как сохранить миелиновую оболочку мозга
Демиелинизирующие заболевания
В отличие от других приматов, люди демонстрируют уникальную картину постпубертатной миелинизации, которая может способствовать развитию психических расстройств и нейродегенеративных заболеваний, возникающих в раннем взрослом возрасте и за его пределами. Продолжительный период кортикального миелинирования у людей предоставляет большую возможность для нарушения процесса миелинизации, в результате чего повышается риск возникновения демиелинизирующего заболевания. Кроме того, было отмечено, что люди имеют значительно больший префронтальный объем белого вещества, чем другие виды приматов, что подразумевает и большую плотность миелина. Таким образом, повышенная плотность миелина у людей в результате длительного процесса миелинирования может повысить риск дегенерации и дисфункции миелина.
Демиелинизацию можно разделить на 2 типа:
Подразделение демиелинизирующих заболеваний на эти две группы условно, так как первые клинические проявления миелинопатий могут быть связаны с воздействием различных внешних факторов, а миелинокластии вероятнее всего развиваются у предрасположенных к ним лиц. Демиелинизирующие заболевания можно также разделить на те, которые затрагивают центральную нервную систему, и те, которые повреждают периферическую нервную систему.
Диагностика демиелинизирующего заболевания периферической нервной системы основывается на результатах электронейромиографии.
Миелин можно восстановить?
Аутоиммунные заболевания – группа болезней, основным отличием которых является атака иммунной системы собственных клеток и тканей. В случае, когда мишенью для иммунных клеток является периферическая нервная ткань, происходит необратимое повреждение миелина – изоляционного слоя, окружающего нервное волокно, питающего его и обеспечивающее быструю передачу нервного импульса. Пациенты жалуются на стойкую боль в конечностях. К сожалению, эффективных способов лечения данной патологии нет.
Исследователи из Медицинского центра Детской больницы Цинциннати (США) описывают экспериментальную молекулярную терапию, которая восстанавливает миелиновый слой периферических нервов у мышей и улучшает функции конечностей.
Ученые произвели эпигенетический скрининг соединений, подавляющих ферменты, задействованные в хромосомных изменениях. Их целью было повлиять на регуляцию активности генов в клетках. Было выявлено подходящее соединение – это препарат, ранее одобренный для лечения некоторых видов рака. Он был протестирован на мышиных моделях с повреждением седалищного нерва.
Точкой приложения испытываемого соединения был фермент гистондеацетилаза 3 (HDAC3). Этот фермент встречается в организме мышей и людей. Ранее было доказано, что он блокирует ремиелинизацию периферических нервов: после повреждения изоляционного миелинового слоя HDAC3 приводит к эпигенетическим (не связанным с изменением последовательности ДНК) изменениям в хромосомах и ограничивает синтез белка миелина. В результате дефект миелинового слоя закрывается слишком тонким слоем миелина либо не закрывается вовсе. Процесс передачи импульса по такому нерву замедляется или прекращается.
Разрастание шванновских клеток (зеленого цвета), синтезирующих миелин (красного цвета) на фоне блокирования фермента HDAC3. Источник: статья в Nature Medicine.
Торможение HDAC3 привело к ускорению синтеза миелина шванновскими клетками. Это способствовало восстановлению двигательной функции поврежденной конечности мышей.
Авторы отмечают, что длительность лечения имеет критическое значение. В эксперименте мышам вводили препарат в течение определенного промежутка времени: длительное торможение фермента HDAC3 привело к чрезмерному разрастанию миелиновой оболочки, что также приводит к нарушению передачи импульса по нерву.
Чтобы перейти от теории к практике и внедрить метод ремиелинизации в клиническую медицину, предстоит выполнить большой объем работы: нужно провести новые исследования для изучения его в условиях, максимально приближенных к человеческому организму. В планах исследователей также оценить эффективность методики при демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы, в частности, рассеянном склерозе.
