андростендион повышен у женщин что делать
Андростендион повышен у женщин что делать
Андростендион – это предшественник половых гормонов тестостерона и эстрона, концентрация которого определяется при диагностике «вирилизующих» синдромов (синдрома поликистозных яичников, опухолей половых желез и надпочечников, синдрома Кушинга, врождённой гиперплазии коры надпочечников) и контроле за их лечением.
Предшественник тестостерона и эстрона.
4-Androsten-3,17-dione, 4-androstenedione, 17-ketoestosterone, andro.
Конкурентный твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ.
Нг/мл (нанограмм на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Андростендион – это предшественник половых гормонов тестостерона и эстрона, образующийся в клетках Лейдига яичек, тека-клетках яичников, а также в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников у людей обоих полов. Дальнейшее превращение андростендиона в тестостерон происходит в клетках периферических тканей (преимущественно в половых железах). Несмотря на то что в норме воздействие андростендиона уступает воздействию других мужских половых гормонов (в первую очередь тестостерона), его значение возрастает при развитии «вирилизующих» синдромов. Измерение концентрации андростендиона применяется для дифференциальной диагностики и контроля лечения этих заболеваний. Кроме того, «слабые» андрогены играют ведущую роль в метаболизме пациентов с низкой концентрацией тестостерона в норме (например, мальчиков до периода полового созревания). Андростендион также является основным стероидным гормоном женщин в постменопаузе.
Анализ на андростендион проводится при обследовании пациенток с признаками гиперандрогении: акне, гирсутизмом (рост волос по-мужскому типу: над верхней губой, на подбородке, по белой линии живота), изменением тембра голоса, клиторомегалией. Самыми частыми причинами такой вирилизации являются: гиперпродукция андрогенов яичниками (синдром поликистозных яичников, гипертекоз и андрогенпродуцирующие опухоли) и гипрепродукция андрогенов надпочечниками (синдром Кушинга, аденома или карцинома надпочечника), а также прием некоторых медикаментов (даназол, анаболические стероиды) и некоторые другие гормональные нарушения (гиперпролактинемия, гипотиреоз). Так как андростендион производится и клетками надпочечников, и клетками половых желез, это исследование не показано для дифференциальной диагностики причины вирилизации. Поэтому при высоком уровне андростендиона проводят дополнительные лабораторные и инструментальные исследования, чтобы установить источник повышенной секреции андрогенов. Определение уровня андростендиона показано при подозрении на врождённую гиперплазию надпочечников у младенцев и детей раннего возраста. Эти относительно редкие синдромы дефицита ферментов синтеза стероидных гормонов (чаще 21-бета-гидроксилазы, более редкий вариант – 11-бета-гидроксилазы) характеризуются недостаточной продукцией альдостерона и кортизола, но значительным повышением уровня дегидроэпиандростерона, андростендиона и тестостерона. В клинической картине врождённой гиперплазии надпочечников преобладают симптомы гиперандрогении: наличие у младенца генетически женского пола наружных половых структур, обладающих как женскими, так и мужскими признаками.
Чувствительность теста для диагностики «вирилизующих» синдромов максимальна при исследовании образцов с высоким содержанием андростендиона и снижается при исследовании образцов, полученных от пациентов с низкой концентрацией андрогенов (дети, женщины в постменопаузальном периоде, мужчины с первичным гипогонадизмом).
Тест характеризуется высокой специфичностью (приближается к 100 %), однако возможна перекрестная реакция реагентов с некоторыми другими андрогенами (дегидроэпиандростерон-сульфатом и дигидротестостероном), что может приводить к получению более высоким показателям.
Подобно другим половым гормонам, большая часть андростендиона находится в сыворотке крови в связанном состоянии (конъюгирована, сульфатирована, связана с андроген-связывающим глобулином), то есть неактивна. Доля активного гормона зависит от физиологического состояния организма, приема некоторых лекарственных препаратов, наличия сопутствующей патологии. В норме только треть общего количества андростендиона присутствует в свободном состоянии и ответственна за эффекты, проявляемые в органах-мишенях. Исследование позволяет определить общее количество андростендиона в сыворотке крови, при этом не оценивается отдельно активная и связанная фракция гормона. Кроме того, эффекты андростендиона могут модифицироваться при взаимодействии этого гормона с другими андрогенами и антиандрогенами на уровне связывания со специфическими рецепторами. Поэтому результат теста не всегда коррелирует со степенью выраженности клинических проявлений гиперандрогении. Иными словами, исследование позволяет оценить концентрацию гормона, но не его биоактивность в организме.
Интерпретацию результатов анализа следует проводить с учетом дополнительных лабораторных данных о гормональном фоне пациента.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Андростендион
Другие названия: Androstenedione, 4-Androsten-3,17-dione, 4-androstenedione, 17-ketoestosterone, andro.
Код услуги для заказа 9001 Андростендион в медицинской лаборатории Синэво.
Андростендион является предшественником тестостерона и эстрадиола, однако андрогенное действие его значительно слабее других андрогенов (в первую очередь, тестостерона). Образование андростендиона происходит в клетках Лейдига яичек, тека-клетках яичников, а также в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников как у мужчин, так и у женщин. Уровень синтеза в коре надпочечников контролируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Дальнейшее превращение андростендиона в тестостерон происходит в клетках периферических тканей (преимущественно в половых железах). Несмотря на то, что в норме воздействие андростендиона уступает воздействию других мужских половых гормонов, его значение возрастает при развитии «вирилизующих» синдромов, таких как: акне, гирсутизм (рост волос по-мужскому типу: над верхней губой, на подбородке, по белой линии живота), изменение тембра голоса, клиторомегалия. Так как андростендион производится и клетками надпочечников, и клетками половых желез — это исследование не показано для дифференциальной диагностики причины вирилизации и не позволит установить источник повышенной секреции андрогенов. Определение уровня андростендиона проводят при подозрении на врождённую гиперплазию надпочечников у младенцев и детей раннего возраста. Эти относительно редкие синдромы дефицита ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов (чаще 21-бета-гидроксилазы, более редкий вариант – 11-бета-гидроксилазы) характеризуются недостаточной продукцией альдостерона и кортизола, но значительным повышением уровня дегидроэпиандростерона, андростендиона и тестостерона.
Андростендион имеет выраженные суточные колебания (до 40%) с максимальным уровнем гормона в утренние часы (7.00–10.00) и минимальным — в 23.00. У женщин результат зависит от дня менструального цикла с максимумом в середине цикла (возможно 2-4-кратное увеличение уровня гормона, т. к. растущий доминантный фолликул секретирует андростендион). При физиологической беременности концентрация андростендиона в крови повышается. Уровень синтеза андростендиона отражает функциональную активность коры надпочечников и гонад: повышенный синтез может свидетельствовать о наличии гиперплазии, опухоли или раке коры надпочечников, АКТГ-продуцирующей опухоли.
