям все три описанных выше инфекционных агента вызывают активацию иммунного ответа I типа. А проводимые в последние годы иммунологические исследования указывают на дисбаланс между иммунным ответом I и II типов при шизофрении с гиперактивацией отве­та II типа и недостаточностью реакций I типа [80].

Проводились исследования по изучению взаимо­связи аутоиммунной и дофаминовой гипотез разви­тия шизофрении. На основании анализа накопленных данных ГИ. Коляскина с соавт. (1990) [9] выдвинули предположение о том, что аутоиммунный процесс может касаться непосредственно структур дофами­новой системы на уровне дофаминовых рецепторов с образованием антирецепторных антител со стиму­лирующим и блокирующим действием, которые мо­гут стимулировать постсинаптические дофаминовые рецепторы, приводить к значительному высвобождению дофамина из дофаминергических нейронов и способствовать накоплению дофамина [9].

Иммунологическим нарушениям отводится важ­ная роль не только в развитии и течении эндоген­ных психозов, но и в формировании резистентно­сти к фармакотерапии. Н.В. Говорин, А.Н. Ложкина (1991) [4] показали, что у больных параноидной ши­зофренией с резистентностью к психофармакоте­рапии, по сравнению с нерезистентными больными, отмечалось статистически достоверное увеличение в сыворотке крови антител к аминазину, трифтазину и галоперидолу. Подтверждением важной роли иммунологических нарушений в формировании те­рапевтической резистентности выступали и поло­жительные результаты применения иммуномодуляторов левамизола и тималина в лечении больных эндогенными психозами, резистентными к психо­фармакотерапии. При этом положительный клиниче­ский эффект был связан с нормализацией иммуно­логических параметров [3, 11, 15, 22, 23]. В работах Т.П. Ветлугиной (2008) [1] проводилась сравнитель­ная оценка влияния различных антипсихотиков на показатели крови и иммунитет. Выявленные особен­ности иммунного ответа в группах больных с разной эффективностью терапии позволили определить комплекс нейроиммунологических параметров, связанных с эффектом антипсихотической терапии, и повысить точность его прогноза [1,10].

Современные патогенетические представле­ния о нейровоспалительной гипотезе шизофрении можно условно разделить на четыре направления: взаимосвязь с инфекциями, нарушения экспрессии цитокинов, изменения соотношения лейкоцитов и генетическая предрасположенность [107].

Ряд авторов обращали внимание на взаимосвязь шизофрении с перенесенным во время беременно­сти гриппом или инфицированностью цитомегаловирусом, вирусом герпеса и токсоплазмой гонди [114, 115, 126]. Так, например, инфекционный процесс, вызываемый токсоплазмой гонди, может активиро­вать астроциты и стимулировать синтез кинуреновой кислоты, физиологического антагониста NMDA-ре­цепторов [102], что отражает возможную взаимо­связь с глутматергической гипотезой шизофрении. Интересные данные были получены и опубликованы в 2011 году M.S. Zandi и соавт. [130], описавшими блокирующие NMDA-рецепторы аутоантитела в под­группе пациентов с первым эпизодом шизофрении в острой стадии заболевания. Более того, в этом ис­следовании одному из пациентов с положительным анализом на антитела к NMDA-рецепторам после слабого и нестойкого ответа на антипсихотическую терапию была проведена процедура плазмафереза, направленная на снижение уровня антител, с после­дующим значительным клиническим улучшением в течение 3 недель и присоединением на этом фоне курсовой терапии преднизолоном. При дальнейшем 7-месячном периоде наблюдения состояние паци­ента оставалось клинически и функционально ста­бильным без сопутствующей антипсихотической терапии. Этот случай, по мнению авторов, стал первым описанным в литературе примером клинического от­вета на иммунотерапию у пациента с исключительно психиатрической патологией и выявленными анти­телами к NMDA-рецепторам.

Согласно цитокиновой гипотезе шизофрении ме­диаторы иммунной системы, особенно цитокины, также способны нарушать церебральную нейротран­смиссию [78]. Цитокины представляют собой низ­комолекулярные протеины, опосредующие реакции иммунной системы и воспалительный ответ. В ЦНС они экспрессируются нейрональными и глиальны­ми клетками и играют ключевую роль в процессах развития мозга. Влияние интерферонов и IL-6 на нейрональное развитие начинается очень рано и за­ключается в регуляции миграции и дифференцировки нейронов. В исследованиях моделирования на мышах было показано, что у животных, получавших в эмбриональном или неонатальном периоде такие специфические цитокины, как IL-1 и IL-6, по дости­жении пубертатного возраста наблюдались схожие с шизофренией аномалии поведения, некоторые из которых коррегировались антипсихотиками [121]. Вызванное инфекцией нарушение образования и соотношения цитокинов может повлиять не толь­ко на процессы нейронального развития, но также на распределение в ЦНС клеток с иммунологиче­ской функцией, их поляризацию и инициирование. Астроциты и клетки микроглии, в частности, выпол­няют несколько иммунологических функций в ЦНС, где способствуют развитию иммунного ответа I и II типов параллельно с поляризованным иммунным ответом типа I и типа II в периферической иммунной системе. При шизофрении повышена сывороточная концентрация IL-2, IL-6 и IL-8 [67, 133]. Проведен­ный в 2008 г. S. Potvin и соавторами [95] мета-ана­лиз показал, что у пациентов с шизофренией выяв­ляются последовательные изменения в характере экспрессии цитокинов, такие как повышение уровня в периферической крови антагониста рецептора ин­терлейкина-1 (IL-1RA), растворимого рецептора ин­терлейкина-2 (sIL-2R) и интерлейкина-6 (IL-6). Одна­ко авторы не подтвердили теоретических данных об обусловленном шизофренией переключении с цитокинов Т-хелперов 1 на цитокины Т-хелперы 2 [107].

Роль иммунной системы в патогенезе шизофре­нии остается довольно спорным вопросом, однако постоянно обновляющиеся данные геномных, гема­тологических, а также прижизненных нейровизуализационных и посмертных исследований все больше указывают на вовлеченность иммунной системы. Ученым удалось выявить связь между шизофренией и локусом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), который отвечает за экспрессию главного ком­плекса гистосовместимости (MHC) и генетический участок, содержащий цитокины IL-1a, IL-1 в и антаго­нист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA). У пациен­тов, страдающих шизофренией, также обнаружива­лось повышение экспрессии других иммунных генов (не цитокинов) в дорсолатеральной префронтальной коре. А недавно методом секвенирования у больных шизофренией в дорсолатеральной префронтальной коре было обнаружено повышение экспрессии иммуномодуляторных генов, специфически отвечаю­щих за интерлейкины (мРНК цитокинов). Регресси­онный анализ показал выраженную положительную взаимосвязь между плотностью микроглии и эк­спрессией мРНК интерлейкинов-1 бета, особенно четко прослеживаемую у больных шизофренией. Параллельно в этом исследовании было обнару­жено повышение плотности микроглиальных/антиген представляющих клеток, экспрессирующих ре­цепторы главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II) в белом веществе головного мозга у лиц, страдавших шизофренией [43].

Значение микроглии в развитии психопатологиче­ских процессов, в частности при шизофрении, вновь стало широко обсуждаемым в последние годы. Это связано прежде всего со значительным прогрессом в исследованиях основной функции микроглиальных клеток как резидентных иммунокомпетентных клеток мозга. На основании анализа доказательных данных Н.С. Коломеец (2009) [8] в своей работе указыва­ет на то, что клетки микроглии могут осуществлять функции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Тем самым были опровергнуты суще­ствовавшие ранее представления о мозге как орга­не с ограниченной иммунной реактивностью. Более того, оказалось, что функциональный статус микро­глиальных клеток тесно связан с состоянием пери­ферической иммунной системы [90, 116]. По мнению автора, это дает основание предположить, что реак­тивность микроглии может быть важным фактором в патогенезе шизофрении [8].

Несмотря на то, что представленность микрогли­альных клеток составляет менее 10% в общей массе клеток мозга, микроглия отличается высокой чувст­вительностью и быстрым развитием ответа при ми­нимальных патологических изменениях. Микроглия непосредственно вовлечена в развитие нейродеге­неративных процессов, продуцируя различные про­воспалительные цитокины и свободные радикалы [56, 89]. И, напротив, взаимосвязь нейрон-микро­глия определяет баланс между синаптогенезом и ги­белью нейронов в процессе развития мозга, а также при травме [52]. Длительная гиперактивация микро­глии может приводить к нейрональному апоптозу и повреждениям мозга, которые обычно наблюдают­ся при такихнейродегенеративныхзаболеваниях, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [34, 88]. Нейродегенеративные процессы также были описа­ны при шизофрении [66, 94] и могут быть связаны с активацией микроглии. Антагонисты NMDA-рецеп­торов (фенциклидин, кетамин и MK-801) в экспери­ментальных исследованиях показали способность индуцировать активацию микроглии [84, 85].

Активация микроглии либо повышение плотно­сти микроглиальных клеток у больных шизофренией были показаны в посмертных исследованиях [32, 99, 105]. Значительное повышение числа микроглиаль­ных клеток в передней части поясной извилины го­ловного мозга и медиодорсальном таламусе было обнаружено у лиц, страдавших шизофренией и по­кончивших жизнь самоубийством в состоянии остро­го психоза [106]. Прижизненные исследования ак­тивности микроглии стали возможны с появлением новых маркеров для позитронно-эмиссионной томографиии (ПЭТ), представляющих собой лиганды периферических бензодиазепиновых рецепторов. С их помощью в сером веществе головного мозга больных шизофренией была обнаружена гиперак­тивация микроглии, схожая с таковой при нейродегенеративной деменции [33, 36]. Кроме того, эти исследования показали, что при шизофрении ми­кроглия остается в активированном состоянии на протяжении 5 лет после манифестации заболевания [33, 77].

В своей работе Н.С. Коломеец (2009) [8] проана­лизировала данные, касающиеся факторов, вызыва­ющих активацию микроглии при шизофрении, и от­метила, что они могут быть связаны как с иммунными процессами (собственно патогенные молекулы и ве­щества, секретируемые активированными иммуно­компетентными клетками), так и иметь собственно нейрональное происхождение, включая ослабле­ние супрессорного контроля со стороны послед­них [86] и нарушения обмена глутамата [51, 125]. Автор также отмечает важность микроглиальной чувствительности, которая модулирует активность глутаматергической нейропередачи, что особенно интересно в свете новой глутаматергической гипоте­зы шизофрении [48]. Эта чувствительность обуслов­лена тем, что микроглия экспрессирует практически все известные рецепторы глутамата, его переносчи­ки, а также ферменты глутамат-глутаминового цикла [87, 119, 123]. Более того, непосредственная стиму­ляция микроглии глутаматом или антагонистами глу­таматных рецепторов в исследованиях на культуре клеток приводит к структурным изменениям в клетке [40, 125]. «Нейронопатические» эффекты микроглии в условиях патологии могут также опосредовать­ся их прямым влиянием на глутаматные рецепторы [134], поскольку эти клетки наряду с астроцитами служат основным поставщиком глицина и D-серина, являющихся мощными эндогенными коагонистами NMDA-рецепторов [53]. В этой связи также пред­ставляет интерес потенциальная эффективность при шизофрении (преимущественно в отношении нега­тивной симптоматики и когнитивных нарушений) помаглюметада метионила, агониста метоботропных глутаматных рецепторов 2 и 3 типов [18, 93], бло­катора глицинового транспортера 1 типа сакрозина [62] и агонистов глициновых рецепторов (глицин, D-серин, циклосерин) [47, 49, 55, 57]. При шизоф­рении обнаружено также повышение экспрессии серинрацемазы (фермента синтеза D-серина) в мозге [104] и не исключена возможность «токсического» влияния локально гиперактивированной микро­глии на прилежащие клетки мозга за счет экспрес­сии потенциальных нейротоксинов (фактор некроза опухолей-а, циклооксигеназа-2, различные произ­водные активного кислорода) [8, 98, 104].

Еще в 1973 году H. MacDonald и соавт. [69] в сво­ей работе отмечали противовоспалительный эффект миноциклина, отличавшийся от его антимикробного действия. А в конце 90-х годов J. Yrianheikki и соавт. [128, 129] на основании проведенных ими исследо­ваний по моделированию ишемического поврежде­ния мозга впервые представили доказательства того, что миноциклин способен оказывать ингибирующий эффект на активацию микроглии. При применении миноциклина наблюдалось снижение экспрессии ряда веществ, связанных с активацией микроглии, таких как каспаза-1 (интерлейкин-1Ь-превращающий фермент) и индуцибельной NO-синтетазы [112]. Тем не менее, эти исследования не позволяли дифференцировать прямой ингибирующий эффект миноциклина от его косвенного влияния на активи­рованную микроглию за счет уменьшения нейроде­генеративных процессов и, как следствие, снижения микроглиальной активности. Прямой ингибирующий эффект миноциклина на пролиферацию и активацию микроглии был доказан группой ученых в исследова­нии на культуре микроглиальных клеток [70]. Кроме того, в аналогичном исследовании миноциклин снижал опосредованную активированной микроглией эксайтотоксичность глутамата [113].

Среди других свойств миноциклина интересны­ми представляются его способность к упреждению апоптоза, снижению продукции свободных радика­лов, ингибированию матриксных металлопротеиназ (MMP), а также влияние на лейкоцитарную функцию. Ряд исследователей установили, что миноциклин уменьшает апоптоз нейронов и олигодендроцитов при воздействии различных повреждающих фак­торов [108], а также сокращает некроз клеток [31]. Все больше данных указывают на реализацию антиапоптозного действия за счет ряда процессов, раз­вивающихся на митохондриальном уровне. Миноци­клин стабилизирует митохондриальные мембраны, а также снижает их проницаемость, ограничивая поступление цитохрома С в цитозоль [135], который является потенциальным триггером для активации каспазы и индукции апоптоза. Кроме того, в иссле­дованиях по клеточному моделированию болезни Гентингтона миноциклин проявил свое ингибирую­щее действие на выработку проапоптозного белка t-Bid [45].

Как уже отмечалось выше, миноциклин снижает образование оксида азота за счет своего действия на NO-синтетазу. Он также мешает высвобождению из различных клеток, в том числе и из лейкоцитов, кислородных радикалов [26].

Таким образом, терапевтический эффект мино­циклина при психоневрологических заболеваниях, по-видимому, не связан напрямую с его собственно антимикробным действием, которое представляется посредственным. Кроме того, производные миноциклина, лишенные антимикробной активности, сохра­няют свою эффективность в отношении описанных выше патологических процессов в ЦНС [76, 113].

Первые опубликованные данные по успешному применению миноциклина при шизофрении поя­вились в 2007 году, когда T. Miyaoka и соавт. описа­ли 2 клинических случая положительного эффекта терапии миноциклином, назначенного пациентам с обострением шизофрении с преобладанием ката­тонической симптоматики в связи с развитием у них сопутствующей соматической патологии. По дости­жению ремиссии пациенты продолжали получать миноциклин исключительно в качестве поддержи­вающей фармакотерапии при отсутствии у них со­матических показаний к его назначению (6 недель в первом случае и 7,5 недель во втором). Последую­щий период наблюдения составил два года в первом случае и один год во втором, на протяжении которых сохранялась стойкая ремиссия [74].

В этом ключе интересными представляются дан­ные нескольких клинических исследований по оцен­ке эффективности миноциклина в качестве аугментирующей терапии у пациентов с шизофренией.

На основании полученных экспериментальных данных, а также результатов нескольких доклинических исследований, продемонстрировавших протективные свойства ингибиторов ЦОГ-2 в отношении глутамат-опосредованной нейротоксичности [73, 79, 80, 110, 122], было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности терапии целекоксибом в сочетании с рисперидоном либо оланзапином у больных с не­прерывнотекущей формой шизофрении. Однако, полученные в этом исследовании данные не пока­зали какого-либо положительного эффекта комби­нированной терапии с целекоксибом ни на один из оцениваемых (психопатологическая симптоматика, функционирование, экстрапирамидные побочные эффекты) параметров [100].

В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 60 стационарных боль­ных с обострением хронической шизофрении были рандомизированы в 2 группы: рисперидон 6 мг/сут в сочетании с целекоксибом 400 мг/сут либо риспе­ридон 6 мг/сут с плацебо. в группе комбинированной терапии отмечалось более значимая редукция пози­тивных и общих психопатологических симптомов, а также общего балла шкалы PANSS, но в отношении негативной симптоматики различий между группами не наблюдалось [25].

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис­следовании 49 пациентов с первым эпизодом шизоф­рении получали амисульприд в дозе 200-1000 мг/сут в комбинации либо с целекоксибом 400 мг/сут, либо с плацебо. В группе пациентов, получавших ами­сульприд в сочетании с целекоксибом, наблюдалась значимая редукция негативной (р = 0,03) и общей психопатологической симптоматики (р=0,05), а так­же суммарного балла шкалы PANSS (р = 0,02). Кроме того, результаты оценки по шкале CGI в случае ком­бинированной терапии также были значительно луч­ше (р

Neuroinflammatory hypothesis of schizophrenia and new therapeutical approaches

Kostyukova A.B., Mosolov S.N.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: This paper reviews the current state of knowledge about the neuroinflammatory schizophrenia hypothesis and a possible link to another pathogenetic theories, e.g. glutamatergic. Results of multiple randomized clinical trials conducted to examine the efficacy of the anti-inflammatory agents (minocycline, celecoxib, aspirin, etc) in positive and negative schizophrenia symptoms are analyzed. Moreover, this paper highlights an actual scientific data on the microglial cells as the resident immune competent cells of the brain.

KEY WORDS: chizophrenia, inflammation, cytokines, neuroimmunology, microglia, minocycline, celecoxib, aspirin.

Источник