Центральный понтинный миелинолиз
Центральный понтинный миелинолиз — это острая ограниченная невоспалительная демиелинизация в средней части основания моста мозга. Возникает в результате неправильной коррекции гипонатриемии, развивающейся при нарушенной работе печени и почек, хроническом алкоголизме, некоторых гормональных расстройствах. Проявляется центральным тетрапарезом, псевдобульбарным синдромом, патологическими рефлексами. Для диагностики применяется МР-сканирование головного мозга, анализ спинномозговой жидкости, биохимические исследования крови. Лечение симптоматическое: назначаются кортикостероиды, инфузионные растворы, витамины, ноотропы.
МКБ-10
Общие сведения
Центральный понтинный миелинолиз (ЦПМ) — один из вариантов осмотического демиелинизирующего синдрома (ОДС). По данным МР-сканирования, характерные для ЦПМ нарушения определяются у 40-56 % пациентов, страдающих ОДС. В популяции патология встречается редко, еще реже она диагностируется при жизни: распространенность у неврологических больных составляет 0,4-0,56%. ЦПМ был впервые описан в 1959 г. у четырех пациентов с тетраплегией и псевдобульбарными расстройствами. В 70-х годах установлена связь заболевания с трансплантацией печени. Наследственной предрасположенности и статистически значимых половых различий в заболеваемости не обнаружено. Случаи заболевания у детей казуистичны.
Причины
Непосредственной причиной острой демиелинизации выступает быстрая медикаментозная коррекция гипонатриемии. В современной неврологии также обсуждается роль дисбаланса калия, фосфатов, магния в развитии ЦПМ. Однако эти предположения окончательно не подтверждены.
Болезнь не является специфическим синдромом, она может встречаться при заболеваниях, сопровождающихся расстройствами водно-солевого обмена. Типичные предпосылки к ее формированию:
Патогенез
Согласно общепринятой гипотезе, для развития центрального миелинолиза необходимо снижение уровня натрия в крови менее 120 ммоль/л, продолжающееся более 48 часов. Для компенсации возникших изменений в организме активизируются два основных механизма. Первый из них заключается в выходе воды из клеток для баланса вне- и внутриклеточного содержания электролитов. Второй механизм — прекращение синтеза осмолитов (глутамата, таурина, глицина) в клетке.
Когда в стационаре проводится быстрая неконтролируемая коррекция содержания натрия, количество электролитов в интерстиции резко повышается, что в сочетании с увеличенным числом осмолитов во внеклеточной жидкости создает градиент концентрации. Для устранения этих нарушений внутриклеточная жидкость активно выходит наружу, а сами клетки сморщиваются и погибают. Такие патологические расстройства сохраняются в течение 2-3 суток от начала лечение гипонатриемии.
Вследствие изменений в центральных мозговых структурах возникает осмотический демиелинизирующий синдром (ОДС), которому больше всего подвержены мост, базальные ганглии, средний мозг. В патогенезе болезни также участвуют иммунные факторы — происходит формирование антител к миелиновой оболочке без развития воспаления. Центральный понтинный миелинолиз составляет около половины случаев ОДС, 10-23% приходится на экстрапонтинный миелинолиз (ЭПМ), в остальных случаях эти состояния сочетаются.
Патоморфологическая основа заболевания — распад миелиновых оболочек аксонов в центральных понтинных отделах мозга, который постепенно распространяется на все проводящие пути, кроме латеральных отделов. Однако сами нейроны не гибнут, поэтому потенциально ЦПМ можно рассматривать как обратимое состояние. В отличие от центральной формы патологии, при ЭПМ очаги демиелинизации расположены в ножках мозга, зрительном бугре, мозолистом теле.
Симптомы
В начальном периоде центрального понтинного миелинолиза клиническая картина соответствует проявлениям гипонатриемии: угнетение сознания, многократная рвота, судорожные приступы. После введения электролитных составов с натрием состояние больных быстро стабилизируется. Период благополучия длится не более 72 часов, однако в это время в структурах центральной нервной системы уже происходят патологические процессы.