Как и у других половых гормонов, большая часть андростендиона находится в сыворотке крови в связанном состоянии, то есть неактивна. Доля активного гормона зависит от физиологического состояния организма, приема некоторых лекарственных препаратов, наличия сопутствующей патологии. В норме только треть общего количества андростендиона присутствует в свободном состоянии и ответственна за биологические эффекты. Анализ позволяет определить общее количество андростендиона в сыворотке крови, при этом не выделяется отдельно активная и связанная фракция гормона, поэтому результат теста не всегда коррелирует со степенью выраженности клинических проявлений гиперандрогении. На результат анализа может повлиять проведение диагностических исследований с использованием радиоконтрастных веществ в течение 7 дней до взятия крови на исследование.
Показания к назначению:
Метод: Иммунохимический с хемилюминесцентной детекцией
Анализатор: Immulite (Siemens AG), Германия
Единицы измерения: нг/мл:
Материал для исследования: сыворотка венозной крови
Подготовка:
Оптимально сдавать в утренние часы. Необходимо указывать день МЦ
Интерпретация результатов:
Результат лабораторных исследований не является достаточным основанием для постановки диагноза. Интерпретация результатов и постановка диагноза осуществляется только лечащим врачом.
Референтные значения:
Женщины: 0,3-3,3. Мужчины: 0,6-3,1
Повышение уровня:
Понижение уровня:
Факторы, влияющие на результат:
Повышение:
Кломифен, левоногестрел, кортикотропин, метирапон.
Понижение:
Кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон).
Где сдать анализ Андростендион
Сдать анализ Андростендион можно в любом пункте Синэво в Минске, Барановичах, Бобруйске, Борисове, Бресте, Витебске, Ганцевичах, Гомеле, Гродно, Жлобине, Лиде, Могилеве, Мозыре, Молодечно, Новогрудке, Новополоцке, Орше, Пинске, Полоцке, Речице, Светлогорске, Слуцке, Сморгони, Солигорске.
Повышен Андростендион
Добрый день! У меня проблема. Был повышен Андростендион (4,03)+ мультифолликулярные яичники. Врач-эндокринолог прописала Ярина+. Пропила данный препарат 9 месяцев. Запланировали с мужем ребенка. Отстановила прием Ярина+. Прошло 5 месяцев после отмены. Заново сдала на гормоны, картина та же: Повышен Андростендион+мультифолликулярные яичники. Врач прописала Метипред. Скажите, верно ли назначено лечение и можно как то еще помочь организму. До этого месячных не было три месяца+выпадают волосы и прыщи.
На сервисе СпросиВрача доступна консультация эндокринолога онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Интересует регулярность цикла вне приема Ярины
17ОН ПГ в нг/мл? на 2-3 день менструального цикла сдавали?
Нерегулярные всю жизнь? Или с какого-то периода стали неркгулярными?
Ваш диагноз в карте звучит как синдром поликистозных яичников?
На самом деле мало информации предоставлено.
Сам андростендион снижать, чтобы забеременеть не нужно. Даже Ваш 17ОН Прогестерон в условно серой зоне не может быть помехой к этому.
Вы в течение какого времени не предохраняетесь и пытаетесь забеременеть? Естественно, не считая приема Ярины в течение 9 месяцев.
Ваши анализы нормальны, повышение андростендиона клинически не имеет никакого значения.
Терапия метипредом показано только при наличии врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), уровень 17ОН Прогестерона абсолютно и на 100% опровергает этот диагноз (норма
«Пить ли мне назначенный Метипред? Если да, то не принесет ли он мне существенного вреда?»
У Вас исключена ВДКН, при которой показана терапия глюкокртикоидами.
Вы не считаетесь бесплодной парой. Еще не прошло года, если Ваши знакомые беременеют сразу после отсутствия предохранения, это не значит, что так у всех. Статистически, здоровая пара «имеет право» в норме пытаться забеременеть в течение 1 года. И только после прошествия этого срока пара обращается к врачам для установления причин (мужчина сдает «свои» анализы, женщины «свои»).
Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков
Клинические проявления чрезмерного влияния андрогенов в организме женщины многочисленны, но основным поводом для обращения к врачу являются избыточное оволосение тела при облысении головы по мужскому типу, повышенная сальность кожи и как следствие себорея
Клинические проявления чрезмерного влияния андрогенов в организме женщины многочисленны, но основным поводом для обращения к врачу являются избыточное оволосение тела при облысении головы по мужскому типу, повышенная сальность кожи и как следствие себорея, угревая сыпь и фурункулез. Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 1,4 до 3%. В подростковом периоде жизни повышенный рост волос в нетипичных местах, так называемый гипертрихоз, может явиться единственной жалобой у девочек с неизмененным менструальным циклом и отсутствием признаков соматической патологии. Некоторые исследователи отмечают, что гипертрихоз может быть обусловлен побочным действием отдельных препаратов, таких как фенитоин (Дифенин), пеницилламин, диазоксид, миноксидил, циклоспорин, глюкокортикоиды и пр. Вместе с тем избыточный рост терминальных волос с распределением их по мужскому типу, т. е. гирсутизм, часто обнаруживается при осмотре девушек с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи, аменореи и маточных кровотечений, у больных с гипоталамическим синдромом периода полового созревания, с нарушением функции щитовидной железы, ожирением, сахарным диабетом, дисменореей, нервной анорексией. Гиперандрогенные проявления наблюдаются у больных с патологией печени и желчевыводящих путей, с дефицитом витаминов, минералов и микроэлементов, порфирией и дерматомиозитом, с хроническими заболеваниями почек и дыхательной системы, в том числе на фоне туберкулезной интоксикации.
В организме человека основными структурами, способными синтезировать стероидные гормоны, являются надпочечники и яичники. Общность происхождения клеток, формирующих корковое вещество надпочечников и клеток, составляющих вещество яичников, обуславливает сходство синтезируемых в них гормонов и идентичность ряда ферментов, принимающих участие в стероидогенезе. В цепи превращений прогормонов в андрогены и их метаболиты существует 4 последовательные фракции, обладающие нарастающей андрогенной активностью — дегидроэпиандростерон (ДЭА), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ).
Доказано, что надпочечники являются главной структурой, синтезирующей ДЭА (70%) и его менее активный метаболит — дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-сульфат) (85%). ДЭА-сульфат подвергается постоянному гидролизу, тем самым поддерживая постоянный уровень ДЭА в плазме крови. Вклад надпочечников в синтез андростендиона приближается к 40–45%. Важно отметить, что в надпочечниках синтезируется лишь 15–25% от общего пула тестостерона. Имеется мнение, что на долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 95% ДЭА-сульфата, 90% ДЭА, около 30% андростендиона и только 5% тестостерона. В клетках сетчатой зоны коры надпочечников имеются гены, кодирующие синтез 17,20-лиазы и 17α-гидроксилазы. Эти ферменты последовательно превращают холестерин, содержащийся в липопротеидах низкой плотности (ХС-ЛПНО) или образующийся местно из ацетата, через 17-гидроксипрегненолон (17-ОН-прегненолон), в дегидроэпиандростерон. Кроме того, клетки сетчатой зоны при помощи фермента 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD) обладают способностью переводить 17-ОН-прегненолон в 17-ОН-прогестерон, а уже его и ДЭА в андростендион.
Веретенообразные клетки (тека-клетки) ячеистой внутренней оболочки (theca interna), фолликулов и интерстициальные клетки стромы яичников обладают способностью синтезировать 25% тестостерона. Основным продуктом биосинтеза андрогенных стероидов в яичниках является андростендион (50%). Вклад яичников в синтез ДЭА ограничен 15%. Ароматизация андростендиона и тестостерона до эстрона (Е1) и эстрадиола (Е2) происходит в клетках гранулезы развивающегося доминантного фолликула. Синтез андрогенных стероидов управляется лютеинизирующим гормоном (ЛГ), рецепторы к которому имеются как на поверхности тека-клеток, так и клеток гранулезы фолликула. Превращение андрогенов в эстрогены регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), рецепторы к которому имеют только клетки гранулезы.
На основании приведенных данных становится понятно, что основной источник продукции тестостерона (60%) у женщин находится вне яичников и надпочечников. Этим источником являются печень, строма висцеральной и подкожной жировой ткани и волосяные фолликулы. При помощи фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) андростендион в строме жировой ткани и волосяных фолликулах превращается в тестостерон. Более того, клетки волосяных фолликулов секретируют 3β-гидроксистероиддегидрогеназу (3β-HSD), ароматазу и 5a-редуктазу, что позволяет им синтезировать ДЭА (15%), андростендион (5%) и наиболее активную андрогенную фракцию — дигидротестостерон. Андростендион и тестостерон, превращаясь под влиянием ароматазы соответственно в эстрон и эстрадиол, повышают количество рецепторов эстрогенов и андрогенов в клетках волосяных фолликулов, ДЭА и ДЭА-сульфат стимулируют активность сальных желез волосяного фолликула, а дигидротестостерон ускоряет рост и развитие волос. У пациенток с гиперандрогенными проявлениями скорость этих метаболических превращений, как правило, повышена. Усиленное действие андрогенных гормонов изменяет естественный цикл жизнедеятельности волосяных фолликулов, вызывая укорочение фазы покоя (телоген) и удлинение фазы их роста (анаген). Причем в процесс вовлекаются главным образом гормонозависимые волосяные фолликулы, расположенные на лобке и внутренней поверхности бедер, под мышками, на животе, груди и лице. Интересно отметить, что избыточное влияние андрогенов на волосяные фолликулы височных и затылочной областей, проявляясь укорочением фазы покоя, сопровождается удлинением не фазы роста, а фазы инволюции (катаген), что обусловливает постепенное исчезновение волос, вплоть до образования залысин.
Гиперандрогенные проявления у девочек требуют от врача особого умения разобраться в истинных причинах и назначить наиболее рациональный способ их устранения. Трудности диагностики связаны с тем, что функция яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из этих отделов половой системы женщины не может не оказывать влияния на состояние других ее звеньев и в итоге — на функциональное состояние репродуктивной системы в целом.
Важно помнить, что повышение уровня активных андрогенов может возникнуть как результат генетических мутаций, но проявиться к периоду полового созревания. Кроме того, повышение уровня этих гормонов может оказаться следствием неполноценности развития центральных и периферических звеньев репродуктивной системы. Наряду с этим гиперандрогения может явиться отражением прогрессирующего роста гормонпродуцирующих клеток яичников, надпочечников, гипофиза и гипоталамических структур, а может быть проявлением повышенной чувствительности волосяных фолликулов к андрогенам и их активным метаболитам. Нельзя забывать, что нередко единственной причиной гиперандрогенных проявлений может оказаться нарушение механизмов, обеспечивающих связывание эстрадиола и тестостерона с белковыми соединениями, транспортирующими и нейтрализующими половые стероиды (половые гормоны, связывающие глобулины и альбумины). И, наконец, известной причиной гиперандрогенных проявлений является прием гормональных и антигормональных препаратов с андрогенными свойствами (даназол, гестринон, норэтинодрел, норэтистерон, аллилэстренол, в меньшей степени норгестрел, левоноргестрел и медроксипрогестерон).
При генетических дефектах ферментов, участвующих в синтезе половых стероидов, возникает недостаточность конечных продуктов и накопление промежуточных фракций, синтезирующихся выше места дефекта. Постоянный дефицит кортизола, необходимого для жизнеобеспечения организма человека, стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что и служит причиной врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН). Усиленный рост клеток пучковой и сетчатой зон коры надпочечников в условиях дефицита определенных ферментов приводит к перепроизводству стероидов, которые предшествуют образованию кортизола либо образуются на пути, обходящем заблокированный этап. В результате при многих формах ВГКН усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к маскулинизации больных женского пола, поэтому гинекологам ВГКН более известна под термином «адреногенитальный синдром». Для ВГКН характерно многообразие метаболических нарушений и клинических проявлений, зависящее от того, какие ферменты и в какой степени выпадают из стероидогенеза и соответственно, какие кортикостероиды преобладают в организме больных.
Недостаточность 21-гидроксилазы является самой частой причиной ВГКН (более 90% случаев). Умеренный дефицит фермента в коре надпочечников тормозит превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, либо прогестерона в 11-дезоксикортикостерон. Недостаточное образование 11-дезоксикортизола приводит к дефициту кортизола и накоплению андрогенных стероидов — дегидроэпиандростерона и андростендиона. В связи с тем, что угрожаемых проявлений глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности при умеренном дефиците 21-гидроксилазы не возникает, подобное заболевание принято называть простой формой врожденной ВГКН, более известной клиницистам как вирильная форма адреногенитального синдрома (АГС).
Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек еще во внутриутробном периоде от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до микропениса с уретрой, открывающейся в тело полового члена (V стадия по Прадеру). Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углубленное преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что при рождении ребенка иногда ошибочно регистрируют в мужском поле с гипоспадией и крипторхизмом. Следует помнить, что даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у девочек с ВГКН всегда 46ХХ. Развитие внутренних гениталий у девочек с ВГКН происходит в соответствии с генетическим полом, так как формирование мужской эмбриональной протоковой системы (вольфовых каналов) возможно только в присутствии антимюллерова гормона, иначе известного как фактор регрессии мюллеровых протоков (ФРМП). Ген, кодирующий синтез этого гликопротеина, экспрессируется в клетках Сертоли в присутствии тестостерона, секретируемого яичками плода. При своевременно начатой и адекватной заместительной терапии глюкокортикоидами синтез андрогенов надпочечниками уменьшается до нормативных параметров и дальнейшее физическое и половое развитие девочек не страдает.
Однако в клинической практике возможны случаи с несвоевременным распознаванием умеренных и слабовыраженных дефектов ферментов стероидогенеза.
В ряде случаев повышенный рост волос может появиться в 6–8 лет, т. е. в период адренархе, когда происходит физиологическое увеличение содержания 17-гидроксипрогестерона, ДЭА и его сульфата, а затем и андростендиона при достаточно стабильном уровне тестостерона. Повышение андрогенпродуцирующей активности у девочек 6–8 лет совпадает с увеличением общего объема яичников за счет возрастания массы стромальных и тека-клеточных их компонентов. Следует отметить, что адренархе опережает повышение гонадотропинов примерно на 2 года и не связано ни с повышением чувствительности гонадотрофов к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ), ни с увеличением амплитуды и частоты ночных выбросов ЛГ. Важно отметить, что адренархе в норме не проявляется половым оволосением, а создает предпосылки к появлению роста волос вначале на лобке, а затем в подмышечных областях.
Начало естественного повышения синтеза андрогенных стероидов отражается на физическом развитии, но еще не влияет на половое созревание девочки. Андрогенные стероиды за счет своего анаболического действия стимулируют липонеогенез, способствуют увеличению мышечной массы и наращиванию мышечной силы. Увеличение мышечной ткани обеспечивает инсулинозависимую утилизацию глюкозы всем телом (УГВТ) и ее фосфорилирование до гликогена в мышечном депо. В этом периоде жизни наблюдается кратковременный, так называемый «детский скачок роста», повышение чувствительности волосяных фолликулов к действию тестостерона, происходит накопление жировой составляющей массы тела, проявляющееся у девочек 8–9 лет увеличением окружности нижней половины туловища и бедер. Накопление жировой ткани способствует активации экстрагландулярного превращения андростендиона в эстрон, что приводит к увеличению содержания суммарных эстрогенов до уровня, обеспечивающего повышение чувствительности гонадотрофов аденогипофиза к импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Возросший уровень эстрогенов и ароматизированных андрогенов обеспечивает совершенствование нейроэндокринных связей гипоталамуса. Увеличение эстрогенных влияний в ЦНС способствует возобновлению роста аксонов, образованию новых синапсов, синтезу рецепторных белков и изменению активности нейротрансмиттеров и нейропептидов, обеспечивает формирование нейроэндокринных и поведенческих функций ЦНС [40]. Эстрогены инициируют размножение клеток, вырабатывающих гормон роста (ГР), и подавляют синтез антагониста ГР — соматостатина или гормон роста-рилизинг ингибирующего гормона, а андрогены играют основную роль в активации секреции гормона роста-рилизинг гормона (ГРРГ) [6]. Конечно, в инициации полового созревания принимают участие и другие гормоны и биологические субстраты, синтезирующиеся в жировой ткани, но эти события имеют к нашей теме косвенное отношение.
У девочек со скрытыми формами ВГКН, называемыми иначе постнатальными или неклассическими формами заболевания, избыточное влияние андрогенных стероидов, преимущественно ДЭА-сульфата, вызывает увеличение детского скачка роста в 6–8 лет до величины пубертатного скачка роста (спурта), но уже к 10 годам жизни больные перестают расти из-за ускоренного закрытия эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счет коротких массивных конечностей, широкого плечевого пояса и узкого таза воронкообразной формы. Анаболическое действие ДЭА-сульфата и андростендиона проявляется уплотнением жировой ткани и мышечной гипертрофией. В результате периферической конверсии в организме девочки накапливаются избыточное количество тестостерона, который вызывает прогрессирующий рост волос на лице и конечностях, по средней линии живота и спине, огрубение голоса и прочие гиперандрогенные проявления. На уровне ЦНС анаболический эффект кортикостероидов проявляется ускорением созревания гипоталамических структур и повышением секреции гонадотропинов, недостаточным, однако, для активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Более того, андрогены путем паракринной регуляции тормозят рост и развитие фолликулов, а следовательно, обусловливают длительное поддержание гипоэстрогенного состояния органов-мишеней. У девушек с гиперандрогенией наблюдается недоразвитие молочных желез, наружных и внутренних гениталий. Менархе, как правило, у больных с постнатальной формой ВГКН задерживается до 14–16 лет, менструальный цикл не устанавливается длительное время, вплоть до случаев аменореи.
При слабовыраженном и минимальном ферментном дефекте возможно компенсаторное приспособление организма к существующему уровню кортизола с нормализацией основных показателей стероидного профиля крови и мочи у девочки. Однако препубертатное и пубертатное напряжение стероидсинтетической функции надпочечников и яичников обусловливают срыв компенсаторно-приспособительных механизмов и развитие проявлений гиперандрогении. Подобные разновидности ВГКН в соответствии с возрастом их проявления обозначаются препубертатные и постпубертатные формы заболевания. В клинике заболевания преобладают симптомы ускоренного роста волос по мужскому типу при своевременном половом оволосении и последствия избыточной продукции кожного сала. Менструации имеют регулярный характер, но возможны их задержки и маточные кровотечения. Еще одной медицинской проблемой подобных больных является раннее развитие доброкачественных гиперпластических заболеваний молочных желез и эндометрия, а также высокий риск последующего бесплодия.
В настоящее время на страницах печати широко дискутируется вопрос о роли преждевременного адренархе (ПА) в генезе гиперандрогении у подростков и женщин репродуктивного возраста. Доказано, что девочки с ПА нередко являются группой риска развития синдрома овариальной гиперандрогении на фоне поликистозной трансформации яичников.
Преждевременное адренархе нередко является первым маркером ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома или «синдрома ИКС». Основными составляющими этого синдрома у девочек пубертатного периода и у взрослых женщин являются гиперинсулинизм и инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперандрогения, гипертензия. В детстве у девочек с ПА нередко выявляются нарастающие признаки инсулинорезистентности и гиперинсулинизма. Выраженность этих признаков, как правило, не зависит от массы тела [34]. Особый вид резкой инсулинорезистентности имеет место при метаболическом синдроме, включающем ожирение, избыток андрогенов, аменорею, поликистоз яичников и папиллярно-пигментную дистрофию кожи в области шеи, подмышек и кожных складок (acanthosis nigricans).
Долгое время считалось, что ПА и нечувствительность инсулиновых рецепторов находятся друг с другом в причинно-следственной связи. Как известно, инсулин и инсулиноподобные факторы роста (ИФР) способствуют повышению чувствительности гормонпродуцирующих клеток к центральным стимулам. В отличие от инсулина, который имеет тканевую специфичность и синтезируется поджелудочной железой и некоторыми областями мозга, ИФР 1 типа (ИФР-1) синтезируется почти во всех тканях в различные периоды развития. В частности, основной синтез ИФР-1 в яичниках происходит в клетках гранулезы. В культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный гонадотропинами и циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) биосинтез прогестерона и эстрогенов, увеличивают активность энзимной системы цитохрома, потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов.
Известно, что ИФР-1 и инсулин способны увеличивать вызванную ЛГ продукцию андрогенов тека-клетками и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандрогении и кистозной атрезии фолликулов. В надпочечниках под влиянием ИФР-1 повышается чувствительность клеток сетчатой зоны к АКТГ. Более того, отмечено, что введение инсулина в культуру клеток надпочечников обусловливает увеличение синтезируемых ими стероидов с накоплением андрогенов за счет повышения активности 17a-гидроксилазы и 17,20-десмолазы, иначе называемой лиазой [8]. Этим, по-видимому, можно объяснить частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении.
Повышение уровня инсулина, кроме того, вызывает торможение образования в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что способствует накоплению эффектов, обусловленных периферической конверсией андрогенов в активный тестостерон.
Биологическое действие инсулина во многом зависит от его концентрации в периферической крови, а продолжительность и степень выраженности нарушений углеводного обмена обуславливают изменение чувствительности тканей-мишеней к инсулину. Важно отметить, что в норме для девочек-подростков характерна физиологическая инсулинорезистентность, необходимая для правильного физического развития и формирования репродуктивной системы. В настоящее время классифицировано три типа патологической инсулинорезистентности [48], которые могут встречаться при гиперандрогении. Тип А обусловлен снижением количества инсулиновых рецепторов и их функциональной активности вследствие точечных мутаций в системе генов инсулиновых рецепторов в коротком плече 12 пары хромосом. Тип В формируется в присутствии антител, блокирующих инсулиновые рецепторы на фоне аутоиммунных заболеваний, а тип С обусловлен рецепторными или пострецепторными дефектами, развивающимися на фоне ожирения, стресса, гипертермии, голодания, сахарного диабета 1-го типа, тиреотоксикоза, цирроза печени, приема токсических веществ и пр. Инсулинорезистентность определяется различными авторами по-разному, но наиболее достоверную информацию у подростков можно получить путем измерения индекса HOMA, рассчитываемого по формуле: инсулин натощак (мЕ/мл) × глюкоза натощак (моль/л) : 22,5. Как правило, у здоровых детей индекс HOMA равен 1, тогда как при инсулинорезистентности он больше 2,7.
В последние годы появилось достаточное количество доказательств о преимущественно генетическом механизме параллельного развития инсулинорезистентности и гиперандрогении. Предполагается, что причина кроется в генетически детерминированной экспрессии гена, кодирующего активность серин-треонин-киназы. Этот фермент, относящийся к цАМФ-зависимым протеинкиназам-С, обусловливает избыточное фосфорилирование серина. Аминокислота серин входит в состав молекулы цитоплазматической части рецептора инсулина, в структуру ИФР-1 и цитохрома Р450с17. Эта аминокислота обеспечивает связывание инсулина и ИФР-1 с соответствующими рецепторами и регуляцию цитохрома Р450с17. При инсулинорезистентности эта кислота статично оказывается представленной фосфорилированной формой. Так как фосфорилирование серинового основания является одним из универсальных механизмов ингибирования внутриклеточного взаимодействия, инсулиновый рецептор становится резистентным к гормональным и ростовым стимулам, а активация цитохрома приводит к врожденному усилению синтеза андрогенов.
В фетальном периоде возможна внутриутробная задержка развития плода, у новорожденной — низкая масса тела, в детстве — изолированное преждевременное адренархе, в пубертатном периоде — развитие классических признаков гиперандрогении, патология периода становления менструального цикла, ускоренное достижение финального роста, формирование поликистозных яичников, прогрессирование гиперинсулинизма и гиперлипидемии. Подобные больные являются группой высокого риска ановуляции, бесплодия, а также прогрессирующего метаболического синдрома, приносящего серьезный вред здоровью женщины вследствие ранней манифестации сердечно-сосудистых заболеваний, акселерации атерогенеза и повышенного риска онкологических заболеваний органов-мишеней.
Фундаментальным механизмом овариальной гиперандрогении является гиперсекреция ЛГ гипофизом. Согласно традиционным представлениям, можно выделить две взаимоотягощающие причины, приводящие к повышению уровня ЛГ. Одной из них является нарушение нейромедиаторного обмена (повышение уровня серотонина и эндорфинов в биологических жидкостях, снижение уровня дофамина). Согласно литературным данным, опиоидные пептиды и дофамин образуют общую систему, ингибирующую секрецию ГнРГ клетками гипоталамических ядер. Любой диссонанс их взаимодействия может привести к выскальзыванию импульсного генератора люлиберина из-под тормозного влияния нейротрансмиттеров и как следствие к повышению секреции люлиберина. Подобная ситуация возможна у больных с гипоталамической дисфункцией периода полового созревания, при стойком болевом синдроме, например, при дисменореи и эндометриозе гениталий, у девочек, находящихся в состоянии длительного психического и эмоционального дискомфорта.
Масса тела больных может не превышать нормативных параметров, но возрастание уровня эндогенных опиоидов оказывает влияние на секрецию АКТГ и, следовательно, андрогенов. Другая причина кроется в сенсибилизации аденогипофиза к ГнРГ под действием эстрона, избыточное количество которого образуется в результате нарушения периферического метаболизма половых стероидов. Такая клиническая ситуация возможна у больных с алиментарным и эндокринным ожирениями. При превышении возрастной нормы массы тела активируется периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в эстрон. Повышение уровня эстрона, с одной стороны, обусловливает увеличение амплитуды и частоты импульсов секреции гипоталамусом люлиберина (ГнРГ), с другой — вызывает развитие гиперсенсибилизации аденогипофиза по отношению к ГнРГ. В результате увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ.
И в первой, и во второй ситуации повышенное содержание ЛГ вызывает гиперплазию тека-клеток фолликулов и интерстициальных клеток стромы и, следовательно, повышенный синтез тестостерона и андростендиона. Поликистозные яичники (ПКЯ) больных могут выделять большие количества фолликулярного ингибина, который избирательно тормозит секрецию ФСГ. Относительная недостаточность ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы в клетках гранулезы, в результате чего страдает конверсия андрогенов в эстрогены. Предполагается, что противодействие нормальной активности клеток гранулезы у лиц с избыточной массой тела может оказывать повышение уровня лептина, протеинового гормона, являющегося продуктом секреции адипоцитов. Экспериментальные исследования показывают, что на клетках гранулезы имеются специфические места связывания для лептина и что высокий уровень лептина может снижать чувствительность тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию инсулинорезистентности при ожирении.
Нарушение фолликулогенеза вновь усиливает нарушение секреции ФСГ. Одновременно в результате периферического метаболизма нарастающего уровня овариальных андрогенов увеличивается уровень метаболических эстрогенов в крови. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина и ИФР вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации клеток гранулезы, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (тека-клетки, строма). Порочный круг замкнулся.
Избыток андрогенов с вытекающими клиническими последствиями описан у больных с неопухолевыми разрастаниями тека-клеток с формированием стромального текоматоза (СТ) или гипертекоза яичников. Островки лютеинизированных тека-клеток в строме яичников, обладая повышенной чувствительностью к ЛГ, формируют локальные фабрики усиленного биосинтеза андрогенных стероидов, преимущественно андростендиона и тестостерона. Степень избытка продукции андрогенов при гипертекозе выше, следовательно, андрогенные проявления у подобных больных будут более выражены, чем при ПКЯ. Выраженный вирильный синдром у больных с гипертекозом яичников сочетается с тяжелыми нарушениями менструальной функции по типу олиго- или аменореи (первичной или вторичной), с тяжелыми формами гиперпластических процессов эндометрия, с артериальной гипертензией. Вся совокупность метаболических нарушений, объединенных в «синдром ИКС», при СТ может достигать своего апогея. Очевидно, что такое понятие, как «вечный метаболический синдром», наиболее точно определяет сущность СТ. Сочетание СТ с acanthosis nigricans, который обычно является дерматологическим признаком хронической гиперинсулинемии, лишь подтверждает то, что генетически обусловленная инсулинорезистентность является главным этиологическим фактором в развитии данного состояния. Учитывая весь спектр метаболических и гормональных нарушений при СТ, можно, по-видимому, указанную форму патологии рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу синдрома овариальной гиперандрогении.
Выраженную вирилизацию могут вызвать андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (синдром Кушинга, обусловленный аденомой или раком надпочечника) или яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хорионкарцинома). Следует, однако, отметить, что андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников и яичников поражают девочек крайне редко, чаще в возрасте 6–10 лет. Особенностью больных с андрогенпродуцирующими опухолями является указание на отсутствие симптомов вирилизации в момент рождения.
Появление или усугубление гирсутизма, особенно у больных с олигоменореей и аменореей, может быть обусловлено гиперпролактинемией. Повышенная секреция пролактина напрямую стимулирует стероидогенез в надпочечниках, поэтому у больных с аденомами гипофиза, как правило, существенно увеличено содержание ДЭА и ДЭА-сульфата при умеренной тестостеронемии.
В основе гиперандрогении у больных с нарушением функции щитовидной железы лежат существенное уменьшение продукции глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС). Вследствие снижения уровня ГСПС возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон. Более того, так как гипотиреоз сопровождается изменением метаболизма ряда ферментативных систем, синтез эстрогенов отклоняется в сторону накопления эстриола (Е3), а не эстрадиола (Е2). Накопления эстрадиола не происходит, и у пациенток развивается клиническая картина преобладающего биологического эффекта тестостерона. По данным С. Йена и Р. Джаффе [8], у больных с гипотиреозом возможно развитие вторичного поликистоза яичников.
Отдельное место в структуре причин повышенного роста волос на теле у девочек является избыточная конверсия тестостерона в его активный метаболит — дигидротестостерон. Этот процесс происходит непосредственно в волосяных фолликулах при повышении активности фермента 5β-редуктазы и не связан с количеством андрогенных рецепторов. Уровень продуцируемого тестостерона может иметь нормальные значения, однако врожденный дефект гена, управляющего образованием фермента, приводит к избыточной его продукции на периферии. Дигидротестостерон нарушает естественный ритм развития сально-волосяного фолликула, удерживая его в стадии роста. Половое и физическое развитие девочек с повышенной активностью 5a-редуктазы не отличается от возрастных нормативов, возможно умеренное увеличение клитора, поэтому длительное время это состояние обозначалось идиопатическим или конституциональным гипертрихозом.
Учитывая многообразие факторов, обусловливающих гиперандрогенные проявления, для облегчения их трактовки и выбора основного пути лечебного воздействия некоторые авторы остаются на позициях возможного распределения больных с гиперандрогенией на группы с центральной, яичниковой, надпочечниковой, смешанной и периферической формами заболевания.
Устранение автономной продукции гормонов опухолями ЦНС, яичников или надпочечников возможно хирургическим путем. Желательно направлять девочек на плановую операцию на яичниках в стационары, имеющие возможность производства диагностической лапароскопии и эндоскопического оперативного вмешательства.
При периферической форме гиперандрогении с целью снижения активности 5α-редуктазы и торможения периферических проявлений могут быть использованы препараты Флутамид, Финастерид и Пермиксон — нестероидные антиандрогены, используемые для лечения рака простаты. Механизм действия основан в основном на торможении роста волоса путем блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Флютамид назначается по 250–500 мг в день в течение 6 мес и более. Уже через 3 мес отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Финастерид — специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона. Несмотря на то, что флютамид и финастерид были изобретены в СССР и зарегистрированы в России, для лечения гирсутизма они применяются редко. Пермиксон является не только ингибитором фермента 5α-редуктазы, но и 17α-гидроксистероиддегидрогеназы и 3β-дегидрогеназы. Одновременно Пермиксон является конкурентом дигидротестостерона и андрогенов за место связывания с рецепторами андрогенов. Пермиксон назначается по 80 мг сут в течение одного месяца с последующим назначением спиронолактона в дозе 50–100 мг сут под контролем активности фермента 5α-редуктазы. Антагонист альдостерона — спиронолактон (Верошпирон) — также обладает антиандрогенным эффектом, блокируя периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижая активность цитохрома Р450с17. Кроме того, спиронолактон подавляет активность фермента 5α-редуктазы, способствует снижению массы тела. Длительность лечения от 6 до 24 месяцев и более. При длительном приеме по 100 мг в день отмечается уменьшение гирсутизма. Основное назначение препарата — лечение доброкачественной гиперплазии простаты. Следует учитывать, что препараты способны обеспечить блокаду рецепторов только в процессе применения, поэтому длительного последействия ожидать нельзя. Пациентки и их родители должны быть информированы об этом заранее. Кроме того, девушкам, параллельно с проводимой терапией, необходимо рекомендовать эпиляцию как более действенную меру быстрой ликвидации грубых волос.
Начиная с 2000 г. в клинической практике используется новый аналог спиронолактона — дроспиренон. Дроспиренон является производным 17α-спиролактона, фармакологические свойства которого представляют уникальную комбинацию прогестагенного, антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов без эстрогенной, андрогенной и глюкокортикоидной активности [49, 50]. Дроспиренон в составе комбинированного контрацептива Ярина обеспечивает аналогичный антиандрогенный эффект при сохранении всей гаммы эффектов современных контрацептивов.
У больных с преимущественно центральными механизмами формирования гиперандрогенных состояний наиболее эффективно применение препаратов, оказывающих регулирующее и корригирующее действие на функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Лечение следует начинать с ликвидации метаболических нарушений. Важно выполнение профилактических мероприятий, направленных на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение набора избыточной массы тела. Сокращение в рационе продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов и насыщенных жиров приводит к нормализации углеводного и липидного обменов, а также к снижению уровня андрогенов. Общее количество жиров в суточном рационе не должно превышать 30%. Борьба с гиподинамией и поддержание нормальных массо-ростовых соотношений с помощью регулярных физических упражнений — второй важный фактор профилактики инсулинорезистентности и немедикаментозной борьбы с гиперандрогенными проявлениями. Оптимальными являются тренировки длительностью не менее 30 мин и не реже чем через 1 день. Благоприятное действие физических нагрузок проявляется спустя месяц от их начала. Важным моментом является соблюдение продолжительности сна в ночное время суток не менее 8 ч и исключение умственных и физических нагрузок в вечерние часы. Соблюдение режима сна и бодрствования обеспечивает устранение дисрегуляции суточной секреции кортизола и андрогенов.
Возможно назначение препаратов нейромедиаторного (фенитоина, ципрогептадина, дигидроэрготоксина) и ноотропного действия, витаминных и минеральных комплексов, а также воздействие физическими факторами, направленными на нормализацию функции подкорковых структур. Препараты следует назначать под контролем ЭЭГ длительно. При отсутствии эффекта в течение 12–24 мес следует пересмотреть тактику ведения с уточнением ведущего механизма сохранения гиперандрогении.
У больных с предрасположенностью к инсулинорезистентности, так же как при выявлении патологического уровня инсулина и гипергликемии, положительный клинический эффект оказывают препараты, способные повышать чувствительность тканей к инсулину. Использование с этой целью бигуанидов (метформин, буформин и др.) значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону. Причем основное их действие связано с подавлением гликонеогенеза в печени. В зарубежной литературе имеются данные о снижении уровня андрогенов и восстановлении менструального цикла при назначении метформина. Важным свойством метформина является способность повышать чувствительность тканей к инсулину за счет снижения жировой и накопления мышечной массы тела на фоне проводимой терапии.
Согласно мнению А. С. Пищулина и соавторов [14], большие надежды возлагаются на сравнительно новую группу препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов, — троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, энглитазон. Точные механизмы их действия, обуславливающие сенсибилизацию тканей к инсулину, до конца не выяснены. Предполагается, что тиазолидиндионы, являясь селективными блокаторами специфических ядерных рецепторов, способны регулировать транспорт глюкозы в клетку. Причем очень важно отметить, что терапевтический эффект данной группы препаратов не связан с изменением массы тела.
Тиазолидиндионы в настоящее время рассматриваются как препараты выбора при лечении метаболических и гормональных нарушений у больных с гиперандрогенной дисфункцией яичников, особенно в тех случаях, когда нет клинического эффекта от проводимой диетотерапии у лиц с избыточной массой тела и овариальной гиперандрогенией неопухолевого генеза.
При выявлении гиперпролактинемии у девочек с нарушенным ритмом менструаций и гирсутизмом показано применение одного из имеющихся на фармакопейном рынке допаминомиметиков (Парлодела, Норпролака или Достинекса) с индивидуальным подбором дозы с учетом уровня пролактина. Возможно применение растительного блокатора дофаминовых рецепторов 2 типа — Agnus castus, входящего в состав Циклодинона и Мастодинона.
У пациенток с яичниковой формой гиперандрогении понижение концентрации андрогенов в крови может быть достигнуто параллельным применением Токоферола ацетата (витамина Е) и антиэстрогена — Кломифена цитрата. Прием Кломифена цитрата способствует восстановлению рецепторного поля клеток гранулезы и гипоталамических ядер, повышая секрецию ФСГ и чувствительность к нему фолликулов. Клетки гранулезы обретают способность превращать андрогены в эстрадиол, что ведет к падению содержания тестостерона и восстановлению менструального цикла у подобных больных. Повышение и снижение дозы кломифена цитрата следует проводить, ориентируясь на уровень эстрадиола в плазме крови. Следует, однако, отметить, что подобное лечебное воздействие у подростков с овариальной гиперандрогенией, как правило, оказывается неэффективным или кратковременным. Кломифен цитрат, повышая секрецию ФСГ, увеличивает уровень ЛГ, который у большинства больных исходно существенно превышал нормативные значения.
Клиновидную резекцию яичников у девочек-подростков производить бессмысленно, так как уменьшение объема клеток, продуцирующих андрогены, лишь временно устраняет гиперандрогению. Клиновидная резекция, демедуляция или каутеризация яичников у девушек возможны при неэффективности лечения в конце пубертатного периода, т. е. в возрасте 18 лет и старше, при желании иметь беременность.
В соответствии с патогенезом заболевания более оправданным является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
В России представлено несколько КОК, прогестагенный компонент которых обладает в разной степени выраженной антиандрогенной активностью.
Еще недавно для устранения гиперандрогенных проявлений широко использовался препарат «Диане-35», назначаемый по 21-дневной схеме. В каждой таблетке монофазного препарата с контрацептивным эффектом содержится 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетат. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез ГСПС в клетках печени, снижает секрецию тестостерона и андростендиона яичниками и секрецию ДЭА и андростендиона надпочечниками. Благодаря подобному действию Диане-35 с успехом применяется в сочетании с глюкокортикоидами у больных с ВГКН, имеющих нарушенный ритм менструаций. Ципротерон ацетат обладает выраженными антиандрогенными свойствами. На периферии он действует как конкурентный ингибитор связывания дигидротестостерона со специфическими рецепторами, снижает активность 5α-редуктазы, путем паракринной регуляции тормозит атрезию растущих фолликулов. Ципротерон ацетат относится к производным 17-гидроксипрогестерона. Как и другие вещества прогестеронового ряда, препарат в суточной дозе 10–25 мг слабее подавляет продукцию ЛГ, чем прогестагены норэтистероидного ряда. Для усиления центрального и периферического действия у больных с гирсутизмом при яичниковых формах гиперандрогении предлагается комбинировать Диане-35 с препаратом «Андрокур-10», содержащим в каждой таблетке 10 мг ципротерона ацетата и назначаемым с 1 по 15 дни цикла приема Диане-35.
Препарат «Ярина», содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, относится к уже упомянутым выше комбинированным монофазным низкодозированным гормональным контрацептивам. Антиандрогенная активность Ярины реализуется так же, как и у других КОК т. е. связана с антигонадотропным эффектом эстроген-гестагенной комбинации. Представляет интерес параллельное снижение уровня 17-ОН-прогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата на фоне приема Ярины, что подтверждает наличие у дроспиренона способности влиять на активность ферментов коры надпочечников [11]. Дроспиренон не связывается в крови с глобулином, переносящим эндогенные тестостерон и эстрадиол (ГСПС), что позволяет последнему связывать излишнее количество свободного тестостерона, а также осуществлять транспорт эстрадиола в клетки-мишени [43]. При применении Ярины у больных синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) уровень ГСПС повышается почти в 4 раза [49, 50]. Дроспиренон не обладает ни андрогенной, ни глюкокортикоидной активностью, которые могли бы усугубить инсулинорезистентность и прогестеронзависимые изменения метаболизма. Нейтральность препарата в отношении углеводного обмена подтверждалась сохранением исходного уровня чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне применения Ярины. Влияние препарата на показатели жирового обмена оказалось сопоставимым с таковым у КОК, содержащих дезогестрел, гестоден или ципротерона ацетат [35, 37, 48]. Это подтверждается клиническими наблюдениями. Антиандрогенный эффект обусловлен способностью дроспиренона взаимодействовать с рецепторами андрогенов по типу конкурентного ингибирования, что обеспечивает непосредственное влияние на волосяные фолликулы и сальные железы, приводя в итоге к очевидному косметическому результату. Эффективность Ярины в лечении угревой сыпи легкой и средней степени тяжести оказалась сравнима с Диане-35. Спустя 9 мес приема препаратов в группе женщин, получавших Ярину, выраженность угревой сыпи уменьшилась на 63%, а в группе, получавшей Диане, — на 35–59% [34].
Среди производных 19-нортестостерона на сегодняшний день существует единственный прогестаген, обладающий антиандрогенной активностью — диеногест (входит в состав КОК Жанин). Экспериментальные исследования на крысах показали неожиданное для 19-нортестостеронов отсутствие андрогенного действия диеногеста. Более того, диеногест первым из группы 19-норпрогестагенов продемонстрировал антиандрогенную активность. Диеногест относительно слабо связывается с рецепторами андрогенов, поэтому вряд ли его антиандрогенный эффект можно объяснить антагонизмом к рецепторам. Однако существуют другие механизмы, которые обуславливают антиандрогенное действие диеногеста. Диеногест в опытах in vitro вызывает изменения биосинтеза стероидов подобно антиандрогенному препарату ципротерон ацетату. Эти изменения включают в себя ингибицию 5a-редуктазы в коже с помощью того же механизма, что и прогестерон и норэтистерон [13]. С точки зрения антиандрогенного эффекта важно также, что диеногест, в отличие от «классических» производных 19-нортестостерона (норэтистерон, левоноргестрел, дезогестрел), не связывается в крови с транспортным белком, переносящим эндогенный тестостерон (ГСПС). Следовательно, диеногест не вытесняет эндогенные стероиды (тестостерон или дегидротестостерон) из связанного с ГСПГ состояния и, таким образом, не увеличивает концентрацию свободных андрогенов.
Клиническим антиандрогенным эффектом обладают также КОК, содержащие в качестве гестагенного компонента «классические» 19-норстероиды (например, дезогестрел, входящий в состав КОК Марвелон, Мерсилон, Регулон, Новинет и Три-Мерси). Многочисленные зарубежные и отечественные исследования показали, что КОК, содержащие дезогестрел, не снижают уровень ГСПГ. Благодаря сохранению относительно высокого уровня ГСПГ происходит быстрое и стойкое снижение концентрации свободного, активного тестостерона. Наряду с этим препараты активно подавляют выработку гонадотропинов, в большей степени ЛГ. Выраженное антигонадотропное действие КОК, содержащих дезогестрел, проявляется нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, уменьшением объема клеток, продуцирующих андрогены в яичниках, улучшением биохимических условий жизнедеятельности фолликулов яичника.
В последние годы для усиления блокирующего действия КОК применяются 63-дневные, а не стандартные 21-дневные схемы применения препаратов на срок до 9–12 месяцев. Пациентки начинают прием КОК на 1-й день менструального цикла и продолжают прием без перерыва в течение 63 дней, т. е. 3 упаковки подряд.
Эффективность терапии оценивается по количеству полостных фолликулов и состоянию кожных покровов.
В числе достоверных показателей активности фолликулов яичников можно отметить общее фолликулярное число и общий фолликулярный индекс. Общее число фолликулов, образующихся за 1 цикл, вычисляется по результатам всех ультразвуковых исследований пациентки. Фолликул считается клинически значимым, если его диаметр (среднее трех его размеров) был ≥ 8 мм. Размер, равный 8 мм, по результатам специального исследования, отражает появление зависимости роста и развития фолликула от гонадотропинов, что свидетельствует о его потенции трансформироваться в доминантный фолликул. Общее число фолликулов представляет собой сумму всех клинически значимых фолликулов, сформировавшихся за 2 цикла подавления фолликулогенеза. Общий фолликулярный индекс позволяет оценить крупные фолликулы, обладающие большей функциональной значимостью. Фолликулы диаметром 8–12 мм оцениваются в 1 балл, 12,1–17,9 мм — в 2 балла, а самым крупным фолликулам диаметром ≥ 18 мм присваиваивается 3 балла. Дополнительный балл прибавлялся каждому фолликулу с признаками овуляции (рост с последующим спадением фолликула). Общий фолликулярный индекс высчитывается как сумма всех баллов за период подавления фолликулогенеза. Важно учитывать, что у женщин с избыточной массой тела и особенно с ожирением общее фолликулярное число, общий фолликулярный индекс и уровень Е1 более высокие по сравнению с женщинами с нормальной массой тела.
Уменьшение общего числа визуализируемых фолликулов и общего фолликулярного индекса на фоне применения 63-дневных курсов дезогестрелсодержащих КОК наблюдается уже в конце 1 курса приема и стойко сохраняется на протяжении 9–12 месяцев периода лечебного воздействия и в течение как минимум 6 месяцев после его отмены.
Уменьшение угревых высыпаний, снижение сальности кожи и выраженности гирсутизма отмечаются уже спустя 2–3 месяца от начала приема КОК последнего поколения, но заметное замедление роста волос в гормонально зависимых областях тела отмечается лишь через 12 месяцев.
Представленный обзор дает возможность клиницистам познакомиться с имеющимися в настоящее время точками зрения на патогенез гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков, в том числе на избыточный рост волос в гормонально зависимых зонах. Наряду с этим на суд врачей представлено разнообразное решение сложной, но очень занимательной клинической задачи — комплексного, этапного и дифференцированного лечебного воздействия с учетом патогенеза заболевания.