как повысить гамк в мозге
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и кишечный микробиом
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), кишечный микробиом и ЦНС
Установлено, что специфические бактерии обладают собственной способностью продуцировать многие нейроэндокринные гормоны и нейроактивные соединения, участвующие в ключевом аспекте нейротрансмиссии, поэтому микробная эндокринология связывает науку микробиологии с нейробиологией. Применительно к общеизвестным пробиотикам было показано, что γ-аминомасляная кислота (ГАМК или англ. GABA), основной ингибирующий нейротрансмиттер центральной нервной системы млекопитающих [2], была продуцирована штаммами Lactobacilli и Bifidobacteria, более конкретно, Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium adolescentis и Bifidobacterium infantis [3,4]. Поэтому разумно было предположить, что ряд пробиотических бактерий может обладать терапевтическим потенциалом в модуляции экспрессии центральных ГАМК-рецепторов, опосредуя депрессию и тревожное поведение, что было показано, например, на Lactobacillus rhamnosus [5].
Таким образом, было высказано предположение, что определенные микроорганизмы имеют возможность оказывать влияние (положительное или отрицательное) на пищевые привычки хозяина и эмоциональное поведение посредством секреции различных нейроактивных молекул и прочих гормоноподобных веществ. С другой стороны, бактерии имеют рецепторы этих гормонов, поэтому они могут связываться с мозгом хозяина. Например, как уже было указано выше, лактобациллы и бифидобактерии способны синтезировать нейромедиаторную гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, как известно, уменьшает беспокойство и стресс, в то время как Escherichia, Bacillus и Saccharomyces производят норадреналин [6].
Таблица 1. Бифидобактерии и лактобациллы как активные продуценты гамма-аминомасляной кислоты – важного нейротрансмиттера [7].
Помимо лакто- и бифидобактерий синтезировать ГАМК могут и другие пробиотические бактерии, например молочные пропионовокислые бактерии Propionibacterium freudenreichii, которые традиционно используются при производстве твердых сыров швейцарского типа. В исследовании влияния микрофлоры на текстуру и содержание аминокислот, органических кислот и летучих веществ в сыре, приготовленном на основе Пропионибактерий было установлено, что увеличение относительного содержания ГАМК и уменьшение глутамата (во время созревания после теплого комнатного периода) в твердых сырах указывает на декарбоксилирование глутамата до ГАМК, процесс, который также приводит к образованию CO2. Подобные результаты также наблюдались в сыре Emmental (Wyder et al., 2001), а способность декарбоксилировать глутамат до ГАМК наблюдалась у Propionibacterium freudenreichii и ранее (Beck and Schink, 1995). Таким образом, более высокое содержание ГАМК в твердых сырах, очевидно, связано с активностью пропионовокислых бактерий [8]. Также, при исследовании стрессоустойчивости Propionibacterium freudenreichii при производстве Эмментальского сыра было показана значительная экспрессия в сырном соке (CJ) белков, участвующих в катаболизме аспартата, приводящие к образованию ГАМК (экспрессия L-аспартатоксидазы и 4-аминобутират аминотрансферазы для превращения сукцинатного полуальдегида в ГАМК) [9]. С учетом того, что молочные пропионовокислые бактерии (ПКБ) активно стимулируют рост бифидобактерий, то в соответствии с данными таблицы 1. использование ПКБ является очень привлекательным методом с точки зрения повышения кишечного-микробного продуцирования ГАМК.
Тем не менее, для того, чтобы эффективно использовать модуляцию кишечной микробиоты для целей увеличения продукции гамма-аминомасляной кислоты, следует учитывать то, что могут быть как бактерии-продуценты ГАМК, так и бактерии-потребители ГАМК (или вообще ингибиторы синтеза ГАМК или самих ГАМК-продуцирующих бактерий). В связи с этим вызывает интерес три взаимосвязанных исследования (работа одной авторской группы), в которых изучался вопрос ГАМК-модулирующих бактерий в микробиоме кишечника человека. Краткое содержание результатов работы приведено ниже:
Поматериалам 3-х исследований:
Микробиота кишечника влияет на многие важные функции хозяина, включая иммунный ответ и нервную систему. Однако, несмотря на значительный прогресс в выращивании разнообразных микроорганизмов микробиоты, 23-65% видов, обитающих в кишечнике человека, остаются некультивируемыми («некультурными»), что является препятствием для понимания их биологической роли. Вероятной причиной такой некультурности является отсутствие в искусственных средах ключевых факторов роста, которые обеспечиваются соседними бактериями.