Типичный вариант заболевания манифестирует очаговой неврологической симптоматикой. Основным признаком миелинолиза считается псевдобульбарный синдром, включающий дисфагию (нарушенное глотание), дисфонию (расстройство голосообразования), дизартрию. Наступает тотальный паралич — центральная тетраплегия, который становится причиной синдрома «запертого человека».
Расстройство проявляется повышением мышечного тонуса, гиперрефлексией, патологическими рефлексами орального, спинального автоматизма. При распространении демиелинизации на соседние участки мозга появляются гиперкинезы (атаксии, паркинсонизм, дистонии). К редким симптомам болезни относится вертикальный или горизонтальный парез взгляда, сходящееся косоглазие, понтинные альтернирующие синдромы (Мийяра-Гублера, Фовилля, Гасперини).
Осложнения
Основная опасность состояния состоит в необратимости процессов демиелинизации в головном мозге. Хотя при этом нейроны все ещё остаются живыми, медикаменты и методики, способные запустить процесс восстановления миелиновых оболочек проводящих путей, пока не разработаны.
Чем позже диагностирован ЦПМ, тем выше риск летального исхода или инвалидизирующих осложнений. Типичным последствием болезни является синдром «запертого человека», характеризующийся неспособностью реагировать на внешние стимулы из-за потери двигательной активности, речи. При этом у пациента в полной мере сохранено сознание.
Ранее показатель летальности при ЦПМ достигал 90-100%, но благодаря усовершенствованию медицинских протоколов успешность лечения таких больных значительно возросла. Смертность в основном наступает от присоединения соматических осложнений (пневмонии, уросепсиса). У 60-75% выживших сохраняются резидуальные проявления, зависящие от объема поражения мозга. Негативные последствия включают параличи, парезы, речевую дисфункцию, тяжелые когнитивные расстройства.
Диагностика
Опытным врачам-неврологам удается заподозрить патологию по сочетанию предыдущей гипонатриемии с признаками понтинного поражения мозга, однако вследствие тяжести состояния и неспецифичности симптомов своевременная диагностика болезни затруднена. Чтобы подтвердить наличие центрального понтинного миелинолиза, назначаются следующие методы исследования:
Лечение центрального понтинного миелинолиза
Специфическая терапия понтинного миелинолиза отсутствует. Пациентам назначается патогенетическое и симптоматическое лечение с учетом степени тяжести клинической картины, характера основной болезни, которая стала причиной гипонатриемии. Как один из вариантов лечения рассматривается повторная индуцированная гипонатриемия. Схемы лечения могут включать следующие фармацевтические средства:
В периоде выздоровления необходима индивидуальная программа реабилитации, позволяющая устранить или уменьшить отдаленные последствия понтинного миелинолиза. Чтобы корректировать дизартрические нарушения, показаны занятия с логопедом. Для улучшения двигательной функции рекомендованы физиотерапия, механотерапия, лечебная физкультура. Хороший эффект отмечается после приема ноотропов, нейрометаболических препаратов.
Прогноз и профилактика
Центральный понтинный миелинолиз отличается неблагоприятным течением, высоким показателем смертности (до 12%). У выздоровевших пациентов, как правило, остаются резидуальные неврологические нарушения. Профилактика включает коррекцию стандартов оказания медицинской помощи, рациональное использование электролитных растворов, тщательное наблюдение за неврологическим статусом больных с гипонатриемией.
Как толщина миелина и эпигенетика помогают устойчивости к стрессу
Результаты экспериментов Валентины Боннефил и коллег показывают, что толщина миелина влияет на устойчивость к стрессу — истончение волокна ведет к социальному поражению у мышей
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: В недавней работе Валентины Боннефил и коллег были получены новые данные касательно молекулярных и опосредованных ими морфологических различий в мозге. По предположениям исследователей, именно они обусловливают различия реакций на сильный стресс. Для изучения этого явления была использована модель социального поражения, когда к испытуемой мыши подводят агрессивную мышь. После десяти дней исследуемые грызуны начинают вести себя по-разному — одни продолжают проявлять интерес к общению с другими особям, в то время как другие «замыкаются» в себе. Авторы работы показали, что вторая группа мышей характеризуется более высоким уровнем нарушений в нервной ткани из-за медленного ее восстановления, что, по-видимому, связано с эпигенетическими особенностями.
Конкурс «био/мол/текст»-2019
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2019.
Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.
Согласно опросу 2017 года, проведенному Американской психологической ассоциацией, три из четырех американцев сообщают о симптомах стресса в течение тридцати дней, предшествующих опросу [1]. Мы сталкиваемся со всевозможными стрессами — личными, финансовыми, карьерными, новостными и т.д. — все чаще и чаще. Более того, с популярностью интернета появляются и новые виды потребностей и связанных с ними стрессов, например, в 2016 году было проведено исследование по изучению «синдрома упущенной выгоды» (fear of missing out) у подростков. Результаты показали, что увеличившаяся потребность в популярности связана с возросшим использованием Facebook и что эта связь опосредована страхом пропустить какое-либо событие. Появление этого страха, в свою очередь, вызывает повышение уровня стресса [2].
Но растет научное понимание влияния избыточного стресса в долгосрочной перспективе. Исследования показывают, что воздействие стрессовых факторов, начиная от физического насилия и заканчивая социальными конфликтами, значительно увеличивает риск возникновения нарушений психики, таких как депрессия или посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).
Однако люди по-разному реагируют на один и тот же уровень стресса: некоторые могут проявить устойчивость и быстро восстановиться, в то время как другие борются за выживание и ощущают себя подавленными и потерянными. Механизмы этого различия всё еще вызывают вопросы. Кроме того, исследователи всё еще оценивают, как развиваются долгосрочные последствия индивидуального воздействия стресса.
В работе Валентины Боннефил и коллег 2019 года показано, что поведение, характерное для депрессии, может быть выявлено после социального поражения (рис. 1) в виде повторных атак агрессивных мышей по пять минут в день в течение десяти дней, а также после очаговой демиелинизации в медиальной префронтальной коре [3].
Миелин — защитное покрытие из отростков ненервных клеток (олигодендроцитов), которое изолирует нейроны, а также способствует увеличению скорости проведения сигнала между ними. Разрушение миелина (иначе — демиелинизация) связывают с прогрессией нарушения координации и равновесия и многими другими заболеваниями. Подробнее можно почитать в статье на «Биомолекуле» «Обертка для аксона» [4].
Рисунок 1. Модель социального поражения основана на различной реакции мышей на агрессора.
иллюстрация автора статьи
Ученые, в основном сосредоточившись на роли нейронов, давно проводят исследования того, как различия в реакции на стресс могут найти объяснение в биологических процессах. Тем не менее нейроны представляют собой только один тип клеток головного мозга, и появляется все больше доказательств того, что взаимодействия между нейронными и ненейронными клетками играют важную роль в ответе на стресс.
Исследования выявили, что умеренный уровень ацетилирования гистонов требуется для дифференцировки олигодендроцитов, в то время как высокие уровни ацетилирования гистонов связаны с нарушением миелинизации (из-за отсутствия молодых олигодендроцитов, создающих миелин) [5], [6]. Позднее обнаружили, что уровень миелинизации связан с приспосабливаемостью к изменяющимся условиям (в статье — к социальной изоляции) [7]. В той же работе показано, что истончение миелина связано с незрелым ядерным хроматином, а также повышенным уровнем ацетилирования и пониженным уровнем метилирования. Все изменения в данном исследовании были зафиксированы в префронтальной коре.
Что было сделано?
Сотрудники Центра перспективных научных исследований (ASRC) выяснили, что олигодендроциты, которые образуют миелиновые оболочки в центральной нервной системе, являются ключевыми факторами, определяющими, влияет ли на нас стресс. Эпигенетика позволяет объяснить всё больше вещей, которые ранее не смогла объяснить генетика (подробнее в статье «Эпигенетика: невидимый командир генома» [8]). И дифференцировка олигодендроцитов может зависеть от понижения уровня метилирования (а конкретно, метки H3K9me3 — метилирования гистона H3 в положении 9), сопряженного с разрыхлением (снижением плотности) хроматина и запуском экспрессии генов, специфичных для взрослых олигодендроцитов [9].
