клетки гоше в костном мозге

Клетки гоше в костном мозге

1. Общая характеристика:
• Локализация:
о Первичное поражение осевого скелета
о Позднее (зачастую необратимое) поражение длинных костей

2. Рентгенография при болезни Гоше:
• Плотность костей:
о Генерализованная остеопения, огрубление трабекул:
— Могут отмечаться множественные литические очаги, которые кажутся до некоторой степени отграниченными
о Позднее присоединяется склероз вследствие инфаркта кости:
— Чаще всего отмечается извитой рисунок
— Может визуализироваться удвоенная плотность эндостального кортикального слоя
• Возникновение деформаций:
о Деформация по типу колбы Эрленмейера: уменьшение толщины кортикального слоя, расширение дистального метадиа-физа бедренной кости
о Недостаточная тубуляция не ограничена дистальным отделом бедренной кости; могут быть поражены метадиафизы всех длинных костей
• Остеонекроз бедренной (20% случаев) и плечевой (10% случаев) костей:
о Первоначально вследствие повышения плотности после субхондрального светлого перелома
о Далее следует коллапс вследствие остеоартрита
• Патологический перелом:
о Длинные кости
о Позвоночник (10% случаев); может проходить по типу двояковогнутой линзы, коллапса замыкательной пластинки или Н-образного коллапса центральных замыкательных пластинок

(Слева) Рентгенография в ПЗ проекции: в этом случае нарушения сфинголипидного обмена в дистальном отделе бедренной кости определяется аномальное моделирование (сужение костномозгового канала), обусловленное наполнением костного мозга клетками Гоше. Такая деформация называется деформацией по типу колбы Эрленмейера и наблюдается у 40-50% пациентов с болезнью Гоше.
(Справа) МРТ Т2ВИ, режим подавления сигнала от жира, корональный срез: у пациента с болезнью Гоше определяется область диффузного сигнала низкой интенсивности. Низкая интенсивность сигнала обусловлена хроническим накоплением сфинголипидов в ретикуло-эндотелиальных клетках. При острой форме заболевания наблюдалась бы высокая интенсивность сигнала. (Слева) Рентгенография в боковой проекции: определяется расширение метафизов, обусловленное заполнением костного мозга. Змеевидные линии склероза кости являются признаком инфарктов кости. Эндостальное расщепление как признак инфаркта кости обнаруживается менее часто. Инфаркты кости при болезни Гоше обусловлены повышением давления в коаном мозге за счет клеток Гоше.
(Справа) МРТ Т1ВИ, корональный срез: у этого же пациента определяются змеевидные контуры репаративной коаной ткани В, окружающей облааь инфаркта коаи. Имеется немного оааточной жировой ткани костного мозга с высокой интенсивно-аью сигнала. (Слева) MPT, STIR, корональный срез: определяются края об-лааи инфаркта в виде репаративной костной ткани с двойным ободком высокой и низкой интен-сивноаи сигнала. Область инфаркта окружена областью замещения костного мозга с промежуточной интенсивноаью сигнала, наблюдаемой на всем протяжении коаномозгового канала дистальнее протеза правого тазобедренного сустава.
(Справа) МРТ, постконтрааное Т1ВИ, режим подавления сигнала от жира, корональный срез: у этого же пациента наблюдается ободок контрастирования вокруг облааи инфаркта коаи. Аномалии костного мозга как в позвоночнике, так и в длинных коаях обусловлены сочетанием замещения костного мозга (частичным или полным) и инфаркта.