Примерно половина видов бактерий, обитающих в кишечнике человека, не будет расти в лабораторных условиях. Это значительная нерешенная проблема, поскольку наши кишечные обитатели связаны с многочисленными желудочно-кишечными заболеваниями, включая болезнь Крона, ожирение и диабет II типа. Новым захватывающим событием является непредвиденная связь микробиома с психическим здоровьем, причем микробиом, вероятно, участвует в развитии мозга, настроении и поведении, хотя конкретные механизмы, лежащие в основе этого общения, неизвестны. Ранее наша группа обнаружила, что «некультурные» бактерии зависят от соседних «вспомогательных» бактерий для факторов роста. В настоящем исследовании мы использовали аналогичный подход совместного культивирования для выращивания некультурных бактерий из образцов фекалий человека и успешно культивировали ряд организмов, включенных в список самых
С использованием био-анализа очистки супернатанта B. fragilis γ-аминомасляная кислота ( ГАМК ) была идентифицирована как фактор роста Flavonifractor sp. ГАМК является основным подавляющим нейротрансмиттером центральной нервной системы млекопитающих, и его снижение связано с депрессией и тревогой. Геномный анализ Flavonifractor sp. предлагает необычную метаболическую карту, ориентированную на потребление одного питательного вещества, ГАМК. Используя рост Flavonifractor sp. в качестве биоанализа было обнаружено, что ряд обильных членов кишечного микробиома являются продуцентами ГАМК. Эти ГАМК-модулирующие бактерии могут влиять на психическое здоровье, потребляя или производя этот важный нейромедиатор.
Фон: Кишечно-мозговая ось
Если бы кто-то сравнил общее количество бактериальных клеток на нашей коже или внутри наших тел, совокупно названных микробиомом, с количеством человеческих клеток, которые у нас есть, они обнаружили бы, что эти микробы превосходят наши собственные клетки 10:1. Это заставляет нас задать вопрос, что именно мы?
Большинство наших резидентных бактерий находится в желудочно-кишечном тракте. Здесь насчитывается около 100 триллионов бактериальных клеток, состоящих примерно из 500 видов, половину из которых можно культивировать в лаборатории. Учитывая их количество, неудивительно, что эти микроорганизмы, как было установлено, играют роль почти во всех человеческих расстройствах, включая ожирение, рак и атеросклероз. В последнее время микробиом также влияет на психическое здоровье, хотя механизм, лежащий в основе этого соединения кишечника и мозга, неизвестен.
Потребитель ГАМК – Flavonifractor sp.
Рисунок 1. Выделение ранее не культивированного Flavonifractor sp. (A) Разбавленный фекальный образец высевали на богатые среды, и маленькие медленно растущие колонии тестировали на зависимость от более крупных и быстро растущих колоний. Было показано, что один изолят, Flavonifractor sp., зависит от (B) Dorea longicatena или (C) Bacteroides fragilis для своего роста.
Рисунок 3. Геномный анализ Flavonifractor sp. Секвенированный геном Flavonifractor sp. был аннотирован с помощью RAST ( http://rast.nmpdr.org ). Аннотация выявила, что Flavonifractor sp. является асахаролитическим и использует ГАМК для ферментации.
Производители ГАМК – «хорошие ребята»
Таблица 2. Скрининг распространенных и культивируемых членов микробиома кишечника для производства ГАМК с использованием в качестве анализа индукции Flavonifractor sp. Используя совместное культивирование с Flavonifractor sp., штаммы тестировали на их способность продуцировать ГАМК. Было показано, что большинство протестированных видов индуцируют рост Flavonifractor sp., и предполагается, что они продуцируют достаточное количество ГАМК.
Нейромедиаторы, часть 2
Аденозин, ацетилхолин, глутамат и гамма-аминомасляная кислота
Первую часть рассказа о нейромедиаторах «Атлас» посвятил молодежным дофамину, норадреналину и серотонину. Во втором посте речь пойдет о менее известных медиаторах, которые выполняют важную невидимую работу: стимулируют и тормозят другие нейромедиаторы, помогают нам учиться и запоминать.
Ацетилхолин
Это первый нейромедиатор, который открыли ученые. Он отвечает за передачу импульсов двигательными нейронами – а значит, за все движения человека. В центральной нервной системе нейромедиатор берет на себя стабилизирующие функции: выводит мозг из состояния покоя, когда необходимо действовать, и наоборот, тормозит передачу импульсов, когда необходимо сосредоточиться. В этом ему помогают два типа рецепторов – ускоряющие никотиновые и тормозящие мускариновые.
Ацетилхолин играет важную роль в процессе обучения и формирования памяти. Для этого требуется как способность фокусировать внимание (и тормозить передачу отвлекающих импульсов), так и способность переключаться с одного предмета на другой (и ускорять реакцию). Активная работа мозга, например, при подготовке к экзамену или годовому отчету, приводит к повышению уровня ацетилхолина. Если мозг долгое время бездействует, специальный фермент ацетилхолинэстераза разрушает медиатор, и действие ацетилхолина слабеет. Идеальный для учебы, ацетилхолин будет плохим помощником в стрессовых ситуациях: это медиатор размышления, но не решительных действий.
Переизбыток ацетилхолина в организме вызывает спазм всех мышц, судороги и остановку дыхания – именно на такой эффект рассчитаны некоторые нервно-паралитические газы. Недостаток ацетилхолина приводит к развитию болезни Альцгеймера и других видов старческой деменции. В качестве поддерживающей терапии пациентам назначают препарат, блокирующий разрушение ацетилхолина – ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Ген CHRNA3 кодирует никотиновый рецептор ацетилхолина, на который может воздействовать никотин. На первом этапе вещество действует на симпатическую систему организма, которая отвечает за спазм гладкой мускулатуры и сокращение сосудов. Поэтому у начинающих курильщиков сигареты вызывают скорее тошноту и бледность кожи, чем восторг. Но со временем никотин достигает клеток головного мозга и активизирует рецепторы ацетилхолина. Так как этим занимается и никотин, и ацетилхолин одновременно, мозг пытается скорректировать «двойную подачу», и через некоторое время нейроны головного мозга сокращают нормальное производство ацетилхолина. С этого момента никотин будет нужен курильщику по каждому поводу – с утра чтобы взбодриться, после совещания наоборот, чтобы успокоиться, после обеда – чтобы хоть немного подумать о вечном.
Полиморфизм гена CHRNA3 влияет на скорость формирования никотиновой зависимости и, как следствие, на риск развития рака лёгких, вызванного курением.
Все химические реакции в организме требуют затраты энергии. В качестве валюты в этом процессе используется молекула аденина с несколькими основаниями фосфорной кислоты. Сразу после «зарплаты» у вас на карточке окажется «триста рублей» – молекула аденозинтрифосфат с тремя остатками фосфорной кислоты. На каждую транзакцию уходит по сто рублей, соответственно, после первой «покупки» на счету останется всего двести рублей (аденозиндифосфат), после второй – сто рублей (аденозинмонофосфат), после третьей – ноль рублей.
Купюра в ноль рублей – и есть аденозин. Как нейромедиатор он отвечает за чувство усталости и засыпание. Во время сна купюрам в ноль-ноль рублей дорисовывают троечки, аденозин трансформируется в аденозинтрифосфат, и мы с новыми силами готовы вернуться к работе.
Есть способ обмануть «банковскую систему»: заблокировать рецепторы аденозина и уйти в кредит. Именно этим и занимается кофеин – позволяет игнорировать усталость и продолжать работать. При этом он не приносит настоящей энергии, а только дает тратить деньги, как если у вас всё ещё есть триста рублей. Как и за любой кредит, за перерасход приходится расплачиваться – большей усталостью, заторможенностью внимания, привыканием. Тем не менее, кофеиносодержащие кофе, чай и шоколад – самый популярный стимулятор в мире.
Всего известно четыре вида рецепторов аденозина, которые активируются и блокируются аденозином. Ген ADORA2A кодирует рецепторы аденозина второго типа, которые участвуют в активации противовоспалительных процессов, формировании иммунного ответа, регуляции боли и сна. От работы этого рецептора зависит скорость реакции организма на ранение и травму.
Глутаминовая кислота в форме глутамата – пищевая аминокислота, которая содержится в продуктах животного происхождения. Вкусовые рецепторы воспринимают глутамат как индикатор белковой пищи – а значит питательной и полезной – и оставляют заметку, что было вкусно, и надо повторить. В двадцатом веке японские ученые выяснили принцип восприятия этого вкуса (они назвали его «умами» – вкусный), и со временем глутамат натрия стал популярной пищевой добавкой. Именно благодаря ему иногда сложно устоять перед соблазном съесть лапшу доширак. Как пищевая добавка глутамат не влияет напрямую на работу нейронов, поэтому его «передозировка» в худшем случае обойдется головной болью.
Глутамат – это не только пищевая аминокислота, но и важный нейромедиатор, рецепторы которого есть у 40% нейронов головного мозга. Он не имеет собственной «смысловой нагрузки», а только ускоряет передачу сигнала другими рецепторами – дофаминовыми, норадреналиновыми, серотониновыми и т.д. Эта функция позволяет глутамату формировать синаптическую пластичность – способность синапсов регулировать свою активность в зависимости от реакции постсинаптических рецепторов. Этот механизм лежит в основе процесса обучения и работы памяти.
Снижение активности глутамата приводит к вялости и апатии. Переизбыток – к «перенапряжению» нервных клеток и даже их гибели, как если бы на электрическую сеть дали большую нагрузку, чем она способна выдержать. «Перегорание» нейронов – эксайтотоксичность – наблюдается после приступов эпилепсии и при нейродегенеративных заболеваниях.
Две группы генов кодируют белки-транспортеры глутамата. Гены группы EAAT отвечают за натрий-зависимые белки – те самые, которые участвуют в процессе запоминания. Мутации в генах этой группы повышают риск инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза. Мутации в генах везикулярных белков-транспортеров группы VGLUT ассоциированы с риском шизофрении.
У каждой инь есть свой ян, и у глутамата есть вечный его противник, с которым он тем не менее неразрывно связан. Речь идет о главном тормозном нейромедиаторе – гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК или GABA). Так же как и глутамат, ГАМК не вносит новых цветов в палитру мозговой активности, а только регулирует активность других нейронов. Так же как и глутамат, ГАМК охватил сетью своих рецепторов около 40% нейронов головного мозга. И глутамат, и ГАМК синтезируются из глутаминовой кислоты и по существу являются продолжением друг друга.
Для описания эффекта ГАМК идеально подходит поговорка «тише едешь – дальше будешь»: тормозящий эффект медиатора позволяет лучше сосредоточиться. ГАМК снижает активность самых разных нейронов, в том числе связанных с чувством страха или тревоги и отвлекающих от основной задачи. Высокая концентрация ГАМК обеспечивает спокойствие и собранность. Снижение концентрации ГАМК и нарушение баланса в вечном сопротивлении с глутаматом приводит к синдрому дефицита внимания (СДВГ). Для повышения уровня ГАМК хорошо подходят прогулки, йога, медитации, для снижения – большинство стимуляторов.
У гамма-аминомасляной кислоты два типа рецепторов – быстрого реагирования GABA-A и более медленного действия GABA-B. Ген GABRG2 кодирует белок рецептора GABA-A, который резко снижает скорость передачи импульсов в головном мозге. Мутации в гене связаны с эпилепсией и фебрильными судорогами, которые могут возникать при высокой температуре.
Если дофамин, серотонин и норадреналин – голливудские актеры большой нейронной киноиндустрии, то герои второй части рассказа о нейромедиаторах скорее работают за кадром. Но без их незаметного вклада большое кино было бы совсем другим.
В следующей части «Атлас» расскажет о пептидах и опиоидиах – эта тема требует отдельного разговора.
Патогенетическая терапия тревожных расстройств
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами.
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами. Они проявляются жалобами на головокружения, неприятные ощущения в различных частях тела, сердцебиение, боли в груди, одышку, удушье, нехватку воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, дрожь, мышечное напряжение, тремор рук, потливость, приливы, покраснение лица, тошноту, дискомфорт в эпигастральной области, частые позывы к мочеиспусканию или дефекации. Эти симптомы сопровождаются страхом (фобиями) и тревогой (беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание).
Иногда рассмотренные жалобы носят стойкий (генерализованный) характер и не связаны с какими-либо определенными обстоятельствами — «генерализованное тревожное расстройство» [17]. В других случаях они возникают пароксизмально в виде эпизодов (приступов) — т. н. панических атак («паническое расстройство»). Нередко эти приступы носят столь тягостный характер, что заставляют больных избегать ситуации, в которых они преимущественно возникают («избегающее поведение»). В частности, пациенты избегают приема пищи на людях, публичных выступлений, встреч с противоположным полом. Такое состояние определяется как «социофобия» (социальная фобия). Некоторые больные избегают открытых пространств, а также широкого круга близких к ним ситуаций (например, поездки на лифте, использование различных видов транспорта — метро, самолеты и т. д.), когда невозможно быстро вернуться в безопасное место (чаще — домой). Это расстройство называется «агорафобия».
Все описанные состояния в настоящее время объединяются в пределах т. н. тревожных расстройств [17]. Однако в нашей стране они нередко квалифицируются как «надсегментарные вегетативные расстройства», «вегетативная дистония», «вегетативные расстройства», «вегетозы», «нейроциркуляторная дистония», «гипервентиляционный синдром», «функциональные психосоматические расстройства» [1, 4, 6, 15, 20]. Считается, что возникновение таких состояний связано с нарушением обмена серотонина, норадреналина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [31, 34]. В частности, снижение активности ГАМК-эргической системы, обеспечивающей процессы торможения в самых разных нейронах центральной нервной системы (в миндалевидном теле, проводящих путях, связывающих кору, стриатум, таламус — т. н. кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) сопровождается манифестацией любых проявлений тревоги. В отличие от ГАМК-эргической системы активность серотониновых и норадреналиновых нейронов (в миндалевидном теле, кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) при одних тревожных расстройствах явно повышена, при других — снижена. Так, с избытком норадреналина ассоциируются кардиальные (приступы страха с сердцебиением, болями в груди, иногда увеличением числа сокращений сердца и артериального давления) и гипервентиляционные (приступы страха с ощущением одышки, удушья, нехватка воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, иногда с ростом числа дыхательных движений) панические атаки. Повышенная серотониновая активность связана с развитием гастроинтестинальных панических атак (страх с тошнотой, дискомфортом в эпигастрии, утратой аппетита, иногда позывами на дефекацию). Симптомы, обусловленные дефицитом серотонина и норадреналина, характерны для агорафобии, социофобии и генерализованного тревожного расстройства (стойкие фобии, постоянное беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание, избегающее поведение).
В повседневной практике интернистов для лечения тревожных расстройств используются различные лекарственные средства растительного происхождения, транквилизаторы, барбитураты, антидепрессанты, некоторые антипсихотики [6, 9, 19, 24]. Очевидно, что все они должны быть адекватны патогенезу тревожных расстройств, а также соответствовать критериям переносимости и безопасности. Но всегда ли выполняются указанные требования? Для ответа на этот вопрос подробно рассмотрим свойства перечисленных лекарственных средств.
При этом выясняется, что у лекарств растительного происхождении отсутствуют фармакологические свойства, обуславливающие их воздействие на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина [25]. Соответственно, эти препараты не могут рассматриваться в контексте патогенетической терапии тревожных расстройств. Что же касается переносимости и безопасности этих препаратов, то этот вопрос в каждом случае нужно решать индивидуально. Ведь в состав рассматриваемых лекарств входят многочисленные вещества, спектр активности которых варьирует от растворителей, дубителей и красителей до кардиотонических и отхаркивающих средств. Так, терапевтическая активность валерианы обусловлена содержанием сложного эфира борнеола и изовалериановой кислоты [25]. О борнеоле известно, что это основной полупродукт для получения камфоры, а также компонент парфюмерных композиций и, особенно, отдушек для мыла и других товаров бытовой химии [5]. Изовалериановая кислота используется в составе ароматизатора при производстве фруктовых эссенций, а также некоторых медикаментозных средств (Корвалола, Валокордина и т. д.), которые рассматриваются ниже [12].
Активность пустырника обусловлена стероидными и флавоновыми (флавоноиды) гликозидами, сапонинами, стахидрином [30]. Указывается, что стероидные гликозиды обладают «кардиотоническим действием», флавоноиды — являются природными красителями, пищевыми антиоксидантами и дубителями, а некоторые из них обладают антибактериальным/антимикробным действием [32]. Сапонины — это «отхаркивающие, тонизирующие, гипотензивные, мочегонные» средства, а стахидрин в эксперименте даже вызывает ускорение свертывания крови.
Во многом аналогичная ситуация складывается с пионом уклоняющимся [22]. Корни этого растения, из которых делают настойку, содержат около 10%, а по некоторым данным, и до 30% сахаров (в основном глюкоза), 78,5% крахмала и 1,5% эфирного масла. В состав этого масла, наряду с уже упоминавшимися флавоноидами, входят цинеол и метилсалицилат, органические кислоты (например, бензойная кислота), ситостерин. Цинеол применяют в медицине как антисептическое и отхаркивающее средство. Метилсалицилат используют наружно в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства per se и в смеси с хлороформом, маслом терпентинным, жирными маслами для втирания при суставном и мышечном ревматизме, артритах, экссудативном плеврите. Бензойную кислоту применяют при кожных заболеваниях как наружное антисептическое (противомикробное) и фунгицидное (противогрибковое) средство. Кроме того, это химическое вещество используется при консервировании пищевых продуктов (в составе пищевых добавок E210, E211, E212, E213). Наконец, ситостерин является исходным веществом для получения стероидных гормонов [3].
Согласно описанию, Персен состоит из сухих экстрактов валерианы, мяты перечной и мелиссы [25]. Поскольку состав экстракта валерианы уже рассматривался ранее, перейдем сразу к мяте перечной. Это растение применялось для ароматизации воздуха еще в Древней Греции и Риме и в настоящее время используется как освежающее и антисептическое средство при производстве полосканий, зубных паст, порошков [18]. Мелисса содержит столь большое количество составляющих, что перечисление их всех в пределах статьи становится просто невозможным [16]. Важно, что некоторые составляющие этого растения (цитраль, гераниол, линалоол, нераль, кариофиллен, терпеноиды, глюкозиды эвгенола, бензиловый спирт и фенолкарбоновые кислоты) обеспечивают противомикробную, противовирусную и противовоспалительную активность. Некоторые используются в качестве душистых веществ в парфюмерии [28], растворителей для лаков, пищевых добавок [2], применяются для производства уже описанных отдушек для мыла, большого числа косметических изделий [13] и т. д.
В состав Ново?Пассита входит достаточно много растительных средств (экстракты из валерианы лекарственной, травы мелиссы лекарственной, травы зверобоя продырявленного, листьев и цветков боярышника однопестичного или колючего, страстоцвета, соплодий хмеля обыкновенного, цветков бузины черной), некоторые из которых уже рассмотрены выше. Однако наиболее значительную роль в реализации анксиолитических свойств препарата приписывается гвайфенезину [25]. Последний в то же время является отхаркивающим средством, он уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, что снижает ее вязкость и облегчает эвакуацию из дыхательных путей [8].
Наряду с препаратами преимущественно растительного происхождения, которые не обладают возможностью воздействовать на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина, для лечения тревожных расстройств интернистами широко используются средства, имеющие «на вооружении» необходимые механизмы действия. При этом наиболее широко применяются средства, восстанавливающие активность ГАМК-эргической системы, а соответственно, по крайней мере, потенциально способные повлиять на любые проявления тревоги [29, 34].
Все эти препараты, так или иначе, влияют на функции ГАМКА-рецепторов. Они состоят из пяти белковых молекул, которые называют субъединицами и обозначают буквами греческого алфавита (альфа, бета, гамма) [34]. Эти субъединицы образуют цилиндрическую структуру, насквозь пронизывающую мембрану нейрона. Иными словами, ГАМКА-рецептор можно уподобить трубе (каналу). Такой канал постоянно пульсирует, то открывается, то закрывается. В открытом состоянии через канал внутрь нейрона поступают ионы хлора (Cl-), меняющие электрический заряд мембраны так, что она начинает «сопротивляться» проведению возбуждающего импульса. В результате наступает торможение. Напротив, если канал закрыт и ионы Cl- не могут проникнуть внутрь нейрона, то поддерживается электрический заряд мембраны, способствующий восприятию импульса. При этом торможения не возникает.
Для более длительного открытия канала и усиления процессов торможения необходимо «активизировать» ГАМКА-рецепторы. Существует несколько способов такой активизации. В частности, нужное воздействие на ГАМКА-рецептор оказывает его естественный нейротрансмиттер [7, 34]. ГАМК прикрепляется к определенному участку на субъединицах (месту связывания). При этом пульсация рецептора-канала усиливается. В результате количество ионов Cl-, проникающих внутрь нейрона, увеличивается и развивается торможение. Проблема, однако, состоит в том, что ГАМК лишь в очень слабой степени повышает проницаемость рецептора-канала. В результате торможение будет слабым, а выраженный противотревожный эффект не может быть достигнут.
Другим, вполне естественным способом повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов является использование т. н. позитивных аллостерических модуляторов (ПАМ) [34]. Эти вещества, содержащиеся в центральной нервной системе, являются «природными» катализаторами, усиливающими действие ГАМК. ПАМ прикрепляются вместе с этим нейротрансмиттером к рецептору, хотя и в другой его части (отсюда аллостерический; от алло — вне или далеко и греч. stereos — пространственный). При этом проникновение внутрь нейрона ионов Cl- значительно усиливается (отсюда положительный модулятор). В результате возникает «пулеметная очередь» мощных импульсов торможения, способствующих быстрой редукции самых разных тревожных состояний. При этом следует иметь в виду, что сами по себе (в отсутствие ГАМК) ПАМ не могут оказать никакого воздействия на ГАМКА-рецепторы.
Пожалуй, еще более действенный способ повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов — воздействовать на них т. н. прямыми агонистами (от греч. agon, борьба). Эти, обычно вводимые извне организма, вещества способны сами по себе активизировать работу рецептора. При этом они действуют не только вместо ГАМК, но и значительно сильнее этого нейротрансмиттера. В результате индуцируемое этими препаратами торможение является наиболее мощным, а редукция любого проявления тревоги наиболее быстрой.
Активизация ГАМКА-рецепторов сопряжена не только с противотревожным эффектом. Дело в том, что различные рецепторы, как правило, активизируются одновременно [34]. Между тем, если в их структуру входит альфа-субъединица первого типа, то возникает мышечное расслабление, седация и сонливость, второго и третьего — противотревожный эффект. В результате подавляющее большинство препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, сочетают в себе противотревожные и седативные свойства. Между тем чрезмерная седация может быть нежелательна, особенно в дневное время у работающих пациентов.
Быстрая активизация ГАМКА-рецепторов может быть сопряжена не только с редукцией тревоги, но и с риском возникновения зависимости. Действительно, для пациента с тревожными расстройствами могут быть крайне желательны ощущение мышечного расслабления, стимуляция засыпания, повышенная продолжительность сна и т. д. В результате больные будут стремиться использовать любую возможность «повысить эффективность работы ГАМКА-рецепторов», прибегая к приему противотревожных препаратов.
Переходя теперь непосредственно к их характеристике, укажем, что в настоящее время существует несколько лекарств, которые, по сути, являются ГАМК [7, 23]. В частности, это Аминалон, который из-за низкой растворимости в жирах почти не поступает из крови в ткань мозга. Соответственно, лечебные эффекты Аминалона остаются малопонятными. Кроме того, используются его различные аналоги, модифицированные для лучшего проникновения через гематоэнцефалический барьер, добавлением фенильного радикала (Фенибут), никотиновой кислоты или витамина PP (Пикамилон). Очень близка к указанным препаратам группа лекарственных средств (Мексидол, Афобазол, Ладастен), которые хотя и не являются ГАМК, но повышают количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшают его связывание с ГАМКА-рецепторами [7, 25].
Очевидно, что в силу упоминавшихся выше особенностей механизма действия эти медикаменты не могут обеспечить сколь-нибудь выраженного противотревожного эффекта. С другой стороны, они не способны вызвать и седацию. В ситуации, когда эффективность препаратов не очень высока, риск возникновения зависимости должен быть минимален. Следует, однако, учитывать, что некоторые из рассматриваемых лекарственных средств (Мексидол и Ладастен), обнаруживают потенциальный механизм возникновения зависимости, не связанный с воздействием на ГАМКА-рецепторы [25]. Дело в том, что эти лекарства способны повысить активность дофаминовых нейронов в центральной нервной системе. Между тем уровень дофамина важен для таких эмоций, как удовлетворение, радость и т. д. [34]. Соответственно, возникает возможность для злоупотребления рассматриваемыми препаратами, особенно у лиц, предрасположенных к формированию зависимости. Заметим также, что для Афобазола, сходного с Мексидолом и Ладастеном по механизму воздействия на ГАМКА-рецепторы, характерен стимулирующий эффект [25]. Между тем в наркологии широко представлены указания на то, что некоторые категории пациентов (например, мужчины) склонны злоупотреблять субстанциями, обладающими психостимулирующими свойствами [27].
Переходя теперь к другой группе препаратов, повышающих активность ГАМКА-рецепторов, укажем, что в настоящее время в организме животных и человека выявлено несколько ПАМ, однако все они не используются в качестве лекарств [31]. Возможно, это связано с тем, что в начале 60?х годов прошлого века были случайно обнаружены бензодиазепины. Исследования показали, что эти препараты действуют как настоящие ПАМ, естественным образом повышая активность ГАМКА-рецепторов. Причем «природному» характеру бензодиазепинов вовсе не противоречит тот факт, что они обнаружены в лаборатории. Считается, что они сходны с внутренними (эндогенными) ПАМ. Причем их сходство настолько велико, что эндогенные ПАМ обозначаются как «эндозепины».
В настоящее время имеется много бензодиазепинов, которые в силу различий в строении молекулы сильно варьируют по своей возможности воздействовать на ГАМКА-рецепторы, а следовательно, по противотревожной активности. Поэтому для прямого сопоставления этих транквилизаторов предложен специальный показатель — диазепамовый эквивалент. Он выражается дозой препарата, эквивалентной 10 мг диазепама. Чем этот показатель меньше, тем более активен бензодиазепин. Например, среди наиболее эффективных препаратов — Феназепам (таблица).
Один мг этого отечественного транквилизатора соответствует: 10 мг диазепама, или 20 мг темазепама, или 30 мг оксазепама. Т. е. противотревожная активность Феназепама в 10, 20 и 30 раз больше, чем у перечисленных выше препаратов.
Поскольку бензодиазепины, даже с высоким диазепамовым эквивалентом, обладают более мощным (в сравнении с Аминалоном, Фенибутом, Пикамилоном, Мексидолом, Афобазолом, Ладастеном) механизмом действия, то у них будут выражены не только терапевтические, но и побочные эффекты. В частности, у некоторых больных при применении бензодиазепинов возникает излишняя седация. Поэтому, чтобы избежать этого нежелательного явления, видные отечественные клиницисты предлагают снижать (адаптировать) суточную дозу или перераспределить ее преимущественно на вечернее время [24].
При использовании бензодиазепинов существует опасность возникновения зависимости [27, 33]. Причем частота неблагоприятного явления выше при использовании более активных препаратов со сравнительно коротким периодом полувыведения, из-за чего приходится чаще повторять прием препарата (таблица). Однако риск возникновения зависимости можно серьезно минимизировать. Для этого целесообразно учитывать даже небольшие отличия в периоде полувыведения активных бензодиазепинов. Например, в таблице приведены три таких препарата: Феназепам, Алпразолам, Лоразепам. Видно, что они отличаются по периоду полувыведения. Он несколько продолжительнее у Феназепама. Соответственно, использование этого отечественного бензодиазепина может быть более предпочтительно в плане минимизации риска возникновения зависимости. Возможно, что именно это обстоятельство учитывалось, когда решался вопрос о включении этого препарата в перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету в аптечных учреждениях (организациях), организациях оптовой торговли лекарственными средствами, лечебно-профилактических учреждениях и частнопрактикующими врачами [21]. В результате Феназепам не вошел в указанный список и по-прежнему может выписываться на обычном рецепте (рецептурный бланк форма 107/у).
Для минимизации риска возникновения зависимости предлагается руководствоваться и другими достаточно простыми рекомендациями [27]:
Считается, что при соблюдении представленных рекомендаций полезные свойства бензодиазепинов существенно превышают сравнительно невысокий риск развития рассмотренных побочных эффектов. А потому их широкое использование в клинической практике интерниста является весьма желательным явлением [24].
Переходя теперь к барбитуратам, укажем, что в настоящее время известно много препаратов из рассматриваемой группы. Однако в практике интернистов чаще всего используется фенобарбитал, который является основным активным веществом таких распространенных препаратов, как Корвалол, Валосердин, Валокордин [25]. Фармакологическая активность этих (равно как и других) барбитуратов обусловлена, по всей видимости, всеми тремя упоминавшимися выше механизмами воздействия на ГАМКА-рецепторы. Во?первых, эти препараты улучшают связывание ГАМК с соответствующими рецепторами. Во?вторых, обладая собственным местом связывания, в несколько больших концентрациях они действуют как ПАМ. В?третьих, в еще больших концентрациях они выступают в качестве агонистов ГАМКА-рецепторов, активируя их напрямую. В результате у барбитуратов потенциально самый выраженный противотревожный эффект.
Однако мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что при их применении возникает не только седация, но угнетение различных отделов центральной нервной системы, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций. Например, при использовании доз, всего в три раза превышающих терапевтические (15–30 капель корвалола 2–3 раза в сутки, что соответствует 18,26–54,78 мг фенобарбитала), наблюдается депрессия продолговатого мозга и снижение нейрогенной стимуляции дыхания [27]. При больших дозировках нарушается хеморецепторная стимуляция дыхания, а в дальнейшем и гипоксическая. Кома и летальный исход наступают уже при однократном приеме 6–10 флаконов Валокордина по 50 мл (примерно соответствует 6–10 г фенобарбитала).
Аналогичным образом у барбитуратов очень высокий потенциал формирования зависимости [27]. Так, бензодиазепины, даже при их использовании в дозах, превышающих терапевтические, оказывают только минимальное воздействие на мозг, ведущее к созданию функциональной системы подкрепления, требующей приема все новых количеств препарата. Барбитураты же вызывают перестройку центральной нервной системы уже в обычных рекомендованных дозировках [27]. Кроме того, у рассматриваемых препаратов есть еще и собственный механизм формирования зависимости. Высокая мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что барбитураты способствуют снижению активности серотониновой и норадреналиновой систем. Можно предположить, что при длительном приеме барбитуратов создаются условия для обострения симптомов генерализованного тревожного расстройства, социо- и агорафобии, патогенез которых связан с дефицитом серотонина и норадреналина. В результате рассматриваемые препараты будут купировать проявления тревоги, одновременно создавая условия для их рецидивирования, а следовательно, приема все новых доз этих психоактивных веществ.
Риск развития зависимости от барбитуратов увеличивается в связи с тем, что упомянутые выше Корвалол, Валосердин, Валокордин не только находятся вне перечня лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21], но и отпускаются из аптек без рецепта [25]. Между тем их основное активное вещество — фенобарбитал давно внесен в указанный перечень [21]. Причем Корвалол, Валосердин, Валокордин содержат значительные количества этого барбитурата. В частности, в одном флаконе Корвалола объемом 15 мл и 25 мл присутствуют 273,9 мг и 456,5 мг фенобарбитала соответственно. Аналогичные показатели для флаконов Валокордина по 20 и 50 мл составляют 368 и 920 мг. Наконец, в 25 мл Валосердина содержится 500 мг фенобарбитала. Для сравнения: обычная таблетка этого барбитурата содержит всего 100 мг активного вещества, а ежедневная доза наркомана, злоупотребляющего этим психоактивным веществом, по некоторым данным, составляет 600–2000 мг [26].
Завершая обсуждение противотревожных препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, следует указать, что из их числа в настоящее время чаще всего используются лекарства, чьи механизмы действия не позволяют развить нужную терапевтическую активность (препараты ГАМК, повышающие количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшающие его связывание с ГАМКА-рецепторами) или сопряжены со значительной опасностью развития осложнений (барбитураты). Очевидно, что такое положение сложилось не случайно. Оно связано с предпринимаемыми в последние годы мерами по ограничению назначения бензодиазепинов. В частности, подавляющее большинство из этих препаратов включены в уже упомянутый выше перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21]. В свою очередь, это связано с необходимостью использования специальных номерных бланков (рецептурный бланк форма 148–1/у-88). В этой ситуации, по сути, единственным доступным для интернистов противотревожным препаратом, воздействующим на ГАМКА-рецепторы и сочетающим в себе эффективность и переносимость, является Феназепам.
Исходя из патогенеза тревожных расстройств, этот бензодиазепин может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с лекарственными средствами, воздействующими на обмен серотонина и норадреналина. Как правило, такие препараты редко используются в практике интернистов [9]. Между тем при купировании симптомов панического расстройства, сопряженных с избытком серотонина и норадреналина, можно использовать лекарства, снижающие активность этих нейротрансмиттеров. В частности, при гастроинтестинальных панических атаках целесообразно применять буспирон. Этот препарат является частичным агонистом 5?HТ1А-рецепторов, посредством которых серотониновый нейрон тормозит собственную работу [34]. Соответственно, активизируя эти рецепторы, буспирон снижает количество серотонина в межсинаптической щели и, исходя из механизма действия, будет способствовать редукции гастроинтестинальных панических атак.
При лечении кардиальных и гипервентиляционных панических атак, наряду с Феназепамом, могут назначаться различные бета-блокаторы, применяющиеся в соматической медицине. Показаны также некоторые антипсихотики, обладающие слабой антипсихотической активностью, но зато блокирующие альфа1?адренорецепторы (алимемазин, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, тиоридазин, хлорпротиксен, зипрасидон, клозапин, кветиапин) [11]. Роль всех этих медикаментозных средства сводится к тому, чтобы «закрыть собой чувствительные образования» и не дать избыточному количеству норадреналина вызвать проявления тревоги.
При лечении симптомов агорафобии, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, связанных с дефицитом серотонина и норадреналина, наряду с бензодиазепинами целесообразно назначение антидепрессантов [14]. Действие этих препаратов обусловлено либо угнетением обратного захвата этих нейротрансмиттеров из межсинаптической щели обратно в нейрон, либо воздействием на упоминавшиеся выше регуляторные рецепторы. Причем среди антидепрессантов наиболее предпочтительны те, которые увеличивают содержание в центральной нервной системе сразу двух указанных нейротрансмиттеров. Это — пароксетин, дулоксетин, венлафаксин, а также традиционные трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) [10].
При использовании некоторых медикаментозных средств, воздействующих на обмен серотонина и норадереналина, целесообразно учитывать индивидуальные особенности механизма действия, которые отличают их от бензодиазепинов и в ряде случаев препятствуют достижению целей лечения. В частности, терапевтические эффекты буспирона и антидепрессантов развиваются постепенно, в течение нескольких недель [34]. Кроме того, реализуя свою терапевтическую активность, связанную с увеличением концентрации серотонина и норадреналина, антидепрессанты способны (особенно в начале лечения) провоцировать симптомы острой тревоги, вплоть до развития панических атак. Следует также учитывать сравнительно широкий спектр побочных эффектов, изложение которых выходит за рамки задач настоящей статьи.
Таким образом, современные подходы к лечению тревожных расстройств, наблюдающихся в практике интерниста, предусматривают осуществление терапии, включающей Феназепам, частичные агонисты 5?HТ1А-рецепторов, бета-блокаторы, некоторые антипсихотики, антидепрессанты.
Литература
* Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ФПК и ППВ НГМА, Новосибирск