Исследователи подвергли мышей (10 — в экспериментальной группе; и 8 — в контрольной) воздействию социального поражения [3]. В итоге мышь либо оставалась социально вовлеченной (активно контактировала с другими особями) и потому была классифицирована как «устойчивая», либо избегала социальных контактов после встречи с агрессором, что позволяло отнести ее к группе «восприимчивых» животных. При этом невосприимчивые мыши были практически неотличимы от контрольной группы, которая не контактировала с агрессором.
Пристальное внимание было уделено прилежащему ядру (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), поскольку результаты предыдущих исследований свидетельствуют, что именно эти зоны определяют реакцию на стресс [10].
Что это за области мозга и что про них известно?
Прилежащее ядро является частью взаимосвязанной системы вентральной области — прилежащего ядра (VTA—NAc). Эта система имеет решающее значение для получения «наград» за счет выделения дофамина. VTA-дофаминергические нейроны также иннервируют несколько областей префронтальной коры (PFC), центральной миндалины, базолатеральной миндалины (BLA) и гиппокампа, а также другие области (рис. 2). Все эти так называемые области вознаграждения мозга сложным образом взаимосвязаны: например, NAc получает плотную глутаматергическую иннервацию из PFC, миндалины и гиппокампа; PFC, миндалина и гиппокамп образуют взаимные глутаматергические связи друг с другом. Функциональный выход каждой из этих областей модулируется несколькими типами ГАМКергических интернейронов.
Рисунок 2. Схема системы вознаграждения вентральной области — прилежащего ядра (VTA—NAc). Упрощенная схема основных дофаминергических, глутаматергических и ГАМКергических связей вокруг вентральной области (VTA) и прилежащего ядра (NAc) в головном мозге грызунов. Первичная схема системы вознаграждения включает дофаминергические связи из VTA в NAc, которые высвобождают дофамин в ответ на стимулы, связанные с вознаграждением (и в некоторых случаях стимулы, связанные с отвращением). Есть также ГАМКергические проекции от NAc до VTA; NAc также получает плотную иннервацию из глутаматергических моносинаптических контуров медиальной префронтальной коры (mPFC), гиппокампа (Hipp) и миндалины (Amy), а также из других областей. VTA получает глутаматергические стимулы от латерального дорсального сегмента (LDTg), латерального поводка эпиталамуса (LHb) и латерального гипоталамуса (LH). Эти различные глутаматергические входы контролируют аспекты восприятия и памяти, связанные с вознаграждением. Пунктирные линии показывают внутренние тормозные проекции. Красные линии — глутаматергические связи; зеленые — дофаминергические; синие — ГАМКергические.
Выделение дофамина в прилежащее ядро — это способ, с помощью которого мозг получает сигналы удовольствия. Чувство удовольствия побуждает нас повторять поведение, жизненно важное для выживания [11], а нарушения в получении дофаминовой награды связаны с такими симптомами, как ангедония и нарушение восприятия и воспоминаний, связанных с вознаграждением [12].
Медиальная префронтальная кора — часть префронтальной коры, которая также связана с системой вознаграждений, как было показано выше. Согласно результатам исследований, пациенты с депрессией имеют меньший объем коры, включая уменьшенный объем белого вещества в этой области, что и ведет к нарушению восприятия событий, которые раньше приносили радость [13].
Что обнаружили и какие сделали выводы?
В обсуждаемой работе было показано, что поведение, связанное с социальным избеганием, может быть выявлено после социального поражения, а также после очаговой демиелинизации в mPFC, и поэтому может быть вызвано гипомиелинизацией. Обнаружили также, что миелин в прилежащем ядре истончается у обеих групп мышей (рис. 3). Но только у «восприимчивых» мышей выявили меньшее количество зрелых олигодендроцитов, а охват миелином оказался короче и тоньше.
Рисунок 3. Изображения с конфокального микроскопа и количественные оценки, показывающие иммуногистохимию основного белка миелина (МВР), контрастирующего с DAPI (4′,6-диамидино-2-фенилидолом, флюоресцентным красителем), 20-кратное увеличение. Control — контрольная группа; susceptible — «восприимчивая» группа; resilient — «устойчивая» группа. Статистический анализ проведен по одностороннему ANOVA с тестом Тьюки.
Более того, исследователи обнаружили снижение уровня метилирования гистонов (а именно метки H3K9me3, связанной с дифференцировкой незрелых олигодендроцитов) в предшественниках олигодендроцитов у «восприимчивых» мышей.
Метилирование гистонов представляет собой присоединение метильных групп к положительно заряженной аминокислоте лизину или аргинину с целью нейтрализации заряда. Связывание происходит с помощью фермента гистонметилтрансферазы. Это универсальный эпигенетический механизм, так как он приводит к активации или репрессии гена в зависимости от функции последнего. Метилирование гистонов в разных остатках служит маркером для связывания различных белковых активаторов/репрессоров, которые регулируют экспрессию гена.
Снижение уровня метилирования гистонов у предшественников олигодендроцитов, по-видимому, указывает на то, что эпигенетическая модификация может быть как причиной нарушения программы дифференцировки, так и ее следствием. Полученные данные позволяют нам говорить только о корреляции этих двух наблюдений, но не о причинно-следственной связи. Авторы говорят о возможности существования механизма эпигенетического переключения. Согласно этой концепции, стресс способен влиять на эпигенетическую модификацию предшественников олигодендроцитов, контролируя их развитие, а также отражается в миелиновых паттернах человека. В пользу этого говорит тот факт, что при образовании нового миелина его характеристики возвращаются к норме. Это свидетельствует о том, что изменения в результате этого стресса зачастую не вызывают повреждения ДНК, а только (обратимые) эпигенетические изменения.
Лизолецитин (иначе — лизофосфатидилхолин) является сильнодействующим растворяющим мембрану химическим веществом, которое обычно вводят в белое вещество мозга в виде 1%-ного раствора, чтобы вызвать очаговую демиелинизацию. В 1972 г. Сьюзан Холл была первой, кто продемонстрировал использование лизолецитина для создания демиелинизирующих поражений в белом веществе спинного мозга взрослой мыши [14].
Таким образом, мы можем говорить о том, что дефектная миелинизация воспринимается как дезадаптивный механизм (нарушение адаптации), возникающий только у «восприимчивых» мышей после воздействия повторяющегося социального стресса. Ранее было обнаружено, что дефекты миелинизации появляются у социально изолированных взрослых мышей еще до проявлений поведения социального избегания, что связано с нарушениями в системе получения удовольствия, вплоть до ангедонии [7].
Ангедония — неспособность чувствовать удовольствие, по определению французского физиолога Теодюля Рибо [15]. Сейчас определение включает также пониженную мотивацию к действиям, которые раньше вызывали радость [16]. Это различие важно, например, для животных моделей ангедонии, в которых эмоциональный опыт удовольствия сложно измерить, но мотивацию получения вознаграждения гораздо легче исследовать [17]. Ангедонию встречают у людей с различными психическими заболеваниями и состояниями — депрессией, шизофренией, болезнью Альцгеймера; она также играет важную роль в посттравматическом стрессовом синдроме и расстройствах пищевого поведения.
Почему у мышей различная устойчивость к стрессу?
По-видимому, потому что у них различно число зрелых олигодендроцитов. Снижение уровня метилирования гистонов в предшественниках олигодендроцитов связано с нарушением дифференцировки (превращению в функциональные клетки), которая связана (коррелирует, по неподтвержденной гипотезе, ведет к) с истончением миелиновых волокон, что, в свою очередь, приводит к отсутствию адаптации к стрессу. Вот картинки с одной из гипотез о том, как все устроено (рис. 4).
Рисунок 4. Возможная схема различий реакции на социальное поражение, когда у одних мышей наблюдается пониженный уровень метилирования гистона H3 в положении 9, сниженный уровень зрелых олигодендроцитов и истончение миелина, а потому и избегание контактов с другими особями. В это же время другие мыши имели неотличимый от контрольных уровень метилирования гистона, их миелин не подвергся сильным изменениям, и они продолжали выражать интерес к общению с другими мышами. Social defeat model — модель социального поражения; oligodendrocytes — олигодендроциты; myelin — миелин.
иллюстрация автора статьи
Устойчивость к стрессу может возникнуть в результате активных стратегий преодоления, а не пассивного бездействия, определяемого как отсутствие адаптивного ответа. Одна из возможностей образования нового миелина в качестве стратегии преодоления связана с повышенной нейронной активностью у устойчивых мышей в нейронах префронтальной коры после социального поражения. Было показано, что оптогенетическая стимуляция префронтальной коры помогает формированию «устойчивого» фенотипа у мышей с социальным поражением.
Оптогенетическая стимуляция — использование света для контроля клеток на участке нервной ткани. Подконтрольные клетки предварительно генетически модифицированы для экспрессии светочувствительных ионных каналов. Метод позволяет осуществить оптическую модуляцию нейронной активности с высокой временной и пространственной разрешающей способностью, доходящей до размера единичного нейрона.
В то же время снижение качества и количества олигодендроцитов не является постоянным. Это говорит о том, что также вовлечен какой-то другой механизм, помимо обусловленного генетически, который централизованно регулирует развитие олигодендроцитов.
Глия — ненейронные клетки нервной системы, осуществляющие поддержание гомеостаза нейронов, обеспечивая их защиту и питание, а также формирование миелина. В центральной нервной системе к глиальным клеткам относят, например, олигодендроциты, астроциты и микроглию.
А что про воспаление, связанное со стрессом?
Альтернативный механизм может быть основан на различиях в воспалительных компонентах между двумя группами. Изучение интерлейкинов при расстройствах настроения ведется уже более двадцати лет [20]. Центральный вопрос заключается в том, в какой из частей нервной системы — периферической или центральной — синтезируются цитокины, играющие главную роль в формировании воспалительного компонента расстройств настроения.
Интерлейкины — группа цитокинов, изначально известных как часть иммунного воспалительного ответа; но также найдено, что они регулируют нейронную функцию в центральной и периферической нервных системах.
Анализ маркеров периферического воспаления последовательно выявляет увеличение интерлейкинов-6 (IL-6), интерлейкинов-1β (IL-1β) и фактора некроза опухолей-α (TNFα) у пациентов с расстройствами настроения. Измененные центральные уровни этих факторов также были определены.
Известно, что снижение уровня синтеза IL-6 во всем организме или только в лейкоцитах способствует развитию «устойчивого» фенотипа [21]. Используя компьютерное моделирование, Скотт Руссо с коллегами показал, что одновременная тревожность, уменьшение объема гиппокампа и повышение уровня системного интерлейкина-6 характеризовали восприимчивый фенотип, у которого развились поведенческие и нейробиологические нарушения после социального поражения [22].
Транскрипционный фактор — белок, связывающий ДНК в особых участках и регулирующий или инициирующий транскрипцию гена.
Например, в гиппокампе активация NF-κB участвует в нарушении нейрогенеза и индукции ангедонии [25]. В NAc хронический стресс после социального поражения увеличивает уровни киназы ингибитора NF-κB (IKK), что способствует активации NF-κB, который связывается с ДНК и изменяет транскрипцию группы генов. Одновременно меняется и эпигенетика — снижается уровень метилирования и повышается уровень ацетилирования. Это стимулирует образование новых незрелых шипиков на дендритах NAc. Данный процесс происходит только у восприимчивых животных, но не наблюдается у устойчивых особей (рис. 5). Прямое ингибирование IKK в NAc «обрезает» эти новые синапсы и обращает вспять связанные с ними депрессивные фенотипы [26]. Текущие исследования фокусируются на внутриклеточных сигнальных путях, посредством которых цитокины регулируют активность NF-κB, связанную со стрессом, а также нацелены на выявление транскрипционных мишеней NF-κB, которые опосредуют эти эффекты.
Шипики — выросты мембраны дендритов, играют важную роль в формировании и регуляции глутаматного синапса.
Другим механизмом, связывающим воспаление с развитием депрессивной симптоматики, является влияние цитокинов на гипоталамо-гипофизарную ось (HPA). Цитокины могут действовать на глюкокортикоидные рецепторы и косвенно активировать синтез кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), адренокортикотропного гормона (ACTH) и кортизола [27]. Степень, в которой цитокины индуцируют высвобождение ACTH и кортизола, является прогностическим фактором развития симптомов депрессии [28]. Это означает, что чувствительность оси HPA к воспалительной стимуляции особенно важна для развития аффективно-когнитивных симптомов депрессии.
Заключение
Отцом исследований стресса считают Ганса Селье, который определял стресс как «неспецифическую реакцию организма на любую потребность» и впервые предположил о наличии связи между стрессом и развитием заболеваний. Сейчас исследования стресса базируются на стыке фармакологии, патологии и нейронаук и направлены на изучение на молекулярном уровне.
Понимание изменений, которые вызывают стресс в организме, позволяет исследователям начать составлять карту потенциальных клинических вмешательств с конечной целью снижения его негативных последствий и предотвращения психических расстройств. Большинство современных методов лечения фокусируются на здоровье нейронов, но это исследование подтверждает возможность вмешательства в глиальные клетки, по крайней мере, в случае психических заболеваний, связанных со стрессом.
Несмотря на то, что данная статья добавляет ясности в наше понимание формирования двух групп в реакциях на социальное поражение, при переносе результатов на людей мы должны помнить о невозможности полностью смоделировать депрессию у животного по ряду причин. Во-первых, депрессия у людей — это не одно заболевание, а очень неоднородный синдром. Во-вторых, ключевые симптомы человеческой депрессии (то есть вина, суицидальность и грусть) не могут быть оценены (и могут не существовать вовсе в зависимости от того, как мы эти эмоции определяем [29]) у животных. И в-третьих, биология, лежащая в основе многих типов человеческой депрессии, остается плохо изученной. Однако ясно, что воздействие стресса увеличивает риск депрессии у людей, и, следовательно, большинство моделей депрессии грызунов полагаются на стрессовые факторы окружающей среды, чтобы вызвать симптомы, подобные депрессии, которые можно изучать механически.
Важное предостережение в отношении работы, описанной в этой статье (и в большинстве работ, использующих мышиные модели), заключается в том, что было использовано небольшое количество мышей, недостаточное для высокой достоверности результатов. Более того, исследование проводили исключительно на самцах грызунов, несмотря на тот факт, что в человеческом мире женщины в два раза чаще страдают расстройством настроения, чем мужчины [30]. И модели грызунов демонстрируют, что особи женского пола испытывают более депрессивное поведение после хронического стресса [31]. Было высказано предположение, что различия в развитии связанных с вознаграждением нейронных цепей могут предрасполагать женщин к депрессии [32]. Кроме того, прямое воздействие циркулирующих половых гормонов на систему вознаграждения может изменить чувствительность женщины к стрессу во время менструального цикла [33]. Исследования на грызунах действительно показали, что гормоны яичников изменяют пороги вознаграждения за стимуляцию мозга, что означает, что во время определенных фаз эстрального цикла женщины более склонны к ангедонии [34]. Это должно быть чрезвычайно высоким приоритетом для будущих исследований; мы должны определить, в какой степени рассмотренные выше механизмы применимы к моделям женской депрессии.
Важно также помнить, что наши реакции часто обусловлены опытом наших предков, который закодирован в эпигеноме (на «Биомолекуле» этому посвещена статья «Эпигенетика поведения: как бабушкин опыт отражается на ваших генах» [35]), что позволяет напомнить о важности поддержания психического здоровья во всех поколениях. И самый простой, ставший почти скучным совет (который все еще работает): достаточное количество сна, отдых и режим питания — это то, что мы уже сейчас можем сделать для улучшения своей эпигенетики.