3. МРТ при болезни Гоше:
• Замещение костного мозга:
о Сначала очаговое, затем диффузное; низкая ИС на Т1 ВИ
о Последовательности, чувствительные к жидкости:
— Острое заболевание: от умеренной до высокой ИС
— Хроническое заболевание: низкая ИС
о Постконтрастные изображения: при хроническом заболевании в 35% случаев
о Визуализация в противофазу: потеря сигнала зависит от стадии диффузного замещения костного мозга:
— При наличии некоторого количества оставшегося жира (зачастую вокруг базально-позвоночных сосудов позвонка) будет определяться ↓ ИС
• Инфаркт кости:
о Низкая ИС; гиперинтенсивный ободок на последовательностях, чувствительных к жидкости
о Извитой рисунок наиболее распространенный; может быть очаговым или продолговатым, вдоль кортикального слоя
• Остеонекроз:
о Низкая ИС на Т1 ВИ, признак удвоенной линии с ободком высокой ИС на последовательностях, чувствительных к жидкости
• Внекостные клеточные отложения встречаются редко, но могут симулировать опухоль
• МРТ может использоваться для качественной оценки прогрессирования заболевания (вместе с анализом крови):
о Жировое содержание костного мозга (используется количественный анализ химического сдвига на визуализации)
о Печеночный индекс (мл/кг массы тела), объем селезенки

в) Дифференциальная диагностика при болезни Гоше:

1. Серповидноклеточная анемия:
• Репопуляция костного мозга может симулировать замещение костного мозга
• Остеонекроз (инфаркт диафиза, головок бедренной/плечевой костей)
• Обычно не отмечается деформация по типу колбы Эрленмейера
• Инфаркт селезенки является отличительным признаком

2. Синдром Ниманна-Пика:
• Деформация по типу колбы Эрленмейера
• Тяжелая умственная отсталость

(Слева) Рентгенография в ПЗ проекции: определяется уплощение головки бедренной кости, фиксированной винтами, и гепатомегалия, увеличенная печень смещает газ в кишечнике к центральной области брюшной полости. Остеонекроз (ОН) в сочетании с гепатомегалией является диагностическим признаком болезни Гоше.
(Справа) Рентгенография левой бедренной кости в ПЗ проекции, этот же пациент: определяется застарелый коллапс в нагружаемой области головки бедренной кости с неправильным сращением. ОН головки бедренной кости обнаруживается у 20% пациентов с болезнью Гоше. (Слева) Рентгенография в ПЗ проекции: определяется тяжелейшая спленомегалия; границы печени также выглядят крупными. Кроме тот, кости выглядят аномально плотными, что творит о диффузном инфаркте. Такое сочетание признаков наблюдается при болезни Гоше.
(Справа) Рентгенография в ПЗ проекции, этот же пациент: определяется тяжелый ОН головки бедренной коли с коллапсом головки бедренной кости и вторичным остеоартритом. Обратите внимание на генерализованное увеличение плотности кости, что характерно для болезни Гоше. (Слева) Рентгенография в боковой проекции: определяется ОН и коллапс верхних замыкательных пластинок тел двух позвонков, что обусловило их полу-Н-образную форму. Наблюдаются висцеромегалия и придавленность кишечника к задней ленке брюшной полости увеличенной печенью.
(Справа) Рентгенография в ПЗ проекции: определяется характерная картина при болезни Гоше в виде увеличения печени и селезенки, обусловливающего смещение газа в кишечнике к центру и в нижний отдел брюшной пололи. Имеется диффузное увеличение плотности кости, характерное для инфаркта кости при этом процессе.

г) Патология:
• Этиология:
о Недостаточная активность фермента глюкозилцереброзидазы
о Приводит к накоплению глюкозилцерамида внутри клеток ретикулоэндотелиальной системы:
— Отложение в кости, печени, селезенке, легких
• Генетика:
о Аутосомно-рецессивное заболевание
о Ген, кодирующий глюкозилцереброзидазу: локализуется на 1q21 хромосомы

1. Стадирование и классификация болезни Гоше:
• Выделяют три основных фенотипа:
о 1 тип: наиболее распространенный:
— Различные варианты гепатоспленомегалии
— Цитопения
— Заболевания кости
— Отсутствие неврологических проявлений
о 2 и 3 типы: различные степени неврологического дефицита

д) Клинические особенности:

1. Проявления:
• Типичные признаки/симптомы:
о Симптомы поражения костей встречаются в 75% случаев:
— Костные кризы (инфаркт), остеонекроз, атипичная боль в кости, патологический перелом
о Гепатоспленомегалия

2. Демография:
• Возраст:
о 1 тип: появляется либо у детей, либо у взрослых

3. Течение и прогноз:
• У взрослых пациентов при заболевании 1 типа с легкими проявлениями может отмечаться медленное прогрессирование или даже спонтанная регрессия
• До 20% случаев при 1 типе заболевания развивается нарушение подвижности

4. Лечение:
• Слабые проявления заболевания: может отмечаться прогрессирование перед регрессом
• Заместительная терапия ферментами
• Терапия фармакологическими шаперонами

е) Список использованной литературы:
1. Meyer BJ et al: Extraosseous Gaucher cell deposition without adjacent bone involvement. Skeletal Radiol. 43(10):1495-8, 2014

— Вернуться в оглавление раздела «Лучевая медицина»

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.6.2021

Источник

Болезнь Гоше: орфанное заболевание в практике педиатра

Рассмотрены подходы к диагностике и лечению болезни Гоше у детей. Приведен клинический пример.

Approaches to diagnostics and treatment of Gaucher’s disease in children were considered. A clinical case is given.

В последние годы особое внимание в нашей стране уделяется проблеме ранней диагностики и лечения орфанных заболеваний.

Редкие (орфанные) заболевания — это встречающиеся с определенной частотой жизнеугрожающие или хронические прогрессирующие заболевания, приводящие без лечения к смерти или пожизненной инвалидизации пациентов. На сегодня в мире их насчитывается более 7,5 тысяч. Большинство из них обусловлено генетическими отклонениями, симптомы многих из них могут быть очевидны уже с рождения или же проявляться в детском, реже в более старшем возрасте. В 2012 г. принят Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», в котором впервые на государственном уровне введено понятие редких (орфанных) заболеваний. В нашей стране к орфанным относятся заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 000 населения (статья 44). Одним из заболеваний, включенных в группу орфанных, является болезнь Гоше (код по МКБ-10 Е75.2 — «Другие сфинголипидозы»).

Болезнь Гоше (БГ) — наиболее частая форма наследственных ферментопатий из группы лизосомных болезней накопления. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Присутствие двух мутантных аллелей гена ассоциируется со значительным снижением (менее 30% от нормального уровня) каталитической активности β-D-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы), что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов глюкоцереброзида. Ген глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме 1q21. Частота БГ в общей популяции составляет 1:40 000–1:60 000; среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) — 1:450–1:800 [1]. Возраст манифестации заболевания широко варьирует — от рождения до старости.

В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа БГ:

Тип 1 является самым частым. В отличие от 2-го и 3-го типов при данном типе нервная система в патологический процесс не вовлекается [1–4].

При БГ 1-го типа основными клиническими проявлениями являются: задержка физического и полового развития, гепатоспленомегалия, геморрагический и астенический синдромы (ассоциированы с тромбоцитопенией, анемией или панцитопенией), нарушение подвижности в суставах, патологические переломы, боли в костях (костные кризы).

Наиболее ранним признаком БГ 1-го типа заболевания является спленомегалия. Селезенка может увеличиваться в размерах в 5–80 раз. По мере прогрессирования заболевания и увеличения размеров органа возможно развитие инфарктов или разрыва селезенки с возникновением фатального кровотечения. Гепатомегалия выражена в меньшей степени и развивается, как правило, в более поздние сроки заболевания, при этом функция печени не страдает. Геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов, проявляется в виде развития подкожных гематом, повышенной кровоточивости слизистых оболочек, длительных кровотечений после малых оперативных вмешательств, экстракции зубов, меноррагий и пр. Поражение костно-суставной системы может протекать как в виде бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера), так и в виде тяжелейшего остеопороза, сопровождающегося множественными патологическими переломами и ишемическими некрозами, приводящим к развитию вторичных остеоартрозов и тяжелых необратимых ортопедических дефектов. У трети больных отмечаются хронические боли в костях. Они могут протекать в виде костных кризов — мучительной, интенсивной боли, чаще в области нижних или верхних конечностей, сопровождающейся гиперемией и болезненностью в области суставов, снижением двигательной активности, лихорадкой, ознобом, повышением уровня маркеров воспаления (лейкоцитоз, повышенная скорость оседания эритроцитов).

При БГ 2-го типа клинические симптомы проявляются уже на первом году жизни, часто уже в первое полугодие. Заболевание имеет быстро прогрессирующее течение и характеризуется задержкой психомоторного развития с потерей ранее приобретенных навыков, нарушением глотания, часто осложняющимся аспирационной пневмонией, тризмом, билатеральным фиксированным косоглазием, гиперрефлексией, положительным симптомом Бабинского, прогрессирующей спастичностью с ретракцией шеи, приступами тонико-клонических судорог, резистентных к традиционной противосудорожной терапии, развитием гепатоспленомегалии.

При БГ 3-го типа неврологические проявления сходны с таковыми при БГ 2-го типа, но возникают, как правило, позже (в 5–6 лет и старше) и протекают менее выраженно. Для данного типа характерны окуломоторные расстройства, экстрапирамидная и мозжечковые нарушения, генерализованные тонико-клонические судороги, миоклонии. Снижение интеллекта может проявляться от незначительных изменений вплоть до тяжелой деменции. Течение заболевания медленно прогрессирующее.

Диагностика БГ основывается на выявлении характерных клинических проявлений — задержка физического и полового развития, астенический синдром, повышенная кровоточивость, боли в костях и суставах, гепатоспленомегалия, указание в анамнезе на переломы, реже — неврологическая симптоматика в виде глазодвигательной апраксии или сходящегося косоглазия, атаксии, снижение интеллекта и др., на изменениях в клиническом анализе крови — тромбоцитопения, лейкопения, анемия или панцитопения, наличие признаков гепатоспленомегалии при УЗИ органов брюшной полости, выявление диффузного остеопороза, колбообразной деформации дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей, очагов остео­лизиса, остеосклероза и остеонекроза по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) или рентгенографии костей скелета, патологических переломов. Проведение морфологического исследования костного мозга позволяет выявить клетки Гоше и одновременно исключить диагноз гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии.

«Золотым» стандартом диагностики БГ является определение активности β-D-глюкозидазы в лейкоцитах (сухие пятна крови) — при БГ она снижена. Также диагностическим маркером может являться повышение активности хитотриозидазы — гидролитического фермента, синтезируемого активированными макрофагами в сыворотке крови, и ДНК-диагностика.

Основой патогенетического лечения БГ является проведение ферментозаместительной терапии (ФЗТ) (показана при БГ 1-го и 3-го типов). При БГ 2-го типа она не эффективна (препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер).

На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке представлены следующие препараты для ФЗТ:

В связи с гетерогенностью заболевания доза ферментного препарата для каждого больного подбирается индивидуально (от 30–60 ЕД/кг на введение при 1-м типе до 120 ЕД/кг при 3-м типе) и вводится один раз в 2 недели в/в капельно. Доза может повышаться или снижаться в зависимости от степени достижения терапевтического эффекта на основании оценки клинических проявлений.

Важно помнить, что ошибочно и необоснованно при БГ проведение спленэктомии, так как это может привести к развитию тяжелых последствий: цирроза печени, деформаций костей и суставов, костных кризов, фиброза легких, проведению повторных пункций костного мозга и других инвазивных диагностических мероприятий (биопсия печени, селезенки), оперативному лечению костных кризов (часто ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита), назначению кортикостероидов с целью купирования цитопенического синдрома и препаратов железа (анемия при БГ носит характер «анемии воспаления»).

В качестве клинического примера приводится история развития ребенка А., 2004 г. рождения.

Диагноз: болезнь Гоше 3-го типа (E75.2) (гомозиготная мутация L444Р в гене GBA).

Осложнения: смешанный тетрапарез. Симптоматическая фокальная эпилепсия. Косоглазие содружественное сходящееся альтернирующее. Нарушение психоречевого развития. Килевидная деформация грудной клетки. Грудной кифоз III ст. S-образный левосторонний сколиоз II ст. Остеопороз. Гепатоспленомегалия. Вторичная дилатационная кардиомиопатия. НК 0 ст.

Анамнез жизни: мальчик от первой беременности, протекавшей без осложнений, роды срочные, вес при рождении 3330 г, длина 54 см. Раннее развитие без особенностей. В возрасте 2 мес выявлено снижение уровня гемоглобина до 98 г/л, по данным УЗИ — спленомегалия. Ребенок получил два курса терапии препаратами железа, однако значимого эффекта получено не было. С одного года на фоне гипертермии и фебрильных судорог стало отмечаться сходящееся косоглазие.

В возрасте 1 г 3 мес мальчик госпитализирован в гематологическое отделение, где проведена стернальная пункция. В пунктате выявлены клетки Гоше. По данным УЗИ: гепатоспленомегалия (печень +4,5 см, селезенка до +20 см из-под края реберной дуги), в анализе крови снижение уровня гемоглобина до 90 г/л; тромбоцитов — до 114 тыс. Ед/мкл. Образцы крови направлены на генетическое исследование, в результате которого установлено снижение активности фермента β-D-глюкозидазы до 1,8 нМ/мг/час и повышение уровня хитотрио­зидазы до 951,6 нM/мл/час. Проведена ДНК-диагностика — обнаружена гомозиготная мутация L444Р в гене GBA. Подтвержден диагноз: болезнь Гоше.

В возрасте 1 г 6 мес (04.2006 г.) ребенок начал получать ФЗТ препаратом имиглюцеразы в дозе 40 ед/кг в/в 1 раз в 14 дней. При контрольном обследовании через 6 мес от начала терапии отмечается сокращение размеров печени (до +2,5 см) и селезенки (до +12 см из-под края реберной дуги); нормализация показателей крови (гемоглобин — 121 г/л, тромбоциты — 214 тыс. Ед/мкл). Однако с 5 лет у ребенка стали отмечаться приступы повышенной сонливости с нарушением дыхания, цианозом носогубного треугольника, судорожными движениями рук, гиперсаливацией, повторяющиеся до 5–7 раз в сутки; периодичность приступов составляла 1 раз в 7–10 дней. При обследовании по данным электроэнцефалографии патологии не выявлено, на МРТ головного мозга установлена умеренно выраженная вторичная вентрикуломегалия боковых желудочков. Ребенок консультирован психоневрологом, в терапию добавлены препараты вальпроевой кислоты пролонгированного действия, леветирацетама дигидро­хлорида и топирамата. Доза препарата ФЗТ повышена до 120 ед/кг.

За 2 года комплексной терапии, включающей высокие дозы имиглюцеразы, у ребенка улучшились показатели физического развития (рис.), уменьшились размеры печени и селезенки, улучшилась структура их паренхимы, снизился уровень хитотриозидазы (до 527,5 нM/мл/час). Отмечается положительная динамика и со стороны неврологического статуса: исчезновение симптома Грефе, нарастание мышечного тонуса, улучшение координаторных и двигательных навыков, активная наработка словарного запаса (более 20 слов). Однако сохраняется сходящееся косоглазие.

Литература

Т. А. Бокова, доктор медицинских наук, профессор

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Болезнь Гоше: орфанное заболевание в практике педиатра/ Т. А. Бокова
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2019; Номера страниц в выпуске: 21-23
Теги: ранняя диагностика, ферментопатия, глюкоцереброзидаза

Источник

Клетки гоше в костном мозге

Периферическая кровь при болезни Гоше: эритроциты понижены у большинства больных. Анемия — нормоцитарная и нормохромная, вначале умеренная, а затем усугубляющаяся в течение эволюции. Ретикулоциты нормальные или повышенные, когда существует гемолиз. В большинстве случаев, лейкоциты понижены благодаря нейтропении. Лимфоциты имеют нормальный вид. Лейкоцитоз появляется лишь в течение инфекционных осложнений.

Тромбоцитопения бывает часто и различной степени. Очень редко находятся клетки Гоше в лейкоцитарном концентрате периферической крови.
Костный мозг представляет повышенную целлюлярность в большинстве случаев и легкую эритробластическую гиперплазию. Цитологическое исследование костного мозга определяет диагноз болезни благодаря выявлению клеток Гоше. Мазки, изготовляемые путем раздавливания медуллярных комков, содержат множество клеток Гоше, расположенных особенно гнездами, в то время как тонкие мазки из медуллярного сока содержат редкие и единичные клетки Гоше (Ursea).

На оптическом микроскопе клетки Гоше распознаются легко благодаря своему аспекту и величине. Это объемистые клетки, диаметром в 30—100 u и с неопределенным очертанием, круглой, слегка полигональной, овальной или удлиненной формы. Ядро маленькое, эксцентричное, круглое или звездчатое с губчатым или уплотненным хроматином. Часто появляются бинуклеарные или мультинуклеарные клетки. Цитоплазма обильная, бледная, полная кристаллического вещества, расположенного пластинками, перинуклеарно, в виде «луковых листьев» или вихрей.

Изредка клетки содержат маленькие вакуоли и имеют пенистый вид. Часто в цитоплазме находятся эритроциты, эритробласты или пигментные гранулы.

Исследования на электронном микроскопе показали, что фибриллярные структуры выступают в виде тубуляриых включений с гладкими стенками, ориентированными параллельно (Volk).

Клетка Гоше имеет также свои цитохимические и цитоэнзиматические характеристики: она — PAS (+), черный Sudan (—), часто Perls (+) и проявляет интенсивную активность кислотной фосфатазы (Volk).

Кроме костного мозга, клетки Гоше находятся скопленными в спленической пульпе, которую они заменяют большей частью, в портальных пространствах, в гепатических синусах, а также и в лимфатических железах. Изредка, при медленных формах взрослого, на уровне этих органов может развиваться фибробластическая гиперплазия, но она никогда не ассоциируется с пролиферациями грануломатозного типа. При острых формах, клетки Гоше появляются часто и в легких, почках, надпочечных железах, яичниках, гипофизе, вилочковой железе и в мозге.

Биохимические изменения при болезни Гоше. Заметно сильное сокращение b-глюкозидазы, выявляемое путем определения активности энзима кровяных лейкоцитов или амниотических клеток, взятых посредством амниоцентеза, на искусственный субстрат (Turpin). У всех больных с болезнью Гоше констатировалось сокращение b-глюкозидазы, но в вариабильных размерах, что указывает на существование нескольких типов заболевания. Кислотная фосфатаза (рН 4—4,2) в плазме сильно повышена. Кровяные и особенно глобулярные цереброзиды повышены на тонкослойной хроматографии.

Функциональные гепатические пробы, обычно нормальные. Отмечались повышения Ig, моноклонального типа у больных с хронической формой болезни Гоше, но значение этого явления неизвестно (Pratt).

Подозрение на болезнь Гоше возникает в случаях с гигантской спленомегалией с пигментацией кожи, бурыми пингвекулами, костными болями и умеренной тромбопенией. Диагноз подтверждается с обнаружением клеток Гоше в материале, полученном из медуллярной и/или спленической пункции. В настоящее время клетку Гоше уже нельзя считать патогномоничной для болезни Гоше, так как ее можно находить и при других заболеваниях (Albrecht, Dosik, Kattlowe, Ursea, Zaino).

Поэтому самым специфическим тестом для этой болезни является дозировка b-глюкозидазы, которая позволяет постановку диагноза не только у больных, но и у клинически здоровых носителей, и даже у внутриматочного плода (Turpin). Дозировка плазматической кислотной фосфатазы является также важным диагностическим тестом в текущей практике.

Дифференциальная диагностика болезни Гоше по отношению к болезни Ниманна-Пика и другим липидозам производится на основании клинической картины и морфологических характеристик клетки Гоше. Дифференциацию между клетками Гоше при наследственной болезни и «приобретенными » липидозами нельзя проводить по цитологическим и цитохимическим критериям, а на основе клинических, гематологических данных и энзиматических дозировок.

При вторичных липидозах, b-глюкозидаза является нормальной или повышенной, по сравнению с болезнью Гоше, при которой энзим имеет низкий уровень или вовсе отсутствует.
В редких случаях глухие костные боли могут напоминать остеомиэлит, который однако можно легко дифференцировать.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник