кетоны или глюкоза для мозга
Низкоуглеводные диеты и кетоновые тела: как это работает?
То, что низкоуглеводные диеты и питание по принципу LCHF (low carb, high fat) представляют собой эффективный способ контроля за массой тела – давно признанный медицинский факт. Более того, это одна из немногих схем питания, которые действительно работают, как средство для похудения, что было наглядно продемонстрировано в большом количестве проспективных исследований [1]. Что еще более важно – такая диета имеет под собой прочную научную базу, которая объясняет ее эффективность с точки зрения физиологии и биохимии.
Основываются низкоуглеводные диеты на двух «китах». Первое – это поддержание правильного баланса притока и расхода энергии. Второе – перевод органов и тканей нашего тела на использование альтернативного энергетического топлива и расщепление жиров вместо глюкозы [2]. Более подробно о механизмах энергоснабжения клеток мы уже рассказывали вот в этой статье. Здесь мы только вкратце повторим несколько основных тезисов:
Теперь, когда стало ясно, как организовано энергоснабжение организма, механизм низкоуглеводных диет получает понятное научное обоснование: если мы ограничим поступление глюкозы, то наши ткани будут вынуждены расщеплять жиры, расходуя накопленные в подкожно-жировой клетчатке запасы.
Неужели все так просто?
Разумеется, нет. Человеческий организм – настолько сложная система, что вмешиваясь в его внутренние процессы, далеко не всегда получается сразу учесть все нюансы. Именно такую ошибку допустили пионеры в разработке низкоуглеводных диет. Дело в том, что изначально предлагалось полностью отказаться от употребления любых углеводов: простых, сложных, полисахаридных и вообще всех. Это в корне неверный подход, за который его адептов медицинское сообщество подвергло обоснованной критике. Ведь, как выяснилось, полностью без углеводов наш организм функционировать попросту не способен [4]. Небольшой их приток все равно нужен для работы мозга, они необходимы для правильного пищеварения, без них клетки иммунной системы не смогут синтезировать антитела и т.д.
Однако, научную обоснованность низкоуглеводных диет невозможно было отрицать. Поэтому со временем были разработаны более грамотные, в отличие от первых категорических запретов, схемы питания. Так, например, исключать из рациона следует только простые углеводы: сладости, фаст-фуд, сладкие газированные напитки, выпечку и т.д. А вот продукты, содержащие сложные углеводы в виде полисахаридов: целлюлозы, пектинов, растительной клетчатки и др. необходимо обязательно оставить. Правильность соблюдения диеты можно без труда проконтролировать и объективными, лабораторными методами: содержание глюкозы в крови не должно быть меньше 3,58 ммоль/л [5].
А как связаны низкоуглеводные диеты и кетоны?
Второй «подводный камень» низкоуглеводных диет заключается в том, что, как оказалось, не все наши органы способны для выработки энергии использовать жиры вместо глюкозы. Например, к ним относятся надпочечники, хрусталик, корковое вещество почек, клетки внутреннего слоя сосудов, эпителиальные клетки кишечника и, что еще более важно – головной мозг. Однако, в этих случаях природа уже позаботилась о том, чтобы найти альтернативное энергетическое топливо. Им стали кетоновые тела – небольшая группа соединений, которые вырабатываются в нашей печени из тех же самых жирных кислот.
Для человеческого метаболизма основное значение имеют три представителя кетоновых тел: β-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Но при этом ацетон, как наверняка известно большинству наших читателей – очень летуч. А ацетоацетат быстро распадается с образованием того же ацетона и углекислого газа. Так что, основным энергетическим топливом из этого списка остается только β-гидроксибутират. Его молекула имеет относительно небольшой размер и отлично растворяется в воде. Это позволяет данному кетону легко перемещаться из крови непосредственно к клеткам головного мозга – как говорят медики: преодолевать гематоэнцефалический барьер [6].
Зафиксируем: при переходе на низкоуглеводную диету наш организм начинает использовать запасенные жиры, а для органов, которые на это не способны, синтезирует кетоны из тех же жиров.
Такое состояние (когда жирные кислоты метаболизируются до кетоновых тел в печени) называют кетозом. Причем кетозом физиологическим – это подчеркивает его отличие от кетоза патологического, возникающего, например, как серьезное осложнение сахарного диабета. При физиологическом кетозе контроль над выработкой кетоновых тел сохраняется в полной мере – их образуется ровно столько, сколько требуется для энергоснабжения тканей. Именно поэтому данное состояние также называют контролируемым кетозом [7].
Чем в этом случае поможет приток кетоновых тел извне?
Очень логичный вопрос. Ведь вышеописанный механизм подразумевает, что кетоны вырабатываются из тех жирных кислот, который уже имеются в организме, из его собственных запасов. Соответственно, если мы вдруг начнем вводить кетоновые тела извне, расщепление собственных жировых запасов несколько затормозится.
На первый взгляд это, вроде бы, плохо: ведь мы-то ставили цель похудеть! Причем, как можно быстрее. Но вот именно против этого самого «быстрее!» и выступает в последние годы все медицинское сообщество врачей и ученых. В доказательство их позиции можно привести огромное количество исследований, которые утверждают, что стремительная потеря массы тела на фоне дефицита углеводов – опасный для здоровья человека процесс! [8]
Именно эту особенность сегодня называют третьим «подводным камнем» низкоуглеводных диет. На настоящий момент уже доказано, что резкий переход на схему питания LCHF и быстрая потеря массы тела могут иметь следующие негативные последствия:
Решение – экзогенные кетоны
И вот именно тут на сцену выходят кетоновые тела, вводимые извне, то есть, экзогенные кетоны. Их прием позволяет перейти на схему питания LCHF максимально плавно и эффективно худеть без острых последствий.
Исследования последних лет показали, что оптимальный способ вызвать экзогенный кетоз – это прием функциональных продуктов здорового питания, содержащих кетоновые тела [14]. Как мы уже говорили, основой таких продуктов становится β-гидроксибутират, как самое стабильное соединение. Ученые в основном рассматривают два варианта его применения: в виде эфиров и в виде солей. Однако, эфиры β-гидроксибутирата обладают резким и не очень приятным вкусом и запахом. А вот его соли таких недостатков лишены и именно они сегодня становятся основным типом экзогенных кетонов, предназначенных для приема внутрь [15].
Отечественный лидер по изготовлению функциональных продуктов здорового питания на основе экзокетонов – компания VILAVI INT LTD. Базовым таким продуктом служит разработка ее специалистов под названием T8 ERA EXO. Это концентрат, содержащий натриевые, кальциевые и магниевые соли β-гидроксибутирата и предназначенный для самостоятельного приготовления энергетического напитка.
Кроме того, компания VILAVI производит и ряд продуктов, которые помогут вам комфортно соблюдать низкоуглеводную диету. Это, например, ягодные десерты T8 Manana, линейка легких закусок T8 Bang на основе льняных семян и печенье Т8 Tute, не содержащее сахара.
Все эти продукты специально разработаны для использования в комплексе. Они позволят мягко и без всяких физиологических или психологических проблем перейти на схему питания LCHF, а затем оставаться на ней, не отказывая себе во «вкусненьком». Это крайне важный момент для успешного похудения. По данным статистических исследований больше чем в половине случаев люди отказываются от диеты именно по причине растущей неудовлетворенности своим рационом питания. Низкоуглеводные продукты компании VILAVI эффективно решают эту проблему.
В заключение
Итак, подытоживая, можно сказать, что современный научный взгляд на низкоуглеводные диеты складывается из нескольких тезисов:
Диета для повышения продуктивности мозга. Кетоны.
Кетоны – это продукты жизнедеятельности наших клеток, образующиеся в процессе преобразования жира в энергию.
Обычно, наш организм получает необходимую энергию из углеводов, присутствующих в пище. Но если углеводов поступает недостаточно, а организму нужна энергия, начинается производство кетонов – источников энергии, образующихся из запасов жира и белков.
Причём на кетонах мозг работает эффективнее, так как в отличие от глюкозы, при использовании кетонов клеткой не образуется большое количество супероксидов – мощных окислителей, вызывающих оксидантный стресс в клетке, ведущий к апоптозу – запрограммированной гибели, что вообще не подходит для мозга.
Но полный отказ от глюкозы не рекомендуем, ибо постоянное пребывание в состоянии кетоза (полного перехода клеток на топливо в виде кетонов), во-первых, приведёт к тотальной потере жира, а это недопустимо ведь жир не только энергия, но и «зимняя одежда», а во-вторых – повысит риск развития кетоацидоза, а это довольно опасное состояние.
Существует множество мнений о том, что кетогенная диета, приводящая к кетоадаптации организма лучший вариант для жизни клеток, особенно при некоторых болезнях и состояниях. Но в случаях абсолютно здоровых людей, такая диета рекомендуется периодически.
Итак, вернёмся к основной мысли. Анализ крови или мочи на кетоны можно сделать в лабораториях мед учреждений, либо дома, но этот вариант дороже – вся проблема в тест-полосках, да и самом кетометре – дорогое удовольствие.
Причины для проведения анализа.
Присутствие кетонов в крови или моче может быть признаком серьезных заболеваний (например, сахарного диабета). Если нет никаких предпосылок в качестве каких-то симптомов инсулиновой недостаточности – тошнота, рвота, боли в животе, частое дыхание, запах «ацетона» изо рта, то кетоны в первую очередь стоит контролировать людям, сидящим на низкоуглеводной (кетогенной) диете.
Ну и в общем, если вы интересуетесь состоянием организма и тем, что он использует как источник энергии, можете следить за этим показателем, и вы будете знать, когда можно задуматься о кетогенной диете с целью улучшения мозговой деятельности.
Как подготовиться?
Особой подготовки к анализу на кетоны нет, а если это связано не с личным интересом, а с какими-то беспокойствами, то нужно обсудить это со специалистом.
Расшифровка анализа.
Результаты интерпретируются следующим образом: в норме уровень кетонов в крови должен быть ниже 0,6 ммоль/л, уровень 0,6-1,5 ммоль/л указывает на возможность диабетического кетоацидоза, а > 1,5 ммоль/л – на высокий риск кетоацидоза или уже имеющийся кетоацидоз.
Анализ покажет наличие кетонов в крови и моче в нескольких случаях:
Заключение:
Безусловно доказано, что кетогенная диета может принести свою пользу для организма в целом и мозга в частности. Главное помнить, что нужно контролировать состояние организма, когда вы вводите его в любое непривычное состояние, будь то диеты или особые нагрузки.
В дальнейшем я разберу для вас, как и зачем следить за соотношением мышц и жира в теле. А с вас как обычно лайки, дорогие читатели =)
Сладкое полезно для мозга?
Для работы мозга нужны углеводы, точнее глюкоза, — это его основное топливо. Мозгу без разницы, съели вы конфету, торт или банан — все три продукта будут источниками глюкозы. Но избыток сахара может сказаться на других органах и здоровье в целом.
Зачем мозгу глюкоза
Как глюкоза влияет на умственные способности
Учёные изучают, как уровень глюкозы влияет на когнитивные способности. Обзор 2011 года показал, что прием подслащенных напитков временно улучшает эпизодическую память у пожилых людей. Молодым и здоровым достаточный уровень глюкозы помогал справиться с запоминанием и воспроизведением информации в условиях повышенных умственных нагрузок.
В другом обзоре 2020 года собрали исследования, в которых не только сравнивали результаты когнитивных тестов с приемом сладкого напитка и без него, но и фиксировали изменения в работе мозга на магнитно-резонансной томографии (МРТ) и электроэнцефалограмме головного мозга (ЭЭГ). Авторы подтвердили, что глюкоза на время усиливает работу регионов мозга, ответственных за эпизодическую память и внимание. Получается, не зря в школе и университетах разрешают на экзамены брать с собой шоколадку.
Хоть дополнительная глюкоза и позволяет успешнее справляться с некоторыми когнитивными задачами, наедаться пирожными в надежде стать умнее не стоит. В норме организм тщательно регулирует уровень глюкозы — следит, чтобы ее не было слишком много или мало. В мозге с этим помогает гематоэнцефалический барьер — слой клеток, между кровеносными сосудами и тканью мозга, который контролирует, какие вещества попадают в мозг. В этом пространстве есть специальные белки-переносчики — «ворота», которые открываются, когда нужна глюкоза, и закрываются, когда ее уже достаточно.
Глюкозу можно получить не только из шоколадок
По некоторым данным, мозг потребляет до 120 грамм, или 420 ккал, глюкозы за день. Согласно другим данным из книги «Диета для ума. Научный подход к питанию для здоровья и долголетия» невролога и нутрициолога Лайзы Москони, мозгу нужно в два раза меньше глюкозы — 62 грамма. Это три столовые ложки сырого меда или семь килограммов шоколадного печенья в день.
Поэтому Всемирная организация здравоохранения рекомендует сокращать количество свободного сахара в рационе до 10% (12 чайных ложек сахара), а лучше — до 5%. Чтобы этого достичь, можно, например, заменять чаепитие с конфетами на чаепитие с фруктами или перестать покупать сладкую газировку.
Кетоны или глюкоза для мозга
Для того, чтобы понимать зачем необходимо контролировать уровень кетонов в моче и/или крови и при каких обстоятельствах это действительно важно, давайте разберемся что такое кетоны и почему они появляются в крови и моче человека.
Слово кетон произошло от старого немецкого слова Aketon (ацетон). Кетоны или кетоновые тела – вещества, состоящие из соединения кислорода с водородом и углеводородом.
Существует много разновидностей кетонов, например, убихинон, он крайне важен для работы сердца, кетоновую группу содержат фруктоза, прогестерон, кортизон, тетрациклин, камфора, природные красители и многие другие вещества.
Кетоны постоянно синтезируются в клетках печени и присутствуют в моче и крови каждого человека, они ежедневно выделяются в незначительных количествах, из которых
70% приходится на слабую бета-гидроксимасляную кислоту,
26% на более сильную ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат) и
Ацетон, кроме того, выделяется и при дыхании, поэтому такое небольшое его количество в моче с помощью проб не определяется. Считается, что норма кетонов в моче здорового человека – их полное отсутствие.
Чтобы обеспечить ткани и органы энергией, организм использует в качестве ее источника глюкозу или гликоген, который в небольшом количестве запасен в печени. Когда же внутриклеточный уровень глюкозы снижен и клетки «испытывают голод», начинают мобилизоваться жировые запасы организма.
Жир расщепляется в печени и в ходе этого процесса образуются побочные продукты – кетоновые тела. Они могут использоваться в качестве альтернативного источника энергии почками, сердцем, мышцами и головным мозгом.
Состояние, при котором обнаруживается избыток кетонов в крови, называется кетонемия, в моче – кетонурия. Чаще всего кетоны исследуют в моче и существует ряд заболеваний и состояний, приводящих к кетонурии. К ним относятся: неправильное питание (голодание), чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки, обморожение, интоксикации, тяжелые инфекционные заболевания и травмы, панкреатит, тиреотоксикоз, алкоголизм и сахарный диабет.
Что объединяет такие разные состояния, мы уже можем ответить – кетоны вырабатываются в том случае, если клетки «голодают» или при дефиците инсулина, поэтому различают «голодные кетоны» и кетоны при сахарном диабете, хотя химически эти вещества ничем не отличаются.
При голодании пища в организм не поступает, уровень глюкозы крови снижается, прекращается выработка инсулина и в кровь поступает его антагонист – гормон глюкагон, он заставляет организм использовать запасы гликогена, находящиеся в печени. Когда эти запасы заканчиваются, начинает расщепляться жировая ткань, образуются кетоны.
При сахарном диабете, уровень глюкозы крови наоборот повышен, но инсулина недостаточно и глюкоза из крови в клетку попасть не может, клетка испытывает «голод», но организм воспринимает эту ситуацию точно также, как при голодании. Вырабатываются гормоны адреналин и глюкагон, в печени расщепляется гликоген, затем жировая ткань и образуются кетоны. Эту ситуацию еще называют «голод среди изобилия». Глюкоза в избытке циркулирует в кровотоке, не попадая в клетки, образовавшиеся кетоны тоже попадают в кровь, а затем оба вещества выводятся с мочой и только введение инсулина может разорвать этот порочный круг.
Недостаток инсулина может быть вызван различными причинами:
Кетоацидоз
Накопление кетонов в крови называется кетоз и, если дефицит инсулина не восполнен, кетоны изменяют рН крови в кислую сторону, оказывают токсическое действие на организм и развивается кетоацидоз.
Организм пытается бороться с избытком кетонов, выделяя их с мочой, учащается мочеиспускание, ацетон выводится также через легкие, придавая выдыхаемому воздуху специфический «фруктовый» запах. Также постепенно нарастают тошнота, рвота, боль в животе, общая слабость, все это может привести к развитию жизнеугрожающего состояния – кетоацидотической коме. Лечение кетоацидоза необходимо проводить в стационаре путем введения необходимого объема жидкости и инсулина.
Крайне важно запомнить следующие ситуации, при которых необходимо определить уровень кетонов в моче:
Каким образом можно определить уровень кетонов в моче?
Определить кетоны в моче можно в лабораторных и домашних условиях. Для этого специальную полоску, пропитанную щелочным веществом и нитропруссидом натрия помещают в мочу на 1 минуту (доступны в аптеках). При наличии в моче повышенного уровня кетонов, полоска меняет цвет с белого на коричнево-красный. Оценку реакции проводят по цветовой шкале – «негативное», «небольшое», «среднее» и «значительное» содержание кетонов. Тест прост в проведении и его можно выполнять неограниченное количество раз.
Для более точных и специфичных результатов необходимо взять анализ крови, который также можно провести в лаборатории и дома. Кроме того, реакция в тест-полосках проходит с ацетоацетатом мочи, а содержание бета-гидроксимасляной кислоты в моче определить нельзя, поэтому они непригодны для оценки эффективности лечения диабетического кетоацидоза.
Результаты интерпретируются следующим образом: в норме уровень кетонов в крови должен быть ниже 0,6 ммоль/л, уровень 0,6-1,5 ммоль/л указывает на возможность диабетического кетоацидоза, а > 1,5 ммоль/л – на высокий риск кетоацидоза или уже имеющийся кетоацидоз.
Сравнение и соответствие уровней кетонов в крови и моче
Уровень кетонов в крови (ммоль/л)
Уровень кетонов в моче
«негативный» или «следы»
«следы» или «небольшой»
«небольшой» или «значительный»
Важно знать и о возможных ложноположительных и ложноотрицательных результатах определения кетонурии.
Ложноположительный результат (кетоны в моче определяются, но нет опасности развития диабетического кетоацидоза) вследствие:
Ложноотрицательный результат (кетоны в моче не определяются, но они там есть) вследствие:
Таким образом, если в утренней моче определяются кетоны, а уровень глюкозы крови низкий, это «голодные кетоны». Вы можете испытывать общую слабость и тошноту, при появлении подобных симптомов необходимо съесть углеводсодержащую пищу с последующим введением необходимой дозы инсулина. Также обязательно определите уровень глюкозы крови во время следующей ночи, чтобы исключить возможность ночной гипогликемии. Высокий уровень глюкозы в моче указывает на то, что уровень глюкозы крови был высоким в течение ночи, хотя он и низкий в утренние часы.
Если уровень кетонов в моче (и/или крови) высокий и уровень глюкозы крови превышает 15-20 ммоль/л, это говорит об инсулиновой недостаточности. Приоритетом номер один является введение дополнительной дозы инсулина. Поэтому:
Кетоны при беременности
Частой причиной для беспокойства является определение кетонов в моче у беременных женщин. Примерно у 30% беременных женщин, не страдающих сахарным диабетом, в утренней моче обнаруживаются кетоны.
Кетоны в моче при беременности могут наблюдаться, если женщина длительное время соблюдает безуглеводную диету, при отравлении, инфекционных заболеваниях, при сильном эмоциональном стрессе, гестозе. Кетоны в моче могут сигнализировать и о сахарном диабете.
Беременность – период, в который существует риск развития так называемого специфического диабета беременных или гестационного сахарного диабета. Заболевание обычно исчезает самостоятельно после родов, однако во время беременности может существенно влиять на развитие малыша. Поэтому при обнаружении кетонов в моче при беременности, в первую очередь, важно исключить сахарный диабет, в том числе и сахарный диабет 1 типа, дебют которого может совпасть с наступлением беременности.
В разные периоды беременности у женщин с сахарным диабетом 1 типа различная потребность в инсулине. Она снижена в начале беременности, а затем неуклонно растет, почти до 36-38 недель, когда становится в два раза выше, чем до возникновения беременности. Это обусловлено увеличением веса во время беременности и секрецией вырабатываемых плацентой гормонов, которые противодействуют снижению уровня глюкозы в крови.
Во время беременности, продукция кетонов в периоды инсулиновой недостаточности увеличивается, что делает более вероятным развитие кетоацидоза.
Кетоацидоз во время беременности очень опасен для мамы и для ребенка.
Необходимо регулярно контролировать уровень кетонов в крови или моче, особенно при плохом самочувствии или при заболевании, сопровождающемся повышенной температурой. Употребление «медленных углеводов» перед сном снижает риск гипогликемии в ночное время и появления «голодных кетонов».
Таким образом, уровень кетонов несомненно является важным показателем, контроль которого не требует больших усилий (определение уровня кетонов в моче или крови занимает не более 5 минут), но отвечает на многие вопросы, связанные с заболеванием. Своевременный контроль предотвращает развитие жизнеугрожающего состояния – диабетического кетоацидоза.
Кетоны или глюкоза для мозга
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Механизмы действия кетогенной диеты
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(10-2): 72-75
Тюльганова Д. А., Насаев Ш. Ш., Чугреев И. А., Родионова М. А., Завьялов Г. А. Механизмы действия кетогенной диеты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(10-2):72-75.
Tiulganova D A, Nasaev Sh Sh, Chugreev I A, Rodionova M A, Zavyalov G A. Mechanisms of ketogenic diet action. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(10-2):72-75.
https://doi.org/10.17116/jnevro201811810272
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
В статье представлены целесобразность и эффективность применения кетогенной диеты при эпилепсии. Подробно рассматриваются молекулярные механизмы ненаправленного и направленного действие кетонов на клетки головного мозга.
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Кетогенная диета — эффективный нефармакологический метод терапии эпилепсии, устойчивой к лекарственным препаратам [1], который может использоваться даже у младенцев. Результаты исследования [2], в котором участвовали дети в возрасте от 2,5 нед до 2 лет с ежедневными приступами, показали на фоне кетогенной диеты достоверное снижение количества и тяжести приступов в 50% случаев, как и в среднем по популяции.
Триглицериды, содержащиеся в пище, подвергаются расщеплению липазами в желудочно-кишечном тракте до глицерина и жирных кислот, которые всасываются в тонком кишечнике и попадают в печень. Там они подвергаются β-окислению с образованием кетоновых тел (преимущественно, гидроксибутирата, ацетоацетата и ацетона) [3]. В условиях голодания кетоновые тела являются альтернативным глюкозе источником энергии для организма [4]. Они, попадая из печени в кровоток, легко проникают через гематоэнцефалический барьер c помощью специальных монокарбоксилатных транспортеров [5] и становятся источником энергии для клеток головного мозга — наиболее глюкозозависимого органа. Уже давно было показано, что голодание имеет терапевтическую ценность в лечении эпилепсии [6]. А поскольку кетоны являются продуктами метаболизма липидов, была предложена концепция кетогенной диеты, которая заключается в уменьшении плазменного уровня глюкозы и повышении кетоновых тел путем увеличения содержания в пище липидов и снижения содержания углеводов [7].
Классическая кетогенная диета основана на том, что 60—80% энергии в организм поступает посредством метаболизма длинноцепочечных жирных кислот (16—20-углеродные) [7]. Эта диета достаточно строга и поддерживать ее крайне тяжело. Поэтому был разработан альтернативный вариант питания, при котором около 45% энергии поставляется в организм при употреблении замещенных среднецепочечных (6—12-углеродные) остатков жирных кислот триглицеридов за счет увеличения углеводной составляющей питания [8]. Показано, что среднецепочечная кетогенная диета не только более проста в соблюдении, но и более терапевтически эффективна, и сегодня для лечения рефрактерной эпилепсии у детей и взрослых применяют преимущественно этот вариант.
Долгое время считалось, что снижение частоты эпилептических приступов — результат того, что кетоновые тела являются альтернативой глюкозе в трофике клеток головного мозга. Однако, по мере изучения эффективности этого метода один за другим возникали вопросы: в чем именно заключается ненаправленное и (если оно присутствует) направленное действие кетонов на клетки головного мозга, каковы молекулярные механизмы этого действия и почему эффективность терапии зависит от длины углеродного скелета.
Механизм действия
Ненаправленное действие. Действительно, отчасти именно эффект замены источника энергии для клеток головного мозга имеет терапевтическую ценность [9]. Пациенты с мутацией в гене глюкозного транспортера GLUT1 одинаково хорошо отвечают на классическую кетогенную диету и диету, основанную на триглицеридах, замещенных остатками среднецепочечных жирных кислот [10]. Результаты экспериментов на мышах [11] с нормально функционирующим транспортером глюкозы показали, что добавление в рацион глюкозы достоверно снижает антиконвульсантный эффект. Эти данные подчеркивают важность не только увеличения количества триглицеридов, поступающих с пищей, но и обязательного снижения потребления углеводов.
Гипотез о непосредственном механизме снижения возбудимости несколько. Согласно первой, важную роль играет снижение продукции АТФ от окисления глюкозы и открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов [12]. Другой возможный механизм может быть связан с изменением проницаемости мембран митохондрий, уменьшающих выраженность митохондриальной дисфункции и клеточной гибели [13]. Третья гипотеза — ингибирование аденозинкиназы с последующим увеличением уровня аденозина и активацией аденозиновых рецепторов А1 (ингибирующие) [14]. Кроме того, имеются данные исследований [15], свидетельствующие о том, что кетоны могут быть вовлечены в эпигенетические эффекты, которые выявлены у больных хронической эпилепсией и связаны с метаболизмом аденозина.
Однако все эти гипотезы никак не объясняют преимуществ среднецепочечной кетогенной диеты. Например, до недавних пор считалось, что триглицериды, замещенные остатками длинноцепочечных жирных кислот, просто дольше метаболизируются. Но при долгосрочной терапии достигается равновесная концентрация, не зависящая от скорости метаболизма. Ряд исследований показал, что влияние на энергетический профиль клеток мозга 8—10-углеродных жирных кислот опосредуется не только кетонами, находящимися в плазме крови и поступившими туда из печени, но и самими жирными кислотами. Так, октановая (8-углеродная, каприловая) жирная кислота может подвергаться β-окислению непосредственно в астроцитах, причем легче, чем декановая (10-углеродная, каприновая), повышая эффективность выработки кетоновых тел прямо в глиальных клетках [16]. В свою очередь, декановая кислота активирует гликолитические процессы, в результате вырабатывается лактат, который нейроны могут использовать в качестве еще одного источника энергии, хотя и с меньшей эффективностью [16]. Таким образом, концентрация кетоновых тел в головном мозге на 50% выше, чем в кровотоке, не только по причине их усиленного потребления нейронами в качестве источника энергии, но и за счет способности клеток астроглии к самостоятельному метаболизму жирных кислот [17].
Кроме того, кетоны способны влиять на метаболизм аминокислот в нейронах, что может сказываться на метаболизме нейромедиаторов. Действительно, в процессе поддержания среднецепочечной кетогенной диеты было показано снижение концентрации в тканях головного мозга глутамата и повышение уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [18].
Направленное действие. Кетоны в организме обладают и более специфическими, направленными эффектами, большинство из которых рецептор-опосредованы. В терапевтически значимых концентрациях гидроксибутират и ацетоацетат не влияют на ионотропные рецепторы ГАМК или глутаматергические (AMPA и NMDA) рецепторы [19]. При этом в высоких концентрациях (>100 ммоль/л) ацетон и гидроксибутират активируют рецепторы ГАМК и глицина [20]. По некоторым данным [21], кетоны могут конкурировать с хлором на везикулярном транспортере глутамата, угнетая глутаматергическую передачу. Высокие концентрации ацетоацетата (>10 ммоль/л) ингибируют потенциалзависимые кальциевые каналы в пирамидальных клетках гиппокампа, что приводит к уменьшению возбудимости (на животных моделях) [22].
Более глубокое понимание механизмов работы кетогенной диеты пришло с рядом экспериментов, в которых было показано, что противоэпилептическое действие имеют не только кетоны, но и сами среднецепочечные жирные кислоты. В исследовании [23], проведенном на крысах, индуцировались эпилептические приступы: либо с помощью введения пентетразола (антагониста рецепторов ГАМК, используемого для моделирования абсансных приступов), либо при помощи перфузии безмагниевой питательной средой. В обоих случаях декановая кислота блокирует судорожную активность в течение 30 мин после введения. Что примечательно, такого эффекта не наблюдается при использовании гидроксибутирата и ацетона. Декановая кислота повышала порог судорожной готовности даже в условиях нехимического моделирования приступов при электрической стимуляции (6 Гц). Но наиболее неожиданным и важным эффектом декановой кислоты, раскрывающим механизмы возникновения этих терапевтически важных эффектов, оказалась ее способность в микромолярных концентрациях селективно блокировать АМРА-рецепторы, значимые в течении эпилепсии [24] — именно их блокаторы используются в качестве противоэпилептических препаратов перампанел (сайт связывания отличен от сайта декановой кислоты), топирамат. Наиболее высокую эффективность блокада АМРА-рецепторов показывает в терапии фокальных приступов и генерализованных клонико-тонических судорог. Вероятно, это связано с повышением эффективности блокады АМРА-рецептора при деполяризации нейронов [24]. Во время синаптической активации декановая кислота связывается с сайтом, отличным от сайта связывания глутамата, что потенциально представляет широкие терапевтические возможности [25]. Один из последних выявленных механизмов противосудорожного эффекта может быть обусловлен действием декановой кислоты на γ-рецептор, активируемый пероксисомными пролифераторами (PPARγ) [26], что приводит к усилению митохондриальной функции и увеличивает активность митохондриального комплекса I [27]. Известно, что декановая кислота активирует PPARγ, который стимулирует биогенез митохондрий в нейронах [28]. Это подтверждают эксперименты на мышах [29], где был выявлен синергичный с кетогенной диетой эффект агонистов PPARγ в модели судорог in vivo.
Что касается октановой кислоты — одной из наиболее распространенных среднецепочечных жирных кислот, она также при введении per os проявляет противосудорожную активность — повышает порог возбудимости при индукции клонических и миоклонических судорог у крыс и при электрической стимуляции в экспериментах на мышах при условии понижения уровня глюкозы в крови [30]. При отсутствии контроля уровня глюкозы эффект полностью исчезает [29]. Октановая кислота не взаимодействует с АМРА-рецепторами — предположительно, ее влияние связано с неспецифическим действием на аденозиновые рецепторы. Однако, ее дериваты (такие, как 5-метилоктановая кислота) демонстрируют АМРА-зависимый контроль над приступами как in vitro, так и in vivo [31]. Таким образом, в аспекте фармакологической эффективности более перспективной оказывается декановая кислота.
Другие дието-чувствительные заболевания
Взаимодействие продуктов расщепления среднецепочечных триглицеридов с АМРА-рецепторами и PPAR, влияние на выработку АТФ и митохондриальный биогенез позволяют предположить эффективность диеты в терапии других патологий. Действительно, результаты некоторых исследований выявляют ее эффективность не только в терапии эпилепсии, но и в лечении болезни Альцгеймера АМРА-опосредовано [32] и путем влияния на функционирование митохондрий [33]. Также кетогенная диета представляет определенный интерес в терапии опухолевых заболеваний. На данный момент не проведено полноценных клинических испытаний, однако на клеточных культурах и в наблюдательных исследованиях с участием пациентов показано, что ингибирование АМРА-рецепторов подавляет миграцию и пролиферацию клеток некоторых опухолей, например глиобластомы [34]. Кроме того, снижение плазменного уровня глюкозы, ингибирование гликолиза [18] и неспособность клеток опухоли использовать кетоновые тела в качестве субстрата приводят к ограничению роста опухоли [35]. Еще одним из перспективных использований кетогенной диеты в клинической практике является сахарный диабет 2-го типа: показано [36], что снижение плазменного уровня глюкозы и увеличение уровня кетоновых тел благоприятно влияет на липидный профиль, способствует снижению массы тела и инсулинорезистентности. Последнее поколение противодиабетических лекарственных препаратов представлено агонистами PPAR, что позволяет предположить эффективное воздействие кетогенной диеты на течение сахарного диабета